白三烯与呼吸系统疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,白三烯与呼吸系统疾病,目录,contents,01,白三烯的发现与合成,02,白三烯与哮喘,03,白三烯与过敏性鼻炎,04,白三烯与气道重塑,05,ICS,不能降低白三烯水平,01,白三烯的发现与合成,白三烯的发现,白三烯的合成,白三烯受体拮抗剂的研发,01,“慢反应物质”的发现,1930,年代，生理学家,Feldberg,和,Kellaway,在犬和猴的肺部观察到“慢反应物质”（,Slow reacting substance,，,SRS,）,1,80,年前,1960,年代，,Brockelhurst,在致敏豚鼠的灌注肺中发现了一种相似的物质，称为“过敏反应的慢反应物质（,SRS-A,）”,1,50,年前,1970,年代，,Samuelsson,等人确定了,SRS-A,的结构，并命名为“白三烯”（,Leukotriene,，,LT,）,1,40,年前,2. Henderson WR Jr. Ann Interm Med. 1994; 121:684-697,Leukotriene C,4,(LTC,4,),2,Leukotriene D,4,(LTD,4,),2,Leukotriene E,4,(LTE,4,),2,01,“白三烯”的发现获得诺贝尔奖,1982,年，诺贝尔生理学,/,医学奖被授予,Sune K. Bergstrm,、,Bengt I. Samuelsson,和,John R. Vane,，以表彰包括白三烯*在内的“前列腺素和有关的生物活性物质”的发现,1, 2,Sune K. Bergstrm,Bengt I. Samuelsson,John R. Vane,*白三烯属于前列腺素家族,01,“白三烯”的合成获得诺贝尔奖,1990,年，诺贝尔化学奖被授予,Elias James Corey,，以表彰他在生物合成理论和方法学中的贡献,1,Corey,的研究涉及医学上最重要的合成是对花生四烯酸类如,白三烯,、前列腺素、前列环素和血栓素的合成,2,Elias James Croey,01,白三烯的生物合成,Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54,半胱氨酰白三烯,Cysteinyl leukotrienes,CysLTs: LTC,4, LTD,4, LTE,4,PLA,2,：磷脂酶,A,2,5-LO,：,5-,脂氧合酶,FLAP,：,5-,脂氧合酶活化蛋白,LTA,4,H,：,LTA,4,水解酶,LTC,4,S,：,LTC,4,合成酶,白细胞,磷脂,花生四烯酸,转运体,转运体,细胞质,细胞核,生物学反应,激酶活化,内皮细胞,Ca,2+,增加,cAMP,减少,半胱氨酰白三烯,齐留通,孟鲁司特,扎鲁司特,普鲁司特,抗原,免疫复合物,交叉结合的,IgE,细菌,补体,细胞因子,渗透性激发,污染,刺激,01,白三烯的种类,Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54,LTA,4,LTC,4,LTD,4,不稳,定,LTB4,和,CysLTs,的前体,其他,CysLTs,的前体,最强的气道平滑肌收缩作用,LTE,4,终产物,尿中测得,CysLTs,半胱氨酰白三烯,水解,a,a,LTA,4,水解酶：使,LTA,4,水解为,LTB,4,；,b,LTC,4,合成酶：使谷胱甘肽结合物和,LTA,4,结合形成,LTC,4,LTB,4,粒细胞趋化因子,化学动力物质,LTC,4,合成酶,b,01,白细胞中白三烯合成和受体的表达,Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54,细胞类型,合成能力,受体表达,LTB4,CysLTs,BLT1,BLT2,CysLT1,CysLT2,中性粒细胞,+,-,+,+,巨噬或单核细胞,+,+,+,+,+,+,嗜酸性粒细胞,-,+,+,+,+,+,嗜碱性粒细胞,-,+,-,-,+,+,肥大细胞,+,+,+,+,+,+,B,淋巴细胞,-,-,ND,+,+,ND,CD4 T,淋巴细胞,-,-,+,+,+,ND,CD8 T,淋巴细胞,-,-,+,+,ND,ND,树突细胞,+,+,+,+,+,ND,造血祖细胞,-,-,ND,+,+,ND,not determined (ND),未定,01,CysLT,1,受体的分布,Pluripotent Hemopoietic Stem Cell,：多能造血干细胞,William Busse. Chest 2005;127;1312-1326,01,白三烯相关的疾病,白三烯相关的疾病,过敏性疾病,哮喘*、过敏性鼻炎*,、鼻窦炎、变应性皮炎,、荨麻疹,纤维化疾病,哮喘气道重塑,、肺移植后闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化,、硬皮病、石棉症,其他肺综合征,急性肺损伤或成人呼吸窘迫综合征、病毒性细支气管炎,、阻塞性睡眠呼吸暂停,、,COPD,、囊性纤维化和其他原因导致的支气管扩张、支气管肺发育不良,其他局部炎症性疾病,关节炎（包括骨关节炎和痛风）、肾小球肾炎、间质性膀胱炎,、牛皮癣、炎性肠病,系统性炎症性疾病,风湿性关节炎,、血管炎、移植排斥,肿瘤,实体瘤（包括黑色素瘤、间皮瘤、胰腺癌、肺癌,、食道癌、前列腺癌和结肠癌）、白血病、淋巴瘤,心血管疾病,动脉粥样硬化,、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血,-,再灌注损伤、肺动脉高压、败血症,*,FDA,获批适应症,Peters-Golden M ,et al. N Engl J Med 2007;357:1841-54,01,白三烯受体拮抗剂的研发过程,1970,年代末，默沙东开始研发“白三烯受体拮抗剂（,LTRA,）”,白三烯受体尚未被纯化和克隆，生物测评通量低、稳定性很差,第一代,LTRA,第二代,LTRA,第三代,LTRA,1980,年代初，,MSD,获得有说服力的临床前,POC,数据,进入临床后未达到预期终点,受体占有率不够，无法产生预期的药效,1989,年，为期,6,月的临床药效试验，预期的效果都达标,但出现“肝肿大”副作用,1991,年，第三代第四个白三烯受体拮抗剂候选药再次进入临床试验,口服剂量从,2,毫克到,800,毫克都没有发现副作用，而有效的口服剂量只要,4,到,10,毫克左右，安全指数高,在儿科临床研究中，咀嚼剂型也显示良好疗效和安全性，不影响婴儿的生长速率,02,白三烯与哮喘,白三烯的致病机制,白三烯受体拮抗剂的作用机制,02,感冒,病毒,运动,变应原,触发,触发,触发,常见哮喘症状:,呼吸困难 喘息,咳嗽 胸闷,症状,气道炎症,GINA 2016,Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.,气道炎症是导致哮喘症状的根本原因,02,白三烯参与哮喘的速发相和迟发相反应,树突,细胞,抗原递呈,抗原,肺,骨髓,介质释放,组胺,白三烯,肥大,细胞,毛细血管,血浆,增加平滑肌张力,粘液层,气道上皮,白三烯,、细胞因子、趋化因子,迟发相反应：,气道炎症、损伤、高反应,上皮损伤,粘液,过多,骨髓中嗜酸性粒细胞生成,嗜酸性粒细胞,粘附,持续性向肺和气道移行,Th0 CD4,+,T Cell,Th1 CD4,+,T Cell,Th2 CD4,+,T Cell,IL-4, IL-6,IL-13,B,细胞,IgE,速发相反应：,支气管痉挛,IL-3,GM-CSF,IL-5,02,嗜酸性粒细胞在哮喘病理生理学中的作用,GM-CSF,：粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子,EOS,是合成,LTC,4,能力最强的,细胞,Interleukin-5,（,IL-5,）：,EOS,即受到,IL-5,的调控，又可以合成,IL-5,IL-3,、,IL-5,和,GM-CSF,：延长,EOS,存活、活化,EOS,骨髓,祖细胞,生长和分化,白介素,-5,嗜酸性粒细胞,血液,滚动,选择素,粘附,移行,整合素,内皮细胞,组织,肥大,细胞,组织细胞,白三烯,趋化因子,化学趋化作用,白介素,-3,白介素,-5,存活和活化,细胞外,基质,T,细胞,GM-CSF,GM-CSF,白介素,-3,白介素,-5,GM-CSF,嗜酸性粒细胞,Rothenberg. N Enl J Med. 1998 May 28;338(22):1592-600.,02,GM-CSF,：,granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,，,粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子,Eo/B CFU,：,Eosinophil-basophil colony-forming unit,，嗜酸粒细胞,-,嗜碱粒细胞集落生成单位,NAMC,：,Nonadherent mononuclear cell,，非粘附单核细胞,LTRA,调节外周血祖细胞生成,一项稀释剂对照、盲法计数的体外研究：,外周血,GM-CSF,刺激的,Eo/B CFU,生成（每,10,6,NAMC,，,n=10,）：,LTD4,组,vs,稀释剂,组,（）,LTD4,组,vs,稀释剂,组,（）,加,用孟鲁司特可以显著,抑制（,mol/L LTD4,组,）：,1mol/L ),10mol/L ),50,）,* P0.05 vs 0mol/L LTD4,P0.05 vs 0mol/L,孟鲁司特,Braccioni F,et al.,J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101,LTD,4,协同,GM-CSF,刺激外周血嗜酸性造血祖细胞分化，孟鲁司特可以抑制这种作用,02,LTRA,调节骨髓祖细胞生成,一项稀释剂对照、盲法计数的体外研究：,Braccioni F,et al.,J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101,Eo/B CFU,：,Eosinophil-basophil colony-forming unit,，嗜酸粒细胞,-,嗜碱粒细胞集落生成单位,NAMC,：,Nonadherent mononuclear cell,，非粘附单核细胞,*,P0.05 vs 0mol/L LTD,4,P5%,。支气管扩张剂沙丁胺醇（,200mg,）可以改善,FEV115%,。轻度哮喘：,FEV1/,预计值为,60-85%,。哮喘是稳定的，入组前,1,月内没有急性发作，入组前,3,个月内没有住院治疗。,02,LTRA,降低哮喘儿童血中,EOS,水平,Knorr B, et al. JAMA. 1998;279:1181-1186,一项纳入,336,例哮喘患儿的,8,周、多中心、随机、双盲研究,6-14,岁慢性哮喘患儿,FEV,1,/,预计值为,50-85%,分组，用药,8,周：,睡前服用孟鲁司特咀嚼片,5mg,安慰剂,p = 0.02,外周血,EOS,336,例,6-14,岁哮喘患儿。,FEV,1,/,预计值为,50-85%,，吸入,激动剂后,FEV1,改善,15%,，最低程度的日间症状和每日,激动剂使用。使用,ICS,每日治疗：孟鲁司特组,39%,，安慰剂组,33%,。,02,LTRA,降低哮喘患儿,FENO,Bratton DL,et al. 1999 Dec;28(6):402-7,基线值,孟鲁司特,4,周,洗脱期,4,周,30%,p0.01,一项纳入,12,例轻中度持续性哮喘患儿的研究,6-11,岁有轻中度稳定哮喘病史的患儿，其他方面健康无病史。入组标准：在,14,天导入期至少,7,天存在症状需要使用,激动剂治疗，气道可逆（,FEV1,改善,12%,），,FEV1/,预计值,60-85%,。,02,LTRA+ICS,可降低,FeNO,Group A,：,1,st,布地奈德（,BD,）,200g bid,，,2,nd,BD 400g bid,Group B,：,1,st,BD 200g bid +,福莫特罗（,FM,）,9g/d,，,2,nd,BUD 200g bid +,孟鲁斯特,5mg/d,Group C,：,1,st,BUD 200g bid +,孟鲁斯特,5mg/d,，,2,nd,BUD 200g bid +,福莫特罗,9g/d,Group D,：,BUD 400g bid,用药,2,个月,Miraglia del Giudice M, et al.,Respir Med.2007 Aug;101(8):1809-13.,一项入组,48,例未使用过激素的过敏性哮喘患儿研究：,T0,T1,T2,A. BD 400/800,39.92.9,28.33.2,25.33.8,B. BD 400+FM/,BD 400+MK,383.7,24.83.2,18.13.7,*,C. BD 400+MK/,BD 400+FM,38.74.3,193.8#,25.23.9,D. BD 800/800,41.14.5,274.5,27.74.7,布地奈德,+,孟鲁斯特治疗阶段,FeNO,值最低,*,P0.01 vs Group B T1, #P0.05 vs Group C T2,T1,：治疗,1,个月，,T2,：治疗,2,个月,03,白三烯与过敏性鼻炎,白三烯在,AR,发病中的作用,中国,AR,指南推荐,LTRA,为一线治疗,哮喘伴,AR,的治疗,03,白三烯参与,AR,的速发相和迟发相,1. Kay AB. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):30-7.,2.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组,.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,. 2016;51(1): 1-17.,组胺、,白三烯,、,血小板活化因子,膜结合,IgE,IL-5,IL-4,过敏原,MHC ,型,分子,T,细胞受体,IgE,生成,IL-4,IL-5,组胺释放因子神经肽,神经营养因子,神经肽,组胺,脂质,细胞因子,基本蛋白,白三烯,血小板活化因子,急性过敏反应,喘息,荨麻疹,喷嚏、鼻涕、,结膜炎,慢性过敏反应,喘息加重,持续的鼻塞,湿疹,肥大细胞,肥大细胞,B,细胞,嗜酸性粒细胞,树突细胞,Th2,AR,的发病机制,2,03,Peters-Golden M, et al. Clin Exp Allergy. 2006;36(6):689-703.,Holgate ST, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(11):902-914.,半胱氨酰白三烯是鼻部变应反应中重要的炎性介质,03,2015,中国,AR,指南：,LTAR,为,AR,的一线治疗药物,LTRA,改善鼻塞的效果,优于第二代口服抗组胺药,LTRA,有效缓解,喷嚏 和 流涕,症状,对鼻用糖皮质激素治疗后鼻部症状,(,主要是鼻塞,),未得到良好控制的中,-,重度,AR,患者，可考虑联合应用白三烯受体拮抗剂,安全性良好,药物种类,给药方式,临床治疗,推荐程度,糖皮质激素,鼻用,一线用药,推荐使用,口服,二线用药,酌情使用,第二代抗组胺药,口服,一线用药,推荐使用,鼻用,一线用药,推荐使用,白三烯受体拮抗剂,口服,一线用药,推荐使用,肥大细胞膜稳定剂,口服,二线用药,酌情使用,鼻用,二线用药,酌情使用,减充血剂,鼻用,二线用药,酌情使用,抗胆碱药,鼻用,二线用药,酌情使用,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组,.,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,. 2016;51(1): 1-17.,03,多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎,约,80%,的哮喘患者伴有过敏性鼻炎,单纯哮喘,单纯过敏性鼻炎,过敏性鼻炎,+,哮喘,Bousquet J et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl 5):S147-S334.,03,重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关,Ponte EV, et al. Allergy. 2008;63(5):564-9.,14,12,10,8,6,4,2,0,OR,随访期内急诊就诊,哮喘未得到控制,无鼻炎,轻度鼻炎,中重度鼻炎,03,MONICA,研究及亚组分析,在,ICS,或,ICS+LABA,控制不佳的哮喘患者中加用,孟鲁司特钠的疗效,1. Respir Med. 2010;104:644651,2. J Asthma. 2010;47,（,9,）,:986993,03,伴,/,不伴过敏性鼻炎的亚组中，添加使用孟鲁司特,ACT,评分改善的情况,伴,AR,亚组,不伴,AR,亚组,ACT,评分：,在伴,AR,组和不伴,AR,组中，自基线期添加孟鲁司特至第,12,个月时，最小二乘平均,ACT,评分分别升高了和,100,ACT,评分,25,(,完全控制,) 1619,(,控制不佳,) 2024,(,控制良好,) 16,(,未控制,),各,ACT,分类的患者数，,%,基线期,（,n=968,）,第,3,个月,（,n=863,）,第,6,个月,（,n=755,）,第,12,个月,（,n=517,）,第,3,个月,（,n=589,）,第,6,个月,（,n=530,）,第,12,个月,（,n=377,）,基线期,（,n=654,）,0,75,50,25,14.1,57.4,25.2,47.1,17.1,8.3,24.5,51.0,13.2,15.2,18.5,54.4,10.2,19.5,14.9,34.3,26.2,5.5,31.6,42.1,24.4,6.1,26.1,39.4,18.9,15.5,25.2,13.5,58.6,25.4,J Asthma. 2010;47,（,9,）,:986993.,04,白三烯与气道重塑,气道重塑的定义,CysLTs,在气道重塑中的作用机制,LTRA,可改善气道重塑,04,气道重塑的定义,气道管腔侧的改变包括上皮损伤、杯状细胞增生、粘膜下层粘液腺增大和粘液过量分泌,上皮下区域的改变包括成纤维细胞增殖和活化、大量细胞外基质（,ECM,）蛋白沉积、血管新生和重构、平滑肌细胞增生肥大,以上这些改变最终导致气道壁增厚,1. McAnulty RJ. Pulm Pharmacol Ther. 2011 Oct;24(5):478-86.,2. Lazaar AL, et al. Am J Med 2003;115:652-9.,气道重塑,是指气道壁各种细胞和分子组分发生的数量和,/,或组织学的一系列改变,04,哮喘气道重塑,气道慢性炎症,气道重塑,8.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2008,46:745-753.,急性炎症,1922,年,Huber,和,Koessler,首次描述了哮喘气道重塑现象,时间,过敏原刺激后,24h,，,气道重塑和气道炎症将同时发生,现在观念：,有炎症就有气道重塑,在哮喘的,各个阶层,都有气道重塑发生，气道重塑是重度哮喘的,主要特征,Huber HL,et al. Arch Intern Med Exp 1922;30:689-760,Kariyawasam HH, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:896-904,04,Montuschi P,et al. Drug Discov Today. 2007 May;12(9-10):404-12.,CysLTs,在气道重塑中的作用机制,肌成纤维组织沉积,增加胶原沉积,EOS,趋化性活化,减少凋亡,增加粘液分泌,血浆渗漏,支气管狭窄,平滑肌增生,CysLTs,have a pathophysiological role in asthma because they are potent bronchoconstrictors, increase AHR, mucus secretion and capillary permeability, cause eosinophil recruitment and activation, and decrease eosinophil,apoptosis.,CysLTs,are also involved in airway remodeling, in that they promote myofibroblast accumulation and airway smooth muscle,hyperplasia.,04,Busse W, et al. Chest. 2005 Apr;127(4):1312-26.,CysLTs,在气道重塑中的作用机制,重塑：,CysLTs,对于气道重塑的慢性作用或许比急性支气管狭窄作用更为重要。,CysLTs,增加肺成纤维细胞增殖。在小鼠腹腔巨噬细胞中，,LTC4,剂量依赖性刺激巨噬细胞衍生的的纤维生长因子；相反的，这种反应可以被,LTRA,抑制,。,CysLTs,通过刺激成纤维细胞增加胶原合成促进肺纤维化。在大鼠成纤维细胞中，,LTC4,剂量依赖性的增加胶原合成而不依赖成纤维细胞增殖，这种增加可以被,LTRA,抑制。,平滑肌增殖：,CysLTs,可以增加生长因子诱导的气道平滑肌增殖。在致敏小鼠中，卵清蛋白的刺激气道旁的平滑肌层，使其厚度增加倍（）；孟鲁斯特可以减少,80.1%,的增殖反应（）。,04,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生,Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 1;165(1):108-16.,小鼠模型试验,气道平滑肌厚度,(m),0,5,10,15,20,25,3,0,35,生理盐水,n=5,卵清蛋白,n=7,孟鲁司特,/,卵清蛋白,n=7,形态学分析显示，卵清蛋白致敏的小鼠气道平滑肌层是盐水对照组的倍,(p0.001),，而经过孟鲁司特治疗的致敏小鼠和未经治疗的小鼠相比，气道平滑肌层,厚度减少,了,%(),04,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生,AW=airway; EP=epithelial cell; arrowheads indicate collagen deposition; arrows indicate airway mucus,小鼠模型试验,Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,04,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠气道重塑,OVA=,卵清蛋白；,MK=,孟鲁司特；,DEX=,地塞米松,Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,04,LTRA,地塞米松,VS,Henderson WR Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,LTRA,抑制对激素抵抗的小鼠气道结构改变,04,LTRA,对气道重塑的影响,临床研究,研究目的,评估呼出气冷凝物（,EBC,）中,C,ysLTs,水平与气道重塑标记物网状基底膜（,RBM,）增厚的关系,研究终点,在,ICS,基础上使用,LTRA,的患儿中，,EBC,中,C,ysLTs,水平是否降低,在支气管内活检中，检测,EBC,中,C,ysLTs,水平与,RBM,增厚的关系,Lex C, et al.,Respir Res. 2006 Apr 7;7:63.,04,LTRA,对气道重塑的影响,临床研究,孟鲁司特治疗可显著降低哮喘患者,EBC,中,CysLTs,水平,研究结论：,在未使用孟鲁司特治疗的哮喘患者中，,EBC,中,CysLTs,水平与,RBM,增厚相关,未接受孟鲁司特治疗的患者中，,EBC,中,CysLTs,水平与,RBM,增厚显著相关（）,Lex C, et al.,Respir Res. 2006 Apr 7;7:63.,RBM,厚度（,m,）,使用,LTRA,患者,(n=14),未使用,LTRA,患者,(n=15),p0.01,研究对象：20例病情稳定的轻度过敏性哮喘成人患者，平均,FEV,1,为预计值的88%，患者在研究前,6,个月内未使用过白三烯调节剂或口服激素,研究设计：2个中心的随机、双盲、平行、对照研究,目的：评估孟鲁司特对低剂量变应原刺激（,LDAC,）后气道成肌纤维细胞的作用,Kelly MM, et al.,Chest. 2006 Sep;130(3):741-53.,LTRA,对气道重塑的影响,临床研究,04,LTRA,抑制气道肌成纤维细胞增殖,安慰剂,n=10,孟鲁司特,n=10,研究结论：,8,周孟鲁司特治疗可明显抑制过敏性哮喘气道重塑中重要的结构细胞数量的改变,因此，孟鲁司特可能是改善哮喘患者气道重塑的有效治疗措施,Kelly MM, et al.,Chest. 2006 Sep;130(3):741-53.,04,05,ICS,不能有效降低白三烯水平,口服泼尼松不能降低白三烯,ICS,不能降低白三烯,05,糖皮质激素,对白三烯水平的影响,Peters-golden M, et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48,传统观点认为糖皮质激素通过脂皮素,-1,抑制磷脂酶,A2,导致前列腺素和白三烯合成减少。,这种观点受到很多挑战，,GCS,在,5-,脂氧合酶通路的多个位点有阴性和阳性的效应，,正常或哮喘个体的体外研究显示,GCS,对白三烯水平很少或没有影响,。,05,糖皮质激素无法抑制白三烯的合成,细胞,白三烯合成,肺泡巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,单核细胞,或,减少,无效,增加,Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48,05,ICS,不能降低尿液白三烯水平,支气管激发,过敏原刺激,收集尿液,FP 1000g,安慰剂,14,天,21,天,14,天,目的,评估丙酸氟替卡松对过敏原引起的气管收缩、高反应性和尿液,LTE,4,分泌升高的作用,结果,FP,显著抑制过敏原引起的支气管收缩,FP,对过敏原刺激后尿液,LTE,4,分泌没有显著影响,OShaughnessy KM et al. Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.,支气管激发,过敏原刺激,收集尿液,05,ICS,不能降低尿液白三烯水平,OShaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.,20,16,12,8,4,0,尿,LTE,4,排泄,(ng/mmol,肌酐,),安慰剂,丙酸氟替卡松,05,口服泼尼松无法抑制体内白三烯水平,目的,研究口服泼尼松对哮喘患者体内白三烯水平的作用,设计,20,个哮喘患者，过敏原激发后，服用药物干预,药物：口服,泼尼松（,60mg*3,天，,40mg*3,天，,20mg*3,天）的,9,天疗法,或泼尼松,60mg*7,天疗法,检测,BAL,和尿液中,LTE,4,的水平,结果,口服泼尼松不能降低尿液和,BAL,中,LTE,4,的水平,Dworski R et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,05,口服泼尼松对尿,LTE,4,排泄的影响,a,Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,0,Urinary LTE,4,(ng/mgcreatinine),过敏原激发后,过敏原激发前的基线值,泼尼松前,泼尼松后,a,a,p,0.05 vs baseline,n=14,05,口服泼尼松不能降低,BAL,中白三烯水平,Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,n=14,BAL,：,bronchoalveolar lavage,肺泡灌洗液,05,糖皮质激素在气道炎症中对,CysLTs,的作用,Peters-golden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48,+,糖皮质激素对于白三烯的生成和白三烯通路中酶类的表达的作用极其复杂。可以观察到不同的结果，依赖于不同的细胞类型和,GCS,给药方式是体内或体外。,因为,GCS,可以抑制磷脂酶,A2,，但增加,5-LO,或,FLAP,的表达，在患者身上最终的效应取决于通路中哪个步骤,是限速步骤,。,糖皮质激素也可以抑制,COX-2,，因为,PGE2,可以抑制白三烯的合成，,GCS,通过减少前列腺素，可以间接性放大白三烯合成。,总 结,01,白三烯的研究历史悠久，其中半胱氨酰白三烯 （,CysLTs,）是哮喘和,AR,的病理生理中的炎症介质和调节因子，参与过敏反应的速发相和迟发相，是关键的治疗靶点,02,CysLTs,可以调节造血祖细胞生成、嗜酸性粒细胞在炎症组织募集和存活、细胞因子和趋化因子的活性、呼出气,NO,的数量、平滑肌的收缩和成纤维细胞的增殖,03,白三烯受体拮抗剂（,LTRA,）是非激素类抗炎药，通过阻断,CysLTs,的活性减少哮喘和,AR,的过敏性炎症，产生广泛的临床效应；另外，,LTRA,也可改善气道重塑,04,糖皮质激素对于白三烯的生成和白三烯通路中酶类的表达的作用极其复杂。研究证明,ICS,不能有效降低哮喘患者白三烯水平,THANK YOU!,谢谢大家！,