急性药物性肝损伤机制与进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,急性药物性肝损伤机制与进展,定义,是指由药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。急性肝损病程一般在,3,个月以内。,流行病学,目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。,美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。,对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万1/10万，少数甚至在1/10万1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来,900种以上的药物明确可以导致药物性,肝损伤,草药同样可以导致严重的药物性,肝损伤,引起,肝损伤,的药物分类,抗结核药,32.7%,中草药,23.4%抗,肿瘤药,10.9%,解热镇痛药,9.0%,抗霉菌药,6.3%,抗生素,6.1%,心血管药,3.0%,激素类药,2.6%,抗病毒药,1.5 %,内分泌药,1.3%,其他,3.3%,中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%).,【辽宁】,陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.,抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%).,【海南】,周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.,抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%).,【成都】,白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.,抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%).,【北京】,贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.,药物名称发生频率主要病变 毒性机制 潜伏期,对乙酰氨基酚,剂量相关 坏死 直接毒作用 13天,阿司匹林 剂量相关 坏死（局灶） 直接毒作用 数周,双氯芬酸少见 坏死 免疫易感性 数周数月,镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性,对乙酰氨基酚-,通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭；,药物代谢,药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素,P450,系统参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性基团的水溶性代谢产物；解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导即可使药物蓄积引起肝损伤。第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。,细胞色素,P450,（,CYP450,）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同工酶，目前已发现人类,CYP,有,28,种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者皆有。,CYP450,有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性，药物代谢的表型不同，即强,(,正常,),代谢型,(EM),、弱,(,慢,),代谢型（,PM,）、中间代谢型（,IM,）、超快代谢型（,UM,），,PM,者与,EM,比较药时曲线下面积,(AUC),可提高,10100,倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此，,CYP450,遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的疗效和安全性。,32,药物性肝损伤的机制,药物,直接细胞应激反应,直接线粒体功能抑制,药物,直接细胞应激反应,直接线粒体功能抑制,免疫反应,外源性途径,环境因素,年龄、性别、饮酒、潜在疾病,遗传因素,CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗体，TNF-A,线粒体DNA突变,细胞凋亡,细胞坏死,初始损伤,线粒体通透性转变,肝细胞死亡,内源性途径,1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257,一、细胞膜损伤与钙平衡破坏,肝细胞的许多重要的生理代谢与胞内钙浓度有关，而细胞内离子平衡需要消耗能量的过程，包括,Ca,、,Mg,、,(ATP),酶。药物及其代谢产物可与蛋白质等大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，使细胞内,Ca,等微环境稳态破坏，最终导致肝细胞死亡。,二、胆汁淤积和胆小管损害,药物分泌：药物影响细胞膜运载胆盐的相关受体，细胞膜的流动性，,NA-K-ATP,酶活性，离子交换等过程，破坏细胞骨架和细胞膜完整性。蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用发生障碍，从而使毛细胆管的胆汁淤积。,三、,CYP450,酶的诱导、抑制、及遗传多态性,CYP450,酶的诱导、抑制与,DILI,的发生最为密切。相关机制：,1.,激活产生的亲电子基、自由基、氧基等代谢产物，对细胞膜和其他细胞组分的毒害作用；,2.,中间代谢产物与多种蛋白质和,DNA,组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝损伤。目前已被证实有,200,多种药物诱导肝药酶作用，包括巴比妥、螺内脂、利福平。,三、,CYP450,酶的诱导、抑制、及遗传多态性,与肝药酶诱导相比，肝药酶的抑制有更大危险性。特别对肝药酶依赖程度高的药物。机制如下：,1.,可逆性竞争，如红霉素和酮康唑竞争结合,CYP3A,，可使需上述酶代谢的药物代谢异常，如环孢素；,2.,可逆性竞争；,3.,不可逆竞争；,4.,干扰蛋白质合成，抑制,CYP450,合成，如金刚浣胺。,四、线粒体损伤,药物或其代谢产物直接损伤线粒体结构、,DNA,合成，能够破坏脂质过氧化和肝细胞氧化能量的产生，导致肝细胞小泡脂肪变性，并通过内源性及外源性炎症通路介导肝细胞凋亡或坏死，坏死组织同时释放炎症介质加重细胞损伤。,五、免疫机制,免疫介导性肝损伤既可通过产生特异性抗体激发体液免疫，也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫，或者同时激发两条途径损伤肝脏。,六、其他因素,除了肝细胞，肝脏中其他细胞也可成为药物作用靶点。,常见引起各分型肝损药物,肝细胞型：对乙酰氨基酚、异烟肼。,胆汁淤积型：别嘌醇、阿莫西林克拉维酸钾、红霉素。,变态反应型：苯妥英钠、非甾体类。,脂肪肝型：糖皮质激素、四环素。,（见于,8,年制内科学,2013,年版）,药物性肝损伤的诊断,缺乏特异的临床征象或检测方法。,诊断成立必须同时具备以下三点：,1.,用药史；,2.,肝损伤；,3.,药物与肝损伤之间的因果关系。,2014,年中国,(,诊断标准,),与,DILI,发病规律相一致,的潜伏期,停药后异常肝脏生化指,标迅速恢复的临床过程,排除其它病因或疾病,所致的肝损伤,初次用药：,5,90,天,(,特异质反应,50,(,高度提示,) 30,天内下降,50,(,重要提示,),淤胆型或混合型于停药,30-60,天,ALP,或,TB,开始明显改善，淤胆型患者的,ALP,、,TB180,天内下降,50,(,提示,),再次用药反应阳性，有再次用药后肝损复发史，肝酶活性活性水平升高,2,倍。,药物与肝损因果关系,1993,年,Danan,的量化评分表即（,Roussel Uclaf Causality Assessment Method( RUCAM,),RUCAM,评分表；,1997,年,Maria,的临床诊断量表（,clinical diagnostic scale,，,CDS,）；,2014,年中华医学会消化病学关于急性药物性肝损伤临床诊治建议。,指标,评分,指标,评分,1.,药物治疗与症状出现的时间关系,5,除外其他非药物因素,（,1,）初次治疗,5,90,天；后续治疗,1,15,天,+2,主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。,其他因素：本身疾病并发症；,CMV,、,EBV,或,Herpes,病毒感染,（,2,）初次治疗,5,天或,90,天；后续治疗,15,天,+1,（,3,）停药时间,15,天,+1,2.,停药反应,（,1,）除外以上所有因素,+2,（,1,）停药后,8,天内,ALT,从峰值下降,50,+3,（,2,）可除外以上,6,个主要因素,+1,（,2,）停药后,30,天内,ALT,从峰值下降,50,+2,（,3,）可除外,4,5,个主要因素,0,（,3,）停药,30,天后，,ALT,峰值下降,50,2,（,4,）除外主要因素,4,个,（,4,）高度可能为非药物因素,-2,-3,3.,危险因素,6,、药物肝毒性的已知情况,饮酒或妊娠,+1,（,1,）在说明书中已注明,+2,无饮酒或妊娠,0,（,2,）曾有报道但未在说明书中注明,+1,年龄,55,岁,+1,（,3,）无相关报道,0,年龄,55,岁,0,7,、再用药反应,4,伴随用药,（,1,）阳性（再用药后,ALT,升高,2,倍正常值）,+2,伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合,-1,（,2,）可疑阳性（再用药后,ALT,升高,2,倍正常值，但同时合并使用其他药物）,+1,已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合,-2,（,3,）阴性（再用药后,ALT,升高,2,倍正常值）,-2,有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）,-3,将所有得分相加，,8,分极有可能相关，,6-8,分很可能有关，,3-5,分可能有关，,1-2,分可能无关，,2ULN,、,ALT,正常或同期,ALT/ALP2,组织学特点：,毛细胆管型胆汁淤积。,混合性：,ALT,和,ALP,升高，,ALT2ULN,；,2ALT/ALP2ULN;,或同期,ALT/ALP5,，组织学特点：肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。,肝损伤：,ALT,或,CB2ULN,；,或,AST,、,ALP,、,TB,联合升高，其中至少一项,2ULN,诊断药物性肝损伤的主要困难,在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是药物；,需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常；,联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种药物导致；,使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参照资料；,难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是否服药等；,在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间时间关系。,药物肝毒性临床监测建议,肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程酌情确定临床生化监测方案。,对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测；,对于有肝毒性可能的药物（如抗结核药物或抗甲状腺药物等），需要在用药过程中监测肝脏血清生化指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。,药物肝毒性临床监测建议,对于血清转氨酶升高达到正常值上限25倍的无症状者，建议每12周监测肝脏血清生化指标的动态变化(4872h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确定是否异常；初始每周复查2 3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/ 12周，直至恢复正常)；,如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。,治疗方法,缺乏特异的治疗措施。,轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。,治疗方法,对于有明显临床表现和（或）出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施：,（1）治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，而且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物,。,（2）误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除；,治疗方法,（3）加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。,（4）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物（如还原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱，甘草酸制剂，双环醇等）。,防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。,目前认为，早期应用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用,熊去氧胆酸,。,病列分析,患者，男，42岁，因“抗结核治疗4月后疲乏、纳差、尿黄1月，加重10余天”收入院。5年发现HBsAg(+)，间断有肝功轻度异常。,入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。两对半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19108 。郑，男，42岁，因“抗结核治疗4月后疲乏、纳差、尿黄1月，加重10余天”收入院。5年发现HBsAg(+)，间断有肝功轻度异常。,入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。两对半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19108 。,2周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，AST107U/L。PTA25.1%。,1月后查HBV-DNA5.73103 ，肝功肝功：TB220.0umol/L，PTA56.8%。,病例分析,诊断：1.慢重肝（乙型），2.药物性肝炎，3.肺结核。,入院后给予大剂量甘利欣、促肝细胞生长素、还原型谷胱甘肽等护肝治疗。,同时给予拉米夫定0.1 qd抗病毒治疗。,3月后查肝功：TB22.3umol/L，DB11.0umol/L，ALB39g/L，ALT43U/L，AST33U/L。PTA82.8%。,半年后再行抗结核治疗，过程顺利，肝功一直正常。,谢谢,