健择在复发、转移性乳腺癌治疗中的临床作用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,健择,在复发、转移性乳腺癌,治疗中的临床作用,南昌大学第一附属医院 熊建萍,乳腺癌的内科治疗,方式包括：,目的包括：早期病人的根治性治疗,复发病人的解救性治疗,晚期病人的姑息性治疗,转移性乳腺癌的治疗路径,转移性乳腺癌,ER/PR,阴性, 内分泌治疗失败, 有症状内脏转移,ER/PR,阳性, 仅限于皮肤、软组织、淋巴结、骨转移, 无症状内脏转移,多线内分泌治疗直至疾病进展,转移性乳腺癌的一线化疗,二线及以上方案解救化疗,最佳支持治疗,Her-2,（,+,）患者化疗合用曲妥珠单抗,继续二线内分泌治疗,缓慢进展型,快速进展型,健择,治疗晚期乳腺癌,的适应证,2004,年（二线治疗），美国,FDA,批准健择,+,紫杉醇治疗既往蒽环类药物治疗失败的复发或转移性乳腺癌,2010,年（一线治疗），中国,SFDA,批准健择,+,紫杉醇治疗经蒽环类药物辅助,/,新辅助治疗后无法切除的、局部复发或转移性乳腺癌,美国,NCCN,乳腺癌临床实践指南,（,2011,年，中国版）,蒽环类辅助治疗失败后的选择,(,一线,),：,XT,：卡培他滨,+,多西他赛,GT,：健择,+,紫杉醇,紫杉类治疗失败后的选择,(,二线,),：,卡培他滨（,Capecitabine,，,Xeloda,）,长春瑞滨（,Vinorelbine,，,Navelbine,）,吉西他滨（,Gemcitabine,，健择,Gemzar,）,铂类 （,Cisplatin, Carboplatin,）,美国,NCCN,乳腺癌临床实践指南（,V.2. 2012,）：,复发或转移性乳腺癌推荐的化疗药物和方案,健择,单药的疗效,6,个,II,期临床研究，共,183,个可评价患者。,健择,:800 1250 mg/m,2,，,Day 1, 8, 15,，,q28,一线治疗,:,部分患者接受过辅助化疗,二线治疗：患者既往过接受蒽环类治疗,三线治疗,:,患者既往接受过蒽环类及紫杉类治疗,1,st,line,1,2,2,nd,line,3,4,3,rd,line,4-6,ORR (%),14-37,22-29,0-20,中位,TTP (m)*,4-5,5,2-5,中位,OS (m),15-21,13-19,8-11,1,.,Possinger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62.,2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8.,3. Spielmann et al. Oncology 2001;60(4):303-7.,4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42.,5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7.,6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215-21.,* TTP = TtPD or PFS,健择,与紫杉类的联合应用,健择,与铂类的联合应用,健择,联合紫杉类的作用机制,ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008),健择,与紫杉类：,单药治疗转移性乳腺癌有活性,作用机制不同,-,对细胞代谢和细胞周期分布作用不同,-,没有交叉耐药毒性,=,联合治疗有效,紫杉醇通过阻断细胞周期中的,G2/M,有丝分裂期，导致,G2/M,期停滞和凋亡,紫杉类,有丝分裂,合成有丝分裂所需的成分,形成,DNA,合成所需的成分,DNA,合成,G,0,G,2,S,M,G,1,GEZAR,阻断细胞周期进展,健择,诱导了,G0/G1,期与,S,期停滞，从而发挥有丝分裂,毒性作用,紫杉类,有丝分裂,合成有丝分裂所需的成分,形成,DNA,合成所需的成分,DNA,合成,G,0,G,2,S,M,G,1,健择,ZAR,阻断细胞周期进展,1 .,健择,+,紫杉醇,Vs.,紫杉醇单药,治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的,III,期临床研究,研究设计：,既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌,具有至少一个在两维上可测量的病灶,(,影像学：,11cm,2,；体检：,22cm,2,),，且在原放射治疗野外,KPS,评分良好,足够骨髓储备，肝肾功能良好，血钙水平正常,预期生存,12,周,既往未接受过健择和紫杉醇治疗,未接受过针对转移病灶的化疗,不包括仅有脑转移或骨转移患者,随,机,分,组,健择,+,紫杉醇,(GT,，,n=266),健择,1250mg/m,2,，静滴,30-60,分钟，,D1/8,紫杉醇,175mg/m,2,3,小时的静脉注射，,D1,21,天方案,紫杉醇,(T,，,n=263),紫杉醇,175mg/m,2,，,3,小时静脉注射，,D1,21,天方案,主要终点：总生存期,(OS),次要终点：,至肿瘤进展时间,(TTP),无进展生存时间,(PFS),有效率,(RR),反应持续时间,不良反应,Albain KS, et al.,J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,研究结果：,健择,+,紫杉醇对于患者生存率的提高持续到治疗后的,3,年,Albain KS, et al.,J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7.,健择,+,紫杉醇能在治疗后显著改善总体生活质量,Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.,2.,健择,+,多西他赛,Vs.,卡培他滨,+,多西他赛,治疗既往接受过蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的,III,期研究,研究设计：,GD,组,随,机,CD,组,分层因素：,一线或二线,内脏转移,KPS,既往辅助紫杉类治疗,患者持续治疗直至进展；每,3,个周期评估肿瘤,健择：,1000 mg/m,2,d1,8,多西他赛：,75 mg/m,2,d1,每,3,周,/,周期,卡培他滨：,1250 mg/m,2,bid d1-14,多西他赛：,75 mg/m,2,d1,每,3,周,/,周期,患者中位接受,6,个周期,C,han. S. et al.,J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,主要终点：,PFS,次要终点：,至治疗失败时间,(TTF),总缓解率,(ORR),总生存期,(OS),研究结果,-PFS,健择,/,多西他赛,卡培他滨,/,多西他赛,Log-rank P,N,中位,PFS(m),(95% CI),153,8.05,(6.60-8.71),152,7.98,(6.93-8.77),0.121,一线人群,(N),中位,PFS(m),(95% CI),96,8.51,(6.83-9.49),102,7.69,(6.41-9.59),0.499,二线人群,(N),中位,PFS(m),(95% CI),57,6.60,(5.09-8.41),50,8.51,(6.70-9.79),0.073,C,han. S. et al.,J Clin Oncol. 2009; 27(11): 1753-60.,研究结果：,GD,方案的,TTF,更长,与,CD,相比具有统计学差异,TTF,：自随机之日至出现以下事件的时间：停药、进展、因任何原因的死亡或接受新的抗肿瘤治疗方案,根据研究设计，,p18,岁,ECOG PS 0-2,绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗,预计生存期,3,个月,既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗,允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗,足够肝、肾、骨髓功能储备,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,基线特征,(1),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,维持组,(n=116),观察组,(n=115),P,中位年龄,(,范围,),48 (30-70),47 (29-76),0.78,ECOG PS 0/1/2 (%),50.4/47.8/1.7,49.1/49.1/1.7,0.98,绝经前,/,绝经后,/,未知,(%),48.3/48.3/3.4,46.1/52.2/1.7,0.64,可测量病灶,(%),87.9,87.8,0.98,激素受体,+ /- (%),73.3/26.7,75.7/24.3,0.91,转移部位数：,1/2/3 (%),27.6/31.9/40.5,33.0/38.3/28.7,0.34,基线特征,(2),维持组,(n=116),观察组,(n=115),P,转移部位,(%),远处淋巴结,67.2,53.9,0.32,肺,-,血液转移,31.9,16.5,0.03,肺,-,淋巴转移,22.4,27.0,0.22,肝,35.3,29.6,0.78,骨,45.7,43.5,0.69,胸膜,18.1,10.4,0.19,其他,1.7,0.9,0.50,内脏转移,(%),69.8,64.3,0.38,既往蒽环类辅助治疗,(%),57.8,49.6,0.21,既往紫杉类辅助治疗,(%),36.2,33.0,0.61,既往内分泌辅助治疗,(%),45.7,36.5,0.18,PG,化疗前内分泌姑息治疗,(%),22.4,17.4,0.34,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健择,+,紫杉醇 维持治疗可显著延长,PFS (ITT),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,维持治疗,(n=116),：中位,12.0,个月,观察,(n=115),：中位,8.3,个月,HR=0.73,95%CI=0.55-0.97,P=0.031,时间,(,月,),生存率,健择,+,紫杉醇,维持治疗可显著延长,PFS (,自随机起,),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,维持治疗,(n=116),：中位,7.5,个月,观察,(n=115),：中位,3.8,个月,HR=0.73,95%CI=0.55-0.96,P=0.026,时间,(,月,),PFS,6,个月,PFS,率：,59.7%,vs. 36.0% (P=0.00023),PFS,的探索性亚组分析显示健择,+,紫杉醇维持治疗使各亚组均有获益,0.52 (0.34-0.79),0.98 (0.68-1.49),0.69 (0.46-1.03),0.77 (0.52-1.15),0.50 (0.33-0.74),1.03 (0.69-1.56),0.66 (0.46-0.95),0.82 (0.50-1.35),0.70 (0.49-0.98),0.82 (0.50-1.35),0.79 (0.56-1.10),0.52 (0.30-0.90),0.86 (0.50-1.47),0.66 (0.47-0.93),0.73 (0.55-0.97),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,HR (95%CI),绝经前,(n=109),绝经后,(n=116),0 (n=115),1-2 (n=116),50,岁,(n=139),50,岁,(n-92),CR+PR (n=143),SD (n=88),内脏转移,(n=155),非内脏转移,(n=76),HR+ (n=172),HR- (n=59),1 (n=70),2 (n=161),(n=231),绝经状态,体力状态,年龄,PG,化疗缓解,疾病类型,肿瘤亚型,转移数量,总体,HR,维持治疗组更好,观察组更好,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健择,+,紫杉醇 维持治疗可显著延长,OS (ITT),Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,维持治疗,(n=116),：中位,36.8,个月,观察,(n=115),：中位,28.0,个月,HR=0.65,95%CI=0.42-0.99,P=0.048,时间,(,月,),OS,0,6,12,18,24,30,36,42,48,健择,+,紫杉醇的剂量强度,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,维持组,(n=116),观察组,(n=115),中位化疗周期数,(,范围,),12 (6-32),6 (6-10)*,紫杉醇,55.2mg/m,2,/w,55.9mg/m,2,/w,94.7%,(IQR,；,49.7-55.2),95.9%,(IQR,；,53.5-55.9),健择,721.9mg/m,2,/w,763.9mg/m,2,/w,86.6%,(IQR,；,645.3-721.9),91.7%,(IQR,；,694.5-763.9),IQR,：四分位距,( 25,75,),*,2,例患者,8,个周期，,1,例患者,10,个周期,健择,1250mg/m2 d1,8;,紫杉醇,175mg/m2 d1; q3w,健择,+,紫杉醇 维持治疗的不良反应,不良事件,(,所有级别,),不良事件,(%),维持组,(n=116),观察组,(n=115),P,值,中性粒细胞减少,95.7,86.1,0.01,血小板减少,51.7,50.4,0.85,贫血,93.1,94.8,0.78,神经病,90.5,86.1,0.31,氮质血症,6.0,0.9,0.07,AST,59.5,59.1,0.96,ALT,62.1,61.7,0.96,恶心,61.2,60.0,0.89,呕吐,35.3,36.5,0.89,便秘,30.2,27.8,0.77,腹泻,27.6,18.3,0.09,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健择,+,紫杉醇,维持治疗：,毒性可耐受，容易控制,随机前与随机后不良事件,(,3,级,),不良事件,(%),第,1-6,周期,第,6,周期以后,维持,(n=116),观察,(n=115),P,值,维持,(n=116),观察,(n=115),P,值,中性粒细胞减少,69.0,67.8,0.57,61.2,0.9,0.0001,血小板减少,0.0,0.9,0.50,0.9,0.0,0.50,贫血,2.6,5.2,0.33,0.9,0.0,0.50,氮质血症,0.0,0.0,NS,4.3,0.0,0.06,AST,0.0,0.0,NS,0.9,0.9,0.10,ALT,3.4,1.7,0.68,0.0,0.0,NS,发热性中性白细胞减少,0.0,2.6,0.12,0.0,0.0,NS,呕吐,0.0,1.7,0.25,0.9,0.9,0.10,神经病,(3,级,),3.4,1.7,0.68,3.4,1.7,0.68,2,或,3,级神经病变,27.6,33.9,0.30,42.2,15.7,0.0001,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,进展后的全身治疗,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,维持组,(n=116),观察组,(n=115),P,值,后续化疗情况,% %,总数,70.6,72.1,0.933,2,线,28.4,24.3,3,线,19.9,23.5,4,线,22.6,24.3,治疗方案数,(,中位,),2,2,0.588,总化疗周期数,779,708,(T-,检验,),后续内分泌治疗情况,总数,42.2,39.1,0.268,2,线,37.0,30.4,3,线,5.2,7.0,4,线,0.0,1.7,健择,+,紫杉醇,维持治疗：,没有观察到生活质量的恶化,生活质量分析,100,80,60,40,20,0,0,3,7,13,16,18,21,5,9,11,12,15,17,19,23,周期,平均分,EORTC QLQ-C30,P=0.1278,100,80,60,40,20,0,0,3,7,13,16,18,21,5,9,11,12,15,17,19,23,周期,平均分,EORTC QLQ-BR23,P=0.4419,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,维持治疗,观察,维持治疗,观察,研究结论,健择,+,紫杉醇维持治疗转移性乳腺癌较观察组显著延长,PFS,。,健择,+,紫杉醇维持治疗显著延长,OS,。,健择,+,紫杉醇维持治疗的耐受性好，容易控制。,健择,+,紫杉醇维持治疗不显著影响生活质量。,激素受体（,-,）、内脏转移、肿瘤负荷大、年轻,(,50,岁,),、绝经前的转移性乳腺癌患者，可以在,6,个周期化疗之后考虑健择,+,紫杉醇方案维持治疗。,Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003.,健择,与紫杉类的联合应用,健择,与铂类的联合应用,健择,联合顺铂治疗复发或转移性乳腺癌,Heinemann V, et al. Clin Breast Cancer. 2002; 3(Suppl1): 24-29.,健择,+DDP,治疗既往接受过蒽环类与紫杉类治疗过的,转移性乳腺癌患者,年龄,18-75,岁,既往蒽环类与紫杉类治疗过的,MBC,1,个,可测量疾病,(N=38),健择,1250mg/m,2, d1/8,DDP 75mg/m,2,d1,q3w,主要终点：,ORR,次要终点：,TTP,、,OS,Wang T, et al. Med Oncol 2011.,患者特征,(%),N=38,中位年龄,(,范围，岁,),44 (28-69),ECOG PS 0/1/2,21.1/71.1/7.9,既往辅助治疗,化疗,/,内分泌治疗,65.8/47.4,术后放疗,44.7,既往,MBC,治疗,化疗,/,内分泌治疗,100.0/36.8,姑息性放疗,26.3,既往蒽环类：辅助,/,转移性,65.8/34.2,既往紫杉类：辅助,/,转移性,42.1/57.9,患者特征,(%),N=38,绝经状态：绝经前,/,绝经后,55.3/44.7,HER-2,状态,IHC 0,，,1+ (,阴性,),68.4,IHC 2+ (FISH-),15.8,IHC 2+ (FISH+),，,IHC 3+,15.8,雌激素状态：阴性,/,阳性,52.6/47.4,孕酮状态：阴性,/,阳性,63.2/36.8,转移灶数：,1/2/3,26.3/50.0/23.7,转移灶位置,肝,/,肺,/,骨,44.7/31.6/39.5,淋巴结,/,其他,44.7/15.8,研究结果：,GP,方案用于,MBC,ORR,达到,42.1%,Wang T, et al. Med Oncol 2011.,*95% CI=26.4-57.8%,缓解率,(n=38),%,已确认的缓解,42.1*,完全缓解,(CR),-,部分缓解,(PR),42.1,疾病稳定,(SD),31.6,疾病进展,(PD),23.7,无法评估,2.6,研究结果：,TTP,与,OS,Wang T, et al. Med Oncol 2011.,中位随访,29.5 (18.5-42.0),个月,10,0.2,20,30,40,50,0,0.4,0.6,0.8,1.0,生存概率,时间,(,月,),中位,(,月,),OS,13.9 (9.4-18.4),TTP 5.4 (2.7-8.1),N=37,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范,(2011,版,),复发或转移性乳腺癌化疗选择的基本原则,紫杉类辅助治疗失败的复发转移乳腺癌，目前并无标准的化疗方案，可以考虑的药物有,健择,、卡培他滨、长春瑞滨和铂类,药物，可以考虑单药或联合方案。,健择,+,铂类的,GP,方案,、,卡培他滨,+,长春瑞滨的,XN,方案,、,长春瑞滨,+,铂类的,NP,方案,，尽管目前临床研究的循证医学证据相对较少，但基于其临床应用的有效性和安全性，专家推荐可用于蒽环和紫杉类药物治疗失败的复发转移乳腺癌治疗。,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学杂志,2011; 91(2): 73-75.,总 结,健择,具有独特的作用机理，与其它化疗药物无交叉耐药及毒性叠加，可联合使用,与紫杉醇单药相比，健择,联合紫杉醇显著延长患者的总体生存期及,TTP,，且耐受性好，毒性可控，是复发或转移性乳腺癌一线标准治疗方案之一,健择联合紫杉醇维持治疗转移性乳腺癌较观察组显著延长,PFS,和总生存期，且毒性可耐受，容易控制。,对激素受体阴性、内脏转移、肿瘤负荷大、年轻,(,50,岁,),、绝经前的转移性乳腺癌患者，,6,个周期化疗后应当考虑健择联合紫杉醇维持治疗,健择,+,铂类治疗晚期复发或转移性乳腺癌也是一种选择。,Thank you!,