多发性硬化临床诊治-新PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,多发性硬化临床诊治-新PPT,髓鞘,:,包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜,周围神经髓鞘,:,来源于雪旺细胞,中枢神经髓鞘,:,来源于少突胶质细胞,保护轴索,传导冲动,绝缘作用,髓鞘组成、生理功能,髓鞘的生理功能,脱髓鞘疾病,:,一组脑,&,脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要,特征的疾病,脱髓鞘是特征性病理表现,神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性,分布于,CNS,白质,沿小静脉周围炎症细胞浸润,神经细胞,轴突,&,支持组织保持相对完整,病理,特点,脱髓鞘疾病概念,Schilder,病,坏死性出血性白质脑炎,轴突,&,髓鞘损害均严重,仍在本组讨论,神经脱髓鞘示意图,破坏的神经,髓鞘,神经纤维,损伤的髓鞘,神经细胞,正常的神经,神经脱髓鞘示意图,正常髓鞘,的脱髓鞘病,原发性,继发性,多发性硬化,视神经脊髓炎,同心圆硬化,播散性脑脊髓炎,缺血性卒中,CO,中毒,脑桥髓鞘中央溶解症,其他因素,(,脑外伤,肿瘤等,),髓鞘形成,障碍性疾病,异染性脑白质营养不良,肾上腺脑白质营养不良,免疫介导的,炎细胞浸润,中枢神经系统脱髓鞘病分类,多发性硬化,Multiple Sclerosis,MS,发病率较高,呈慢性病程,倾向于年轻人罹患,估计全球年轻,MS,患者约,100,万,MS,主要临床特点,MS,是以中枢神经系统,(CNS),白质脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病,CNS,散在分布的多数,病灶,病程中缓解复发,症状,体征,空间多发性,&,病程,时间多发性,概念,流行病学,: MS,与儿童期病毒感染有关,如嗜神经,病毒,(,麻疹病毒,),但,MS,脑组织未分离出病毒,迄今不明, MS,可能是,T,细胞介导的自身免疫病,用髓鞘碱性蛋白,(MBP),免疫,Lewis,大鼠,造成,MS,实验动物模型,-,实验性自身免疫性脑脊髓炎,(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE),将,MBP,多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠,也可,引起,EAE,1.,病毒感染,&,自身免疫,病因,&,发病机制,感染病毒可能与,CNS,髓鞘蛋白,&,少突胶质细胞,存在共同抗原,病毒氨基酸序列与,MBP,等髓鞘组分多肽氨基酸,序列相同或极相近,T,细胞激活,&,生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段,发生交叉反应,脱髓鞘病变,2.,分子模拟学说,病因,&,发病机制,MS,发病机制,自身免疫与,MS,的脱髓鞘过程,MS,有明显家族倾向,两同胞可同时罹患,约,15%,的,MS,患者有一患病亲属,患者一级亲属患病风险较一般人群大,1215,倍,MS,遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用,决定,MS,发病风险,3.,遗传因素,病因,&,发病机制,MS,发病率随纬度增高而呈增加趋势,MS,在高社会经济地位群体较常见,提示与贫穷无关,4.,环境因素,病因,&,发病机制,发病率,:,北欧,北美,澳洲温带约,100:10,万,(1:1000),亚洲,&,非洲约,5:10,万,中国预测为,2:10,万（低发地区）,人口基数大,MS,仍是严峻问题,MS,与,6,号染色体,HLA-DR,位点相关,表达最强的是,HLA-DR2,MS,流行病学受人种遗传影响,爱斯基摩人,西伯利亚雅库特人,非洲班图人,吉普赛人不罹患,MS,流行病学,脑,&,脊髓冠状切面,:,粉灰色,分散的形态各异脱髓鞘病,灶,直径,120mm,半卵圆中,心,&,脑室周围,侧脑室前角,最多见,早期,:,缺乏炎性细胞反应,病灶色淡,边界不清,称影斑,(shadow plaque),我国急性病例多见软化坏,死灶,呈海绵状空洞,与欧,美典型硬化斑不同,大脑白质,脊髓,脑干,小脑,视神经,&,视交叉,病理,局灶性,散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好,髓鞘脱失,胶质细胞增生,淋巴细胞套,病理,临床特点,MS,急性,亚急性,&,慢性起病,我国急性,亚急性较多,MS,临床表现复杂,临床表现,1,个肢体无力,麻木,刺痛感,单眼突发视力丧失,视物模糊,&,复视,平衡障碍,膀胱功能障碍,(,尿急或不畅,),急性,&,逐渐进展痉挛性轻截瘫,&,感觉缺失,持续数,d,数,w,消失,缓解期数,mon,数,y,1.,首发症状,临床表现,MS,临床特点,要点提示,MS,患者的体征多于症状,患者主诉一侧下肢,无力,走路不稳,&,麻木感,检查时却可能发现双侧锥束征或,Babinski,征,眼球震颤,&,核间性眼肌麻痹并存指示为脑干,病灶,是高度提示,MS,的两个体征,2.,复发,感染可引起复发,女性分娩后,3,个月易复发,体温升高能使稳定的病情暂时恶化,复发次数可多达,10,余次或更多,多次复发后无,力,僵硬,感觉障碍,肢体不稳,视觉损害,&,尿失禁,可愈来愈重,临床表现,眼震多水平或水平,+,旋转,复视约占,1/3,病变侵犯内侧纵束,核间性眼肌麻痹,脑桥旁正中网状结构,(PPRF),一个半综合征,少见,:,中枢性,&,周围性面瘫,耳聋,耳鸣,眩晕,构音障碍,吞咽困难,3.,常见的症状体征,(1),肢体无力：常见不对称瘫痪,下肢无力,&,沉重感,(3),眼部症状：视力障碍自一侧,再侵犯另侧,;,或两眼先后受累；发病较急,常缓解,-,复发,数周后可恢复,(2),感觉异常：半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍,&Romberg,征,3.,常见的症状体征,临床表现,(4),半数病例共济失调, Charcot,三主征,(,眼震,意向,震颤,吟诗样语言,),仅见于部分晚期患者,(5),发作性症状：强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是常见的,MS,症状,(6),精神症状：可出现欣快,兴奋,抑郁,易怒,淡漠,嗜睡,强哭强笑,反应迟钝,重复语言,猜疑,迫害妄想等,3.,常见的症状体征,临床表现,(7),其他症状：膀胱功能障碍，性功能障碍,(8) MS,可合并周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力,3.,常见的症状体征,临床表现,失语症,偏盲,锥体外系运动障碍,严重肌萎缩,&,肌束颤动,MS,极罕见的症状,可作为除外标准,Lhermitte,征,颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱,放散,大腿,&,足,(,颈髓受累征象,),年轻患者典型三叉神经痛,双侧应高度怀疑,4. MS,发作性症状,球后视神经炎,&,横贯性脊髓炎通常可视为,MS,发作表现,常见单肢痛性痉挛发作,眼前闪光,强直性发作,阵发性瘙痒,广泛面肌痉挛,构音障碍,&,共济失调等,但极少以首发症状出现,临床表现,不对称性痉挛性轻截瘫,视力下降,:,视神经可与脊髓先后或同时受累,眼肌麻痹,:,特别是核间性眼肌麻痹,眼球震颤,感觉障碍,:,不对称性或杂乱性,束带感,Lhermitte,征,痛性肌痉挛,共济失调,Charcot,三联征,临床表现,MS,特征性症状,&,体征,(8,点,),表,11-1,MS,与治疗决策有关的临床病程分型,病程分型,临床表现,复发,-,缓解型,(R-R),临床最常见，约占,85%,，疾病早期出现多次复发和缓解,可急性发病或病情恶化,之后可以恢复,两次复发间病情稳定,继发进展型,(SP),R-R,型患者经过一段时间可转为此型，患病,25,年后,80%,的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发,原发进展型,(PP),约占,10%,起病年龄偏大,(4060,岁,),发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展,发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，,MRI,显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，,CSF,炎性改变较少,进展复发型,(PR),临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发,临床分型,:,根据病程分为,五,型,与治疗决策有关,临床表现,CSF,单个核细胞,(MNC),轻度增多,&,正常,(,一般,5010,6,/L,此值应考虑其他疾病而非,MS,约,40%MS,病例,CSF-Pr,轻度增高,可为,MS,临床诊断提供重要证据,为其他方法无法取代,1.,脑脊液,(CSF),检查,辅助检查,(2) IgG,鞘内合成检测,MS,的,CSF-,IgG,增高主要为,CNS,内合成,CSF-IgG,指数,(IgG,鞘内合成定量指标,),CSF-,IgG,/S(,血清,)-,IgG,/CSF-Alb(,白蛋白,)/S-Alb,IgG,指数,0.7,提示鞘内合成,约,70%MS,患者,(+),CNS 24,小时,IgG,合成率意义与,IgG,指数相似,1.,脑脊液,(CSF),检查,辅助检查,CSF-IgG,寡克隆带,(OB),(IgG,鞘内合成定性指标,),琼脂糖等电聚焦,&,免疫印迹,(,immunoblot,),技术,OB,阳性率达,95%,(2) IgG,鞘内合成检测,CSF-OB,并非,MS,特有,Lyme,病,神经梅毒,SSPEHIV,感染,&,多种结缔组,织病,CSF,也可检出,1.,脑脊液,(CSF),检查,辅助检查,同时检测,CSF & S,CSF-OB(+), S-OB(,),才支持,MS,诊断,(2) IgG,鞘内合成检测,1.,脑脊液,(CSF),检查,辅助检查,视觉诱发电位,(VEP),脑干听觉诱发电位,(BAEP),体感诱发电位,(SEP),50%90%,的,MS,患者可有一,&,多项异常,MS,脱髓鞘病变使,神经传导速度减慢,潜伏期延长,波幅降低,2.,诱发电位,辅助检查,大小不一类圆形,T1WI,低信号,T2WI,高信号,多位于侧脑室体部,前角,&,后角周围,半卵圆中心,胼胝体,或为融合斑,可有强化,3. MRI,检查,MS,患者,MRI,显示脑,室周围白质多发斑块并强化,辅助检查,MS,患者,脊髓,MRI,的,T2W,像多发斑块,增强后强化,3. MRI,检查,辅助检查,T2,DWI,FLAIR,FLAIR,FLAIR,FLAIR,MS,患者,MRI,脑干,脑室旁,丘脑,颞叶,半卵圆中心,皮质下多发病灶,辅助检查,3. MRI,检查,目前国内尚无,MS,诊断标准,Poser(1983)MS,诊断标准可简化如表,11-2:,1.,诊断,确诊,MS,准则,缓解,-,复发病史,症状体征提示,CNS,一个以上分离病灶,表,11-2,Poser(1983),的,MS,诊断标准,诊断分类,诊断标准,(,符合其中,1,条,),1,临床确诊,MS,(clinical definite MS, CDMS,),病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据,2,实验室检查支持确诊,MS(laboratory-supported definite MS, LSDMS),病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据, CSF OB/ IgG ,病程中一次发作,两个分离病灶临床证据, CSF OB/ IgG ,病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据, CSF OB/ IgG,3,临床可能,MS,(clinical,probable,MS, CPMS),病程中两次发作,一处病变的临床证据 病程中一次发作,两个不同部位病变临床证据 病程中一次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据,4,实验室检查支持可能,MS,(laboratory-supported,probable MS, LSPMS),病程中两次发作, CSF OB/IgG,，两次发作须累及,CNS,不同部位,须间隔至少一个月,每次发作须持续,24,小时,表,11-3,McDonald,多发性硬化诊断标准,(2005,年修订,),临床孤立综合征（,clinically isolated syndrome CIS,）,首次脱髓鞘发作又称,CIS,，是,MS,的早期阶段，发病后即出现脑或脊髓,MRI,病灶的,CIS,患者多数可发展成临床确诊的,MS,（,CDMS,）,2010,年,McDonald,多发性硬化,诊断修订标准,临床表现,2,次或,2,次以上临床发作,a,，存在,2,个或,2,个以上病损的客观临床证据，或,1,个病损客观临床证据,+,以往发作的充分历史证据,b,。,2,次或,2,次以上临床发作,a,，存在,1,个病变的客观临床证据,附加证据,无,c,由以下证据证明病变的,空间多发性,1.,以下,4,个部位中至少,2,个部位存在,1,个或以上,T2,病灶（近皮层、脑室周、幕下、脊髓）或,2.,等待不同部位的临床发作,临床表现,1,次临床发作,a,，存在,2,个或,2,个以上病损的客观临床证据,附加证据,由以下证据证明疾病,时间多发性,1.,任意一次,MRI,扫描同时存在增强病灶和非增强的病灶（新旧同在）或,2.,随后的,MRI,扫描出现新的强化病灶或,T2,病灶，不考虑与基线扫描参考的时间。或,3.,等待第,2,次临床发作,临床表现,1,次临床发作,a,，存在,1,个病损的客观临床证据（,CIS,）,附加证据,病变的空间多发和时间多发证据,空间多发,1.,以下,4,个部位中至少,2,个 部位存在,1,个或以上,T2,病灶（近皮层、脑室周、幕下、脊髓）或,2.,等待下次不同部位的临床发作,时间多发,1.,任意一次,MRI,扫描同时存在增强病灶和非增强的病灶（新旧同在）或,2.,随后的,MRI,扫描出现新的强化病灶或,T2,病灶，不考虑与基线扫描参考的时间。或,3.,等待第,2,次临床发作,临床表现,原发进展型多发性硬化,附加证据,病情,进展达到,1,年,（通过回顾性或前瞻性调查的证据），以及满足下列,3,项中的,2,项,1.,脑内,多发,病灶的证据：在,MS,典型部位中存在,1,个或以上,T2,病灶（近皮层、脑室周、幕下）,2.,脊髓,多发,病变的证据：,2,个或以上,T2,病灶,3.,阳性,脑脊液结果,要点提示,缓解,-,复发,的病史,症状体征、,MRI,提示,CNS,一个以上,的分离病灶,脑动脉炎,系统性红斑狼疮,Sjgren,综合征,(,干燥综合征,SS),神经白塞病等,可通过病史,MRI&DSA,鉴别,2.,鉴别诊断,(1),复发性疾病,颇似亚急性进展的,脑干脱髓鞘病变,MRI,可鉴别,进展缓慢的脑干胶质瘤,CT,T1,强,T1,T2,2.,鉴别诊断,(2),脑干胶质瘤,脊髓病,&,脑病,MRI,多发白质病变,流行病史可资鉴别,Lyme,病的,MRI,T2,T2,2.,鉴别诊断,(3),神经莱姆病,脊髓压迫症,进行性痉挛性截瘫,伴后索损害,与脊髓型,MS,鉴别,脊髓,MRI,可确诊,2.,鉴别诊断,(4),颈椎病,部分小脑,&,下位脑干嵌入颈椎管,锥体束,&,小脑功能缺损,T1,T1,2.,鉴别诊断,(5) Arnold-Chiari,畸形,3545,岁多发,女性稍多,痉挛性截瘫颇似,MS,脊髓型,CSF-MNC,可,可出现,OB,VEPBAEPSEP,异常,血清,& CSF,中,HTLV-,抗体,(,人嗜,T,淋巴细胞病毒,型,),(,放免法,& ELISA),2.,鉴别诊断,(6),热带痉挛性截瘫,(TSP),CNS,多灶复发病损,类固醇治疗反应好,MRI,脑室旁病损,类似,MS,斑块,但,CSF,无,OB,病情不缓解,2,例淋巴瘤的,MRI,影像,T1,T2,T2,T1,强,2.,鉴别诊断,(7),大脑淋巴瘤,1.,药物治疗,抑制炎性脱髓鞘病变进展,防止急性期病变恶化,&,缓解期复发,晚期对症,/,支持疗法,减轻神经功能障碍带,来痛苦,治疗,目的,抗炎,&,免疫调节作用,MS,急性发作,&,复发,加速急性复发恢复,缩短复发期病程,不能预防复发,可出现严重副作用,甲基泼尼松龙,(methylprednisolone),大剂量短程疗法,成人中,重症复发病例, 1g/d + 5%,葡萄糖,500ml, i.v,滴注, 35d,一疗程,泼尼松,1mg/(kg.d)p.o, 4-6,周逐渐减量,泼尼松,80mg/dp.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d,各,5d,每,5d,减,10mg, 1,疗程,46w(,发作较轻病人,),(1),皮质类固醇,治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,IFN-,b,1b & IFN-,b,1a,对急性恶化效果明显,IFN-,b,1a,对维持病情稳定有效,IFN-,b,1a & IFN-,b,1b,重组制剂已作为,RR-MS,推荐用,药批准在美国,&,欧洲上市,IFN-,b,1a,与人类生理性,IFN-,b,结构基本无差异,IFN-,b,1b,缺少一个糖基, 17,位由丝氨酸取代半胱氨酸,免疫调节作用,抑制细胞免疫,(2),b,-,干扰素,疗法,治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,耐受性较好,发生残疾较轻,IFN-,b,1a,(,Rebif,，,利比,),治疗首次发作,MS:,22mg & 44mg,皮下注射, 12,次,/w,IFN-,b,1a,(,Rebif,，,利比,),确诊的,RRMS:,22mg, 23,次,/w,(2),b,-,干扰素疗法,治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,IFN-,b,1b,(,Betaferon,，,倍泰龙,),治疗,复发型,MS,，,不适用于原发进展型多发性硬化,皮下注射初始剂量一次,0.0625mg,，隔日,1,次，每,2,周增加,0.0625mg,，直至达到最大剂量一次,0.25mg,，隔日,1,次。维持剂量一次,0.25mg,，隔日,1,次,(2),b,-,干扰素疗法,治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,IFN-,b,1b,可引起注射部位红肿,触痛,偶引起局部坏死,血清转氨酶轻度,白细胞减少,&,贫血,妊娠应立即停药,IFN-,b,1a & IFN-,b,1b,通常需持续用药,2,年以上,用药,3,年疗效下降,IFN-b1a,可引起注射部位红肿,疼痛,肝功能损害,严重过敏反应如呼吸困难,常见副作用,:,流感样症状,持续,2448h, 23mon,后通常不再发生,(2),b,-,干扰素疗法,治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,IFN-b1a,，,IFN-,b,1b,区别,国际,MS,协会推荐,(3),醋酸格拉太咪尔,(Glatiramer acetate),是人工合成的亲,&,力,天然,MBP,的无毒类似物,可作为,IFN-,b,治疗,RR-MS,的替代疗法,20mg/,次,/d,皮下注射,注射部位可产生红斑,约,15%,病人注射后出现,暂时性面红,呼吸困难,胸闷,心悸,&,焦虑等,治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,Glatiramer acetate & IFN-,b,作为,MS,复发期首选治疗,23mg/(kgd)p.o,可降低,MS,复发率,不影响残疾的进展,(4),硫唑嘌呤,(azathioprine),治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,0.4g/(kgd)35d,降低,RRMS,复发率疗效肯定,宜复发早期应用,根据病情加强治疗,1,次,/,mon, 0.4g/(kgd),连续,36mon,(5),大剂量免疫球蛋白静脉输注,(IVIg),治疗,1.,药物治疗,复发,-,缓解,(R-R),型,MS,治疗方法尚不成熟,皮质类固醇无效,可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳,临床中等疗效时毒性很小,可抑制细胞,&,体液免疫,具有抗炎作用,慢性进展型,+,中,-,重度残疾,MS,患者,MTX 7.5mg/w,po,治疗,2,年,(1),氨甲蝶呤,(methotrexate, MTX),治疗,1.,药物治疗,继发进展,(SP),型,MS,环磷酰胺,宜用于,MTX,治疗无效的快速进展型,MS,(2),抗肿瘤药,硫唑嘌呤,(,azathioprine,),环磷酰胺,(,cyclophosphamide,),可拉屈滨,(,cladribine,),米托蒽醌,(,mitoxantrone,),有助于终止,SP,型,MS,进展,治疗,1.,药物治疗,继发进展,(SP),型,MS,剂量,2.5mg/(kgd),之内, 5mg/(kgd),易发生肾中毒,需监测血清肌酐水平,(1.3mg/dl),分,23,次,p.o,84%,的患者出现肾脏毒性,高血压常见,(3),环孢霉素,A,(cyclosporine A),强力免疫抑制药,可延迟完全致残时间,治疗,1.,药物治疗,继发进展,(SP),型,MS,最近临床及,MRI,研究提示,可降低,SP,型,MS,病情进展,(4) IFN-,b,1b(,及可能,IFN-,b,1a),确诊,SPMS,可用,IFN-,b,1a,(Rebif),44mg, 23,次,/w,皮下注射,治疗,1.,药物治疗,继发进展,(SP),型,MS,血浆置换对暴发病例有用,随机对照试验显示,慢性病例疗效不佳,特异性免疫调节治疗无效,主要是对症治疗,治疗,1.,药物治疗,原发进展型,MS,疲劳是常见主诉,金刚烷胺,(100mg,晨,&,午,po,),选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂,(,氟西汀,西酞普兰,),(1),运动,&,物理治疗,保证足够的卧床休息,避免过劳,尤其急性复发期,治疗,2.,对症治疗,氯化氨基甲酰甲基胆碱,(,bethanechol,chloride),对尿潴留可能有用,(2),严重膀胱,直肠功能障碍,监测残余尿量是预防感染的重要措施,治疗,2.,对症治疗,(3),严重痉挛性截瘫,&,大腿痛性屈肌痉挛,可用氯苯氨丁酸,(,baclofen,),po,安置微型泵,&,内置导管鞘内注射,姿势性震颤,:,异烟肼,300mg/d,po,每周增,300mg,直至,1200mg/d,合用吡哆醇,100mg/d,卡马西平,&,氯硝西泮可能有效,治疗,2.,对症治疗,大多数,MS,患者预后较乐观,约半数患者发病,10,年只遗留轻,&,中度功能障碍,存活期长达,2030,年,少数可于数年内死亡,预后,急性发作后可部分恢复,但无法预测复发的时间,女性,40,岁前发病,视觉,体感障碍等,预后良好,锥体系,&,小脑功能障碍提示预后较差,谢谢观赏！,谢谢,