免疫学T淋巴细胞

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,T,淋巴细胞,Cells of Adaptive immunity -T lymphocytes,学习要点,1.,掌握阴性选择和阳性选择的概念及作用。,2.,掌握,T,细胞主要表面分子及其作用。,3.,掌握,T,细胞亚群分类方法及各亚群特性。,4.,掌握,T,细胞的功能。,5.,熟悉调节性,T,细胞的功能。,T,淋巴细胞,来源于骨髓淋巴样干细胞，,在胸腺发育成熟；,司职细胞免疫，,并在,TD-Ag,诱导的体液免疫应答中发挥重要作用；,高度特异性，分为若干亚群，各亚群间相互调节。,第一节,T,细胞的分化和发育,B,one marrow,Pluripotent,stem cell,Lymphocyte,progenitor,T,hymus,初始,T,细胞,Nave,T,cell,Nave,B,cell,初始,B,细胞,T,hymus: T,B,one marrow:,B,第一节,T,细胞的发育分化,T,细胞在,胸腺,内的发育,功能性,TCR,的表达、自身,MHC,限制性和自身耐受的形成。,T,细胞在,外周,淋巴器官的发育,成熟的淋巴细胞在抗原刺激后发生活化，并分化为效应细胞，产生效应分子，识别清除相应抗原。,一、,T,细胞在胸腺中的发育,胸腺：胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。,T,细胞可分为：双阴性,T,细胞，双阳性,T,细胞，单阳性,T,细胞。,功能性,TCR,的表达、自身,MHC,的限制性和自身耐受的形成。,一、,T,细胞在胸腺中的发育,胸腺,是,T,淋巴细胞分化成熟的免疫器官,胸腺微环境,是,T,细胞发育分化的必要条件。,机制：,分泌细胞因子和肽类分子：如,IL-7,和胸腺肽,黏附分子的相互作用,T,细胞在胸腺发育中历经的主要变化,发生三次表型变化：,双阴、双阳、单阳,经历两次生死选择：,阳性和阴性选择,表达一种功能,TCR,：,TCR,或,TCR,发育方向,TCR1,TCR1,TCR1,TCR1,T,细胞克隆,1,TCRn,TCRn,TCRn,TCRn,T,细胞克隆,n,T,细胞库,抗原表位,1,抗原表位,n,各种抗原,每一个,T,细胞克隆通过其,TCR,特异性识别相应抗原，赋予了免疫系统识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。,因此,T,细胞的发育过程也是功能性,TCR,发育的过程。,1,、,T,细胞受体（,TCR,）的发育,链重排,阳性选择,发育部位：被膜下区,发育结果：,表达功能性,TCR,标志变化：,双阴性,双阳性,+,TCR,发育方向,双阴性,T,细胞,CD3-CD4-CD8-,祖,T,细胞,T,细胞,链重排,链重排,双阳性,T,细胞,双阳性,T,细胞,CD3lowCD4+CD8+,pT,:TCR,前,T,细胞,pT,链,CD3lowCD4+CD8+,TCR,双阳性,T,细胞,2,、,T,细胞发育过程中的阳性选择,阳性选择（,Positive seletion,）：在胸腺,皮质,中，同胸腺上皮细胞表达的抗原肽,-MHC,或,类分子复合物以适当亲和力结合的,DP,细胞，可继续分化为,SP,细胞；不能与抗原肽,-MHC,有效结合或结合力过高的,DP,发生凋亡，此过程称为阳性选择。,阳性选择使,T,细胞获得了在识别过程中自身,MHC,限制性。,2,、,T,细胞受体发育过程中的阳性选择,阳性选择（,positive selection,）,地点： 胸腺皮质,机制： 细胞凋亡,意义： 使,T,细胞获得识别抗原的,MHC,限制性,结局： 分化为,CD4,或,CD8,单阳性细胞并有效识别自身,MHC,TCR,CD4,CD8,CD3,双阳性,T,细胞,TCR,不与,MHC,分子结合,或亲合力过高,克隆死亡,TCR,以适当亲合力与,MHC,分子结合,上皮细胞,MHC I,和,II,CD8,+,T,结合,MHC I,克隆扩增,CD4,+,T,结合,MHC II,阳性选择,-,图示,3,、,T,细胞发育过程中的阴性选择,胸腺的阴性选择（,Negtive selection,）：,T,细胞在,皮髓质交界处及髓质区,与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽,-MHC,或,类分子发生高亲和力结合者被删除，或成为无能状态（,anergy,）称为阴性选择。,阴性选择保证进入外周淋巴器官的,T,细胞中不含有针对自身成分的,T,细胞，是,T,细胞自身耐受的重要机制。,3,、,T,细胞受体发育过程中的阴性选择,阴性选择（,negative selection,）,地点： 胸腺髓质,机制：,DC,和,M,细胞对自身反应性单阳性,T,细胞诱导凋亡耐受（中枢耐受）,意义： 形成自身免疫,目标： 单阳性,T,细胞（,CD4+,或,CD8+,）,结局： 细胞进入胸腺髓质发育成熟后迁入外周,T,细胞库,TCR,CD8,CD3,TCR,CD4,CD3,单阳性,T,细胞,CD4+,或,CD8+,不与,MHC+,自身抗原结合,阴性克隆保留,高亲和力与,MHC +,自身抗原肽结合,巨噬细胞,阳性克隆死亡,树突状细胞,阴性选择,-,图示,成熟,T,细胞,T,细胞在胸腺的发育,皮质,髓质,皮髓交界,被膜下区,阳性选择,(,获得,MHC,限制性,),阴性选择,(,获得自身耐受性,),95%,凋亡,HSC,CD3-CD4-CD8-,双阴性,CD3lowCD4+CD8+,双阳性,CD3+CD4+CD8-,CD3+CD4-CD8+,单阳性,成熟,T,细胞,先,后,T,细胞在胸腺发育过程中经历的核心事件,自身免疫耐受形成,获得自身,MHC,限制,获得功能性,TCR,的表达,二、,T,细胞在外周淋巴器官中的分化发育,从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的,T,细胞称为,初始,T,细胞,（,nave T cell,），定居于胸腺依赖区。,T,细胞在外周淋巴器官接触抗原后活化，分化成为具有不同效应功能的,T,细胞亚群、调节性,T,细胞或记忆性,T,细胞,。,第二节,T,细胞的表面分子及其作用,MHC/,抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58,（,LAF-3,）,CD2,or,Fc,m,R,Fc,g,R,抗体,组织胺,一、,TCR-CD3,复合物,T,细胞抗原受体,(T cell receptor, TCR ),：,-,是所有,T,细胞表面的,特征性标志,- T,细胞表面特异性识别抗原的结构,-,以非共价键与,CD3,形成复合物,1,、,TCR,的结构和功能,TCR,的结构及种类：,- TCR,：由,链和,链组成,T,细胞,95%,- TCR,：由,链和,链组成,T,细胞 ,5%,肽链结构：,-,膜外区,(V,区和,C,区,),-,跨膜区,-,胞浆区,-S-S-,V,a,C,a,V,b,C,b,TCR-,ab,糖基,胞浆,胞膜,TCR,TCR,由,T,细胞抗原受体（,T cell antigen receptor, TCR,）与,CD3,分子以非共价键结合形成的复合物。,TCR,识别由,MHC,分子提呈的抗原肽，,CD3,转导,T,细胞的活化信号。,1,、,TCR-CD3,复合物,TCR,是,T,细胞共有的特征性表面标志,;,生物学作用：识别抗原,;,不能直接识别抗原表位，只能识别,APC,或靶细胞表面的抗原肽,-,MHC,复合物,(pMHC),;,TCR,识别的特点：双重识别（肽,+,自身,MHC,），具有,自身,MHC,限制性。,抗原肽,抗原肽,ab,TCR,HLA- I,CD8,HLA- II,CD4,TCR,T,细胞识别抗原的主要结构,2,、,CD3,分子的结构和功能,-,分布于所有,T,细胞表面,-, ,5,种肽链组成，,常见的是 ,6,聚体，也可以是,-,各链的,胞浆区很长，有,ITAM,基序，能传递活化信号,-,将,TCR,识别抗原的活化信号传递至细胞内,免疫受体酪氨酸活化基序,二、,CD4,和,CD8,分子,CD4,和,CD8,分子的功能：,-,辅助,TCR,识别抗原和参与,T,细胞活化信号的传导,-,又称为,T,细胞的辅助受体,属,T,细胞辅助受体，辅助,TCR,识别抗原,:TCR,识别自身,MHC,提呈的抗原肽，,CD4/CD8,分子识别,MHC,分子近膜端的非多肽区。,参与,T,细胞活化信号的转导。,参与,T,细胞的分化发育。,二、,CD4,和,CD8,分子,D1,s,s,s,s,s,s,s,s,CD4,结合,MHC II,类分子,D2,D3,D4,p56,Lck,s,s,s,s,S S,CD8,二、,CD4,和,CD8,分子,CD4,与,HIV,感染,CD4,+,CD8-,Th,，辅助性,T,细胞,T,cell,receptor,CD4,Class II,CD4,(Helper T cell),CD4T,细胞亚群,抗原肽,MHC I,CD8+ CTL,细胞,抗原提呈细胞,CD8,：,异二聚体,协同受体：,- CD8,结合,MHC-I,类分子,-MHC,限制；,-,增加,TCR,对,MHC-I,类分子递呈的抗原的敏感性；,-,促进,TCR,识别抗原后的,TCR-CD3,复合物的信号转导。,鉴定,T,细胞亚群（,CD8,）的标志,CD8,二、,CD4,和,CD8,分子,T,cell,receptor,CD8,Class I,T,cell,receptor,CD4,Class II,CD4,(Helper T cell),CD8,(Killer T cell),CD4,-,CD8+,CTL,，细胞毒性,T,细胞,CD8T,细胞亚群,CD4,+,CD8-,Th,，辅助性,T,细胞,CD4T,细胞亚群,二、,CD4,和,CD8,分子,三、协同刺激分子,CD4 / 8,MHC-II / I,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,T,细胞,APC,CTLA-4,介导,T,细胞与,APC,之间相互作用的分子,参与,T,细胞活化的协同刺激信号主要是,1. CD28-CD80/86,2. CTLA-4,CD80/86,3. ICOS,B7-H2,4. PD-1,5. CD2,CD58,6. CD40,CD40L,7. LFA-1,ICAM-1,组成：,同质二聚体，均属于免疫球蛋白超家族,配体：,B7,分子,(CD80/CD86) (,两者同,),分布：,CD28 -,主要表达于人外周初始,T,细胞,CTLA-4 -,表达于活化,T,细胞,功能：,C,D28 -,为初始,T,细胞提供,正性,协同刺激信号,（,co- stimulation,），促使,T,细胞活化并分泌,IL-2,和增殖。,CTLA-4 -,提供,抑制,信号给活化,T,细胞，抑制,T,细胞,分泌,IL-2,，阻止,T,细胞活化和增殖。,1,、,CD28,和,CTLA-4,（,CD152,）,CTLA-4,Activated T cell,B7,CTLA-4,与,B7,结合,抑制协同刺激,抑制,T,细胞活化,-,-,-,-,-,CTLA-4,（,CD152,）,B7,CD28,T cell,B7,2,2,信号,1 +,协同刺激,诱导,CTLA-4,表达,1,、,CD28,和,CTLA-4,（,CD152,）,1. CD28,和,CD152,（,CTLA4,）,Bcl-XL,IL-2,2,、,ICOS,（,inducible costimulator,）,ICOS,：,与,CD28,具有同源性,表达：,活化的细胞，,ICOS,配体：,B7-H2,。,作用：,在,CD28,之后起作用，调节活化细胞产生细胞因子，上调细胞黏附分子的表达，促进细胞增殖。,3. PD-1,（,programmed death 1,）,表达于活化的,T,细胞。,可抑制,T,细胞的增殖以及,IL-2,和,IFN-,等细胞因子的产生，并抑制,B,细胞的增殖、分化以及,Ig,的分泌。,参与外周免疫耐受的形成。,4. CD2,（,LFA-2,）,95%,成熟,T,细胞,其配体为,LFA-3,（,CD58,），二者相互作用介导,T,细胞和抗原提呈细胞及靶细胞之间的黏附。,又名绵羊红细胞（,SRBC,）受体。,E-,玫瑰花,T,CD154,Ag,1,1,T cell,B cell,CD40,2,2,B7,CD28,效应,效应,表达：活化的,CD4+T,细胞,配体,: APC,表面,CD40,分子,作用：结合,CD40,，使,APC,活化，继而使,T,细胞活化；,与,B,细胞的,CD40,结合，促使,B,细胞活化，增殖；,5,、,CD40,配体（,CD40L,，,CD154,）,6,、,LFA-1,和,ICAM-1,LFA-1(,淋巴细胞功能相关抗原,-1) (,CD11a/CD18,),-,整合素家族成员,介导,T,细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。,四、丝裂原结合分子,丝裂原与其受体结合可使静止状态下的,T,细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞,;,植物血凝素（,PHA,）和刀豆蛋白（,Con A,）是最常用的,T,细胞丝裂原。,无特异性，可以,多克隆,地激活,T,细胞。,B,B,T,T,T,T,T,刀豆蛋白,A,T,T,T,T,T,第三节,T,淋巴细胞亚群,按对抗原应答所处状态不同：,初始,T,细胞、效应,T,细胞和记忆性,T,细胞；,按表达,TCR,类型不同：,T,和,T,细胞；,按,CD,分子不同：,CD4+T,和,CD8,T,细胞；,按功能不同：,辅助性,T,细胞,(Th),、细胞毒性,T,细胞,(CTL,或,Tc),和调节性,T,细胞,(Tr),；,一、初始,T,细胞、效应,T,细胞和记忆性,T,细胞,（一）初始,T,细胞：,是指从未接受过抗原刺激的成熟细胞，存活期短，,高表达,CD45RA,和,L-,选择素（,CD62L,）,。,主要功能：,识别抗原，参与淋巴细胞再循环。,（二）效应,T,细胞：,抗原刺激后活化的,T,细胞。,表达高水平的高亲和力,IL-2R,和,CD45RO,。,不参与淋巴细胞再循环，而是向外周炎症组织迁移。,（三）记忆性,T,细胞：,抗原（初次）,机体,初始,T,细胞活化,-, ,效应,T,细胞,(,大部分，短寿命,), ,记忆,T,细胞,(,小部分，长寿命,),，参与再次免疫应答,表面标志：,记忆,T,细胞,- CD45RO,分子,初始,T,细胞,- CD45RA,分子,一、初始,T,细胞、效应,T,细胞和记忆性,T,细胞,二、,T,细胞和,T,细胞,根据,TCR,的组成进行分类：,型,T,细胞：,CD4,-,CD8,-,主要分布皮肤与粘膜淋巴组织，进化较“原始”，不受,MHC,限制，占不足,5%,。,型,T,细胞：,主要分布血液和二级淋巴器官，进化较“现代”，具有,MHC,限制，,95%,以上。,两者比较：,p103,， 表,10-1,三、,CD4+T,细胞和,CD8+,T,细胞,CD4+ T,细胞：,主要为,Th,细胞亚群，占,60,65,识别抗原受,MHC-,类分子的限制,CD8,T,细胞：,主要为,CTL,细胞亚群，占,30,35,识别抗原受,MHC-I,类分子的限制,（一）,Th,细胞,根据分泌的细胞因子，初始,CD4,T,细胞分为三类效应细胞：,Th1,：分泌,IL-2,、,IFN-,Th2,：分泌,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,和,IL-10,Th1,和,Th2,分别在细胞和体液免疫应答中发挥作用,Th17,：分泌,IL-17,参与固有免疫和炎症反应,四、,Th,、,CTL,和,Treg,细胞,四、,Th,、,CTL,和,Treg,细胞,（二）,CTL,（,Tc,）细胞,主要指,CD8+ TCR,细胞，根据分泌的细胞因子可以分为,Tc1,：分泌,IL-2,、,IFN-,Tc2,：分泌,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,和,IL-10,主要是发挥细胞毒效应。,（三）调节性,T,细胞（,Treg,）,表型：,CD4,CD25,Foxp3,+,作用：免疫应答的负调节及自身免疫耐受,分类：自然调节性,T,细胞（,nTreg,）：,适应调节性,T,细胞或诱导性调节性,T,细胞（,iTreg,）,其他调节性,T,细胞,四、,Th,、,CTL,和,Treg,细胞,自然调节性,T,细胞（,nTreg,） 适应调节性,T,细胞（,iTreg,）,来源：,直接来自胸腺 外周由,TGF,诱导产生,表型：,CD4,CD25,Foxp3,+,CD4,CD25,Foxp3,+,作用：,直接接触，,TGFb,、,IL-10,等 分泌细胞因子，直接接触,其他调节性,T,细胞,CD8+T,细胞,Th1,等,四、,Th,、,CTL,和,Treg,细胞,第四节,T,淋巴细胞的功能,一、,CD4,+,辅助性,T,细胞（,CD4,+,Th,细胞）的功能,（一）,CD4,+,Th,细胞的亚群,初始,CD4,T,细胞,Th0,Th1,、,Th2,和,Th3,。,Th1,：分泌,IL-2,、,IFN-,Th2,：分泌,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-10,、,IL-13,。,Th3,：分泌,TGF-,。,Th17,：分泌,IL-17,。,一、,CD4,+,辅助性,T,细胞（,CD4,+,Th,细胞）的功能,Th1,+IL-12,IL-2,+IL-4,IL-2 IFN-g,IL-4 IL-10,抑制,细胞免疫,体液免疫,Th0,Th2,Th,细 胞 的 分 化,（二）,CD4+Th,细胞的分化调节,TH1,细胞,特点,:,分泌,IL-2,、,IFN-,TH2,细胞,特点,:,分泌,IL-4,、,5,、,10,、,13,。,局部微环境中的细胞因子是调控,Th0,、,Th1,、,Th2,分化的关键因素：,影响免疫应答的类型,影响,Th1,、,Th2,细胞的平衡,（三）,CD4+Th,细胞的功能,1,、,Th1,细胞功能：,增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体感染。,a.,活化巨噬细胞：,IFN-,b.,诱导,B,细胞活化，分泌调理性抗体：调理作用和补体,c.,协同刺激,CTL,活化：直接杀伤,参与迟发型超敏反应,一、,CD4,+,辅助性,T,细胞（,CD4,+,Th,细胞）的功能,（三）,CD4,+,Th,细胞的功能,2,、,Th2,细胞功能：,诱导和促进,B,细胞介导的体液免疫应答,a.,诱导,B,细胞活化、分泌中和性抗体；,b.,抗胞外寄生微生物；,c.,中和毒素。,参与抗寄生虫感染。,一、,CD4,+,辅助性,T,细胞（,CD4,+,Th,细胞）的功能,Th1,Th2,Th1,Th2,Th1,Th2,Th1,Th2,自身免疫性疾病,:,类风湿性关节炎,(,RA),多发性硬化,(,MS,),特应性皮炎,支气管哮喘,Tumor,Virus infection,Th1,Th2,Th2,Th1,近年研究表明许多疾病都与,Th1,Th2,比例失衡,或称,Th1,Th2,漂移,有关。,二、,CD8,+,杀伤性,T,细胞的功能,CTL,的主要作用是直接杀伤靶细胞,功能：,a.,具有细胞杀伤作用,;,b.,免疫调节作用,如释放,IFN-,、,TNF-,和,TNF-,等。,作用特点：,a.,具有,MHC-,类限制性,;,b.,杀伤靶细胞有抗原特异性。,杀伤机制：,a.,释放细胞毒性蛋白质,(,穿孔素、颗粒酶,),，使靶细胞裂解；,b.,诱导靶细胞程序死亡,:Fas/FasL,。,靶细胞,穿孔素,颗粒酶,Caspase 8,等,FasL,Fas,CTL,三、调节性,T,细胞的功能,自然调节性,T,细胞的主要功能是：抑制,CD4+,和,CD8+T,细胞的活化与增殖，起到负调控作用。,直接与靶细胞接触而发挥抑制作用。,分泌抑制性细胞因子,小结,T,细胞在胸腺中经历,阳性选择,和,阴性选择,发育成熟,T,细胞表面重要的膜分子：,TCR-CD3,复合物,CD4,和,CD8CD28-CD80/86,，,CTLA4-CD80/86,。,T,细胞分类：,CD4,+,/CD8,+,T,细胞,T,细胞功能：,CD4,+,Th1,细胞促进细胞免疫应答,CD4,+,Th2,细胞促进体液免疫应答,CD8,+,Tc,细胞通过两条途径直接杀伤靶细胞,Tr,细胞对免疫应答起负调控作用。,