慢性病贫血研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,慢性病性贫血的研究进展,2020/11/3,1,慢性病性贫血,-ACD,医学临床最常见的综合症,住院患者中的最常见的疾病之一,发病率仅次于,IDA,需排除因溶血、出血、风湿病、肾疾患、肝病、内分泌疾病、肿瘤细胞浸润骨髓等原因外所致贫血,2020/11/3,2,诱发原因,引起,ACD,的疾病波及面广,慢性感染性疾病,慢性非感染性疾病,恶性肿瘤骨髓转移前,各类严重创伤,其他一些发病机理相同的急性综合征,2020/11/3,3,特征,铁从巨噬细胞动员到血浆存在障碍,红细胞寿命缩短,骨髓对轻度贫血反应不足,储存铁充足,血清或血浆铁,总铁结合力,转铁蛋白饱和度 降低,2020/11/3,4,临床表现,轻度到中度的正细胞正色素性贫血,少见小细胞低色素性贫血,2020/11/3,5,铁代谢：,细胞内铁,制造血红素,保持平衡和稳定 合成血红蛋白限速酶,铁摄取、贮存和利用,氨基,-,铜戊酸合成酶（,eALAS,）,铁蛋白（,Fn,）,转铁蛋白受体（,TfR,）,2020/11/3,6,铁代谢调节相关基因,转录后调节机制,Fn,、,eALAS mRNA,的,5,端,TfR,的,3,端,ITR,（翻译区）,铁效应元件（,IRE,）,2020/11/3,7,铁效应元件（,IRE,）模式图,6,个核甘酸组成,茎环帽状结构,5,对核甘酸组成,邻近环的茎段,膨大结构,一般铁效应元件,铁蛋白,-,铁效应元件二级结构,主干由,28,个核甘酸组成高度保守区,5,端,3,端,3,端,远环区段核甘酸组成无规律,侧翼结构,起稳定作用,2020/11/3,8,铁调节蛋白（,IRP,）,铁蛋白的合成,2020/11/3,9,细胞内铁含量减少,IRP,与,Fn,、,TfR,、,eALAS mRNA,的,IRE,形成结合（亲和力增加）,Fn,、,eALAS,的,mRNA,翻译被阻断,Fn,、,eALAS,减少,TfR mRNA,稳定性增加,TfR,表达增加,铁向细胞内转运,细胞内铁水平提高,2020/11/3,10,细胞内铁水平过多,IRP,和,IRE,两者间亲和力降低,TfR mRNA,快速降解,激活,Fn,、,eALAS,翻译过程,铁的吸收减少,增加贮存铁和合成血红素,保持细胞内铁,平衡,2020/11/3,11,铁代谢紊乱,血清铁蛋白和铁贮备增加,血清铁,/,血浆铁下降,血清转铁蛋白和转铁蛋白饱和度降低,贮备铁储留在网状内皮系统,网状内皮系统阻塞,不能用于制造新生红细胞,血清铁过少性高铁蛋白性贫血,ACD,的重要特征,2020/11/3,12,铁从,吞噬细胞,循环转铁蛋白（,Tf,）释放障碍,铁再利用受阻,红系祖细胞表面仅有与铁结合的,TfR,因而不能利用与乳铁蛋白结合的铁,吞噬细胞表面有乳铁蛋白受体,与乳,铁蛋白结合的铁,回到吞噬细胞内,血清铁下降,2020/11/3,13,Hepcidin,2000,年,Krause,和,Park,等两个研究小组分别从人的超滤液和尿中分离出一种抗微生物多肽,对,G,+,和,G,-,菌具有较大杀伤力，能抑制特定的酵母和,G,菌的生长,命名为,Hepcidin antimicrobial peptide,（,HAMP,）,2020/11/3,14,2001,年,发现,Hepcidin,参与调节小肠的铁吸收和巨噬细胞的铁贮备,认为该多肽是一种重要的铁调节信号,基因位于人类的第,19,号染色（,19q 13.1,）,位于小鼠的第,7,号染色体,2020/11/3,15,Hepcidin,基因的结构,（发卡结构）,Hepcidin,基因：由,25,个成熟多肽组成，富含,8,个半胱氨酸,特征：四个二硫键连接,8,个半胱氨酸,基因序列可变化，但是,8,个半胱氨酸位置稳定而高度保守,2020/11/3,16,Hepcidin,肝细胞中合成和分泌,在肝细胞的基底外膜中表达,存在于血液和其他体液中,成人和儿童肝脏中表达一个,0.4 Kb,和一个弱的,2.4Kb,的,Hepcidin mRNA,血浓度为,106.2ng/ml,2020/11/3,17,Hepcidin,在铁调节中的作用,2020/11/3,18,Hepcidin,重要的铁代谢调节肽激素,其降解和合成都受到严格的调控,过高或过低都会到铁的内稳定状态,Hepcidin,基因表达,受体内铁浓度、氧浓度、贫血、,炎症等因素的影响,2020/11/3,19,Hepcidin,调节机制障碍,引起一系列相关疾病：,炎症性贫血（,ACD,或称,AI,）,遗传性血色素沉积症（,HH,）,IDA,肝腺瘤,铁跨胎盘运输对胎儿健康的影响,2020/11/3,20,研究发现,敲除,Hepcidin,基因的小鼠模型和某些人类疾病,Hepcidin,基因表达含量减少，体内铁过剩,Hepcidin,基因过表达，小鼠贫血、苍白，于几小时,后死亡,原因：小鼠体内铁含量降低而发生贫血,2020/11/3,21,Hepcidin,在铁代谢中作用,是小肠铁吸收、铁运输、铁从巨噬细胞中释放等重要过程中的负调控因子,Hepcidin,含量增加，显著减少肠表皮细胞铁,吸收，导致铁堆积,2020/11/3,22,在培养的肝细胞中加入,Hepcidin,，与肝细胞表面的运铁蛋白,Ferrportin,接触，导致,Ferrportin,被细胞吞噬并破坏，细胞表面运铁蛋白减少，铁释放障碍，铁滞留细胞内,2020/11/3,23,虽然,Hepcidin,于,2000,年被发现,2001,年才被确定其在铁代谢过程中的作用，仅,3-4,年时间，人们已经,认识到,Hepcidin,可能是长期以来寻找的组织内铁稳态调节的重要因素,这一发现对铁代谢性疾病的诊断和治疗有了重大突破,2020/11/3,24,细胞因子,感染、各种炎症因素,Tf,生产降低,炎症介质 网状内皮系统阻塞,干扰了铁蛋白平衡,铁转移至网状内皮系统,血清铁下降,2020/11/3,25,铁代谢的紊乱,炎性细胞因子,抗炎性细胞因子,急性时相的反应蛋白,2020/11/3,26,1,、高细胞因子血症,单核巨噬细胞系统的活性增加,2,、,Th-1,分泌的,IL-1,、,IL-12,、,IFN-,以不同的形式来影响铁平衡,3,、 红细胞破坏增多，寿命缩短,直接和,/,或间接的抑制了,EPO,的生成,降低了幼红细胞对,EPO,的反应,2020/11/3,27,IL-1,、,IL-6,、,TNFa-1,调节巨噬细胞铁代谢导致低铁血症，与尚未完全明了的某种转录机制有关，在转录水平增加铁蛋白,H,和,L,链的表达,1,、,IL-1,、,IL-6,、,TNFa-1,能增加肝细胞、纤维母细胞的转,TfR,表达而影响铁的摄入,2,、不影响,Kuffer,细胞功能,3,、影响单核细胞作用,4,、,肿瘤细胞促进,IL-1,、,IL-6,翻译水平增加了,Fn H,和,L,链的表达,2020/11/3,28,IL-1,诱导单核,/,巨噬细胞内脱铁铁蛋白合成,脱铁铁蛋白与铁结合力很强,铁不易分离,铁的释放,发生障碍,2020/11/3,29,TNFa-1,通过转录或转录后机制,抑制,TfR,的表达,形成,NO,自由基,影响,IRPs,与,IRE,结合的相互作用,在翻译水平上抑制了铁蛋白形成,2020/11/3,30,炎性细胞因子抑制铁蛋白合成，铁贮留在单核,细胞内,IL-,10,作为抗炎细胞因子，刺激有活性的单核细,胞以介导的形式摄入铁,ACD,发生后,IL-,10,减少，,IL-,10,减少可能与,ACD,发,病有关,2020/11/3,31,IL-6,是炎症导致,Hepcidin,增加的主要介质，,加大,IL-6,注射量，,Hepcidin,合成和分泌显著增加,IL-6,作为炎性细胞因子诱导,Hepcidin,分泌，参与,炎症性,ACD,发病过程中铁代谢紊乱,2020/11/3,32,临床表现,一般轻度或中度贫血,贫血进展较慢,贫血症状常被原发疾病临床表现所遮盖,应注意原发病表现,2020/11/3,33,实验室检查,1,、正细胞正色素贫血，部分患者可表现为小细胞低色素贫血，血红蛋白在,89.5g/L,间，网织红细胞计数常减少,2,、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁蛋白饱和度正常或稍低于正常，,Fn,正常或增高，,TfR,减少,3,、骨髓红细胞轻度代偿性增生，铁粒幼细胞减少而细胞及巨噬细胞内的贮存铁增多,2020/11/3,34,诊断,1,、基础疾病表现,2,、正细胞正色素贫血或小细胞低色素贫血,3,、血清铁及总铁结合力均低于正常，转铁,蛋白饱和度在,1630%,之间，血清铁蛋白正常或,增高,2020/11/3,35,鉴别诊断,IDA,慢性系统性疾病的继发性贫血,ACD,同时合并,IDA,的诊断,与,RA,鉴别,2020/11/3,36,ACD,与,IDA,铁代谢指标鉴别,类型,SI TIBC TS SF TfR,骨髓铁,(ug/dl) (ug/dl) (%) (ug/l),IDA,50,360,15,12 ,减少或缺如,ACD,50,360 16-30 ,2020/11/3,37,慢性系统性疾病的贫血表现,疾病类型 致病因素 贫血特征 治疗方法,内分泌性 各种激素 轻,中度 补充激素,缺乏或不足,肝病性 血浆量增加 轻,中度 治疗肝病,造血功能受抑 少饮酒,可能的失血,慢性肾衰,EPO,分泌减少 控制肾病,尿毒素影响骨髓造血 不同程度,EPO,恶性肿瘤 消耗或侵犯骨髓 不同程度 治疗肿瘤,支持疗法,药物性 红细胞破坏 中毒,重度 抗免疫性,寿命缩短,洗涤红细胞,2020/11/3,38,ACD,合并,IDA,ACD,时,SF,6090ng/L,sTfR/logSF,2,（转铁蛋白受体,/,铁蛋白对数）,应考虑存在合并,IDA,2020/11/3,39,ACD,存在情况下（协和医院）,TIBC,360ng/L,TS,15%,MCV,8072 fl,应视为合并,IDA,补铁后贫血症状多能改善,2020/11/3,40,ACD,与,RA,鉴别,RA,活动时贫血加重、稳定时好转,Hb 80 g/L,左右,小细胞低色素性,IL-I,、,IL-6,参与贫血发生,RA,活动期,pt,增高,wbc,正常,合并,Felty,综合征,wbc,、,pt,减少,2020/11/3,41,治疗,1,、纠正基础病，可以改善贫血,2,、血红蛋白,80g/L,时应考虑输血,尤其是,65,岁以上及或有其他危险（冠心病、慢性肺或肾疾病）的患者,2020/11/3,42,3,、补充铁剂,出现缺铁依据时可以补充铁剂,铁蛋白,100g/L,时应慎用铁剂,2020/11/3,43,4,、补充,EPO,：,部分患者可改善贫血，尤其是对,MM,、,RA,患者有效率约,8095%,提高抗炎性细胞因子，增加获取铁的能力，仍然是目前治疗,ACD,的主要药物,2020/11/3,44,EPO,HCT,30%,同时伴有贫血症状者，予以,60009000 U,的,EPO,或,100150U/kg.H.qod,24,周后部分患者血红蛋白有改善,血红蛋白上升不足,10g/L,时，可加大剂量到,200300 U/kg,2020/11/3,45,EPO,经使用,8,周后仍无效，亦无缺铁的指征者，说明该患者对,EPO,无反应,同时检测铁蛋白，如,100g/L,应考虑是否需要补铁,2020/11/3,46,5,、理论上的推测,Hepcidin,可有效减低肠道铁吸收，有利于防止遗传性血色病（,HH,）,Hepcidin,拮抗剂（单抗类）可增加肠道铁吸收，促进,MMS,铁释放，治疗,ACD,2020/11/3,47,开发,Hepcidin,激动剂和拮抗剂将有利于治疗原发性铁和继发性铁负荷增多、,ACD,等铁代谢相关性疾病,研究,Hepcidin,抗微生物活性和铁代谢调节之间的关系，解读慢性感染和恶性肿瘤所致的,ACD Hepcidin,高表达，与机体的防御和免疫机制中的抗微生物和抗肿瘤效应相关性,2020/11/3,48,谢 谢,2020/11/3,49,