肾性骨病与与血液净化治疗

*,www.,livzon-,NO.2-1,健帆阳光天使,肾性骨病与血液净化治疗,珠海丽珠医用生物材料有限公司,内容提要,肾性骨病概述,尿毒症毒素与肾性骨病,肾性骨病的血液净化治疗,2,肾性骨病的定义,分为狭义肾性骨病和广义肾性骨病。狭义肾性骨病是指慢性肾衰竭伴发代谢性骨病。广义肾性骨病是指和肾脏相关的疾病。,3,肾性骨病的分类：,高转化性骨病,High tumover bone disease,低转化性骨病：,Low tumover bone disease,1,、非动力性骨病；,Adynamic bone disease,2,、骨软化症；,Osteomalacia,混合型骨病,Mix renal osteodystrophy,2-,微球蛋白淀粉样变,2-microglobulin amyloidosis,4,肾性骨病的定义,一、高转化性骨病（囊性纤维性骨炎,Osteitis fibrosa,）以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。,二、低转化型肾性骨病：骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。非动力性骨病指骨形成降低，多与高钙血症，维生素,D,过度抑制,PTH,分泌等有关。,三、,2-,微球蛋白淀粉样变,2-,微球蛋白在关节处沉积引起疼痛和骨折。,5,发病机制,高转化性骨病（囊性纤维性骨炎）,1,、低钙血症，肾功能减退时，肾脏合成,1,，,25,（,OH,）,2D3,和排磷能力降低,导致低钙血症，而低钙血症增加,PTH,的分泌。,2,、高磷血症，抑制,1,羟化酶的活性，增加骨骼对,PTH,的抵抗，刺激,PTH,的分泌。,6,3,活性维生素,3,的变化，肾功能减退时，近端肾小管细胞内磷含量增高抑制线粒体,1,羟化酶，使,1,，,25,（,OH,）,2D3,合成减少，,PTH,基因转录和表达增加。,4,骨骼对,PTH,的抵抗。,5,甲状旁腺自主性增生。,发病机制,7,低转化性骨病,1,、非动力性骨病；机制尚未阐明，多与糖尿病、甲状旁腺切除抑制,PTH,分泌有关。,2,、骨软化症；多与,1,，,25,（,OH,）,2D3,缺乏和铝中毒有关。,8,2-,微球蛋白淀粉样变。正常人每日产生,2-,微球蛋白,150-200,毫克，当肾功能衰竭时,2-,微球蛋白排泄减少在血中蓄积，并沉积于骨、关节及肌腱等处，引起骨的囊性损害，弥漫性脱钙及腕管综合症。,9,高转化性骨病的临床表现,肌肉骨骼症状,骨痛和骨折，疼痛部位多见于腰背部、下肢等。表现为深部剧痛。,自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱、常发生于行走、下楼梯、和颠倒时。,骨骼畸形和生长障碍，常见于小儿尿毒症患者。,关节炎和关节周围炎，常表现为类似痛风性关节炎的红、肿、痛。,10,皮肤瘙痒，少见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致。,皮肤溃疡和组织坏死，少见，后发于手指，足趾，股和踝部等。,软组织钙化，包括血管、关节周围、内脏、皮下和眼睛等。,内脏钙化，常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙化引起肺纤维化。,11,慢性关节疼痛是,2-MG,淀粉样变主要症状，疼痛于夜间或透析时加重。肩关节最早受累，可渐累及双侧髋、腕、肱骨头、股骨头、胫骨平台、桡骨远端，严重时出现病理性骨折。,淀粉样物质沉积致关节周围软组织、滑膜囊肿胀、渗液带、黄韧带增厚合并机械刺激可压迫脊髓以致截瘫而造成恶劣后果。,12,腕管综合征,正中神经与指浅屈肌及拇长屈肌腱一起通过位于手腕部的腕管，肌肉、肌腱炎症或者腕部骨折可导致腕管间隙狭窄，正中神经受压而导致相应临床症状。,13,腕管综合征,临床表现为双侧正中神经支配区域感觉异常、麻木、疼痛，出现腕部烧灼痛，疼痛可放射至肘、肩部及手指，症状于夜间及透析时加重，典型患者可有,Tinel,征、,Phalen,征。,屈指肌腱淀粉样物沉积后粘连、断裂可致不可逆性手指挛缩，亦称“淀粉样手”。病变可累及尺神经，出现其支配区域感觉异常、麻木、疼痛，即,Cuyon,征。,14,腕管综合征,腕管综合征是,2-MG,淀粉样变早期特征性表现，透析,3,5,年即可出现，随透析年数增多其发生率增高，,15,年后可达,100,。,CTS,在透析时间大于,7,年合并慢性关节疼痛时对,2-MG,淀粉样变的诊断意义更大。,15,不安腿综合症,临床表现：患者小腿有难以形容的不适感，蚁走感，酸痛，胀痛，常在晚间出现，不能安睡，活动或步行后症状可消失。,机理：可能是尿毒症毒素干扰脑干网状结构功能而引起的肌阵挛，也可能是体内中分子物质潴留所致。,16,高转化性骨病的诊断,实验室检查,低钙、高磷、高镁,骨形成的生物学标记物，血清碱性磷酸酶（,TAB,）总活力下降,骨吸收的生物学标记物，血清胶原分解产物的酸性磷酸酶升高,血清,PTH,升高,血浆,1,，,25,（,OH,）,2D3,水平降低,17,X,线检查，对肾性骨病的敏感性不高，其特征常为骨吸收、侵蚀和硬化,骨密度的测定 是目前检测,ROD,可靠的理想的诊断方法,18,骨活检，是,ROD,惟一可靠的诊断依据,不仅可作出早期诊断,而且能根据组织学分型进行有针对性的治疗并观察疗效,.,其特征是骨转化增快，成骨和破骨细胞数量活性增加，骨小梁周围纤维化,ROD,同位素,99m,锝骨扫描为,ROD,的诊断提供了一个有价值的辅助检查方法,6,。,19,内容提要,肾性骨病概述,尿毒症毒素与肾性骨病,肾性骨病的血液净化治疗,20,分子量约,9000D,，存在四种不同形式,1,、全段,PTH,（,iPTH,）,2,、氨基末端,PTH,（,N-PTH,）,3,、中间段,PTH,（,M-PTH,）,4,、羧基末端,PTH,（,C-PTH,）,其中,1,、,2,两种形式为活性状态,甲状旁腺素（,PTH,）,21,（一）,PTH,破坏机体免疫防御功能：,1,、增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放,2,、抑制白细胞化学趋化现象,3,、抑制单核细胞吞噬过程,4,、损伤淋巴细胞功能，加速细胞衰老,5,、增加,ESRD,患者的感染率与死亡率,甲状旁腺素（,PTH,）,22,（二）,PTH,致皮肤瘙痒：,1,、引起高钙血症、皮肤转移性钙化,2,、刺激皮肤肥大细胞释放组织胺,3,、神经末梢能量代谢异常致脱髓鞘,4,、细胞内外离子失衡,甲状旁腺素（,PTH,）,23,（三）,PTH,诱导或恶化肾性贫血：,1,、抑制红细胞生成过程,2,、阻断促红细胞生成素的生物效应,3,、增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命,甲状旁腺素（,PTH,）,24,PTH,使骨代谢活跃，促进骨吸收，骨钙下降。,1,25,（,OH,）,2D3,合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性,PTH,分泌上升。 “,C,细胞”功能衰退，,CT,分泌减少，骨形成下降,甲状旁腺素（,PTH,）,25,PTH,清除减少,高磷血症,低钙血症,1,25,（,OH,）,2,D,3,不足,肾功能衰竭,合成过多,生理状态下，,PTH,可作用于体内多种靶组织、靶器官,多种组织器官的功能紊乱与组织损伤,软组织钙化,钙化防御,心血管功能异常,肾性骨病,神经系统功能紊乱,胰岛素抵抗和高血糖症,高甘油三酯血症,免疫功能受损,骨髓纤维化和骨硬化症,皮肤瘙痒,性功能障碍,甲状旁腺素（,PTH,）,26,2,-,微球蛋白,透析相关性淀粉样变是长期血液透析患者常见而严重的致残性并发症，主要表现为关节和关节周围骨组织的淀粉样物沉积。,年龄和透析时间是其高危因素，有报道称透析超过,10,年的患者有,65,出现病理或放射学改变，,20,年以上者的发病率达,100,。,27,2,-,微球蛋白,2-MG,是由,100,个氨基酸组成的多肽链，相对分子质量为,11800D,，几乎表达于所有有核细胞，,2-MG,淀粉样变的发病机制目前仍不甚明了，沉积纤维中主要包括,2-MG,、血清淀粉样,P,成份、蛋白聚糖等。,28,2,-,微球蛋白,2-MG,的,AGEs,修饰被认为是,2-MG,淀粉样变发病的重要因素，但所起的具体作用尚不清楚。,AGEs-2-MG,与其受体结合，可加强单核细胞的趋化和激活，分泌细胞因子促进滑膜细胞的胶原合成、破骨细胞的骨吸收而对淀粉样变的骨关节炎起作用。,29,2,-,微球蛋白,2-MG,淀粉样变可发生在全身各部位，包括骨关节、滑膜、肌肉、肌腱以及内脏等，引起相应症状。,主要表现于骨骼、肌肉系统，内脏累及较少，发生亦晚，可能与缺少足够的相应组织活检病理有关。,30,2,-,微球蛋白,早期,2-MG,沉淀于软骨表面，中期累及滑漠和关节囊，后期,2-MG,沉淀周围出现巨噬单核细胞的积聚。前两期多无临床症状或骨破坏征象，依赖于病理诊断；后期巨噬单核细胞聚集与,AGEs -2-MG,密切联系，可造成炎症反应，引起骨关节症状、骨关节破坏等,。,31,2,-,微球蛋白,2-MG,的,AGEs,修饰被认为是,2-MG,淀粉样变发病的重要因素，但具体作用尚不清。体外研究发现,AGEs-2-MG,与其受体结合，可加强单核细胞的趋化和激活，分泌细胞因子,(IL-1,、,TNF-),促进滑膜细胞的胶原合成、破骨细胞的骨吸收而对淀粉样变的骨关节炎起作用。,32,2,-,微球蛋白,2-MG,淀粉样变时升高的基质金属蛋白酶，尤其是,MMP1,、,MMP9,与骨、软骨破坏密切相关。研究提示,AGEs-2-MG,或,2-MG,可直接影响滑膜细胞的伸展和黏附功能。,33,内容提要,肾性骨病概述,尿毒症毒素与肾性骨病,肾性骨病的血液净化治疗,34,高转化性骨病的治疗,内科治疗,减少磷的储留，可通过限制磷的食入，如低磷饮食限制蛋白和乳类食品。给予磷结合剂和充分透析等方法。血磷常控制在,1.45,1.95mmol/L(4.5,6ng/dl),水平。常用的磷结合剂有氢氧化铝，碳酸钙和醋酸钙等。而氢氧化铝以液体效果最佳,5,10,/,次,片剂,2,3,片,/,次,每日,3,次,为防止低磷导致软骨病,每,2,个月查血磷,1,次。为防止铝中毒,在血磷正常后可改用碳酸钙,补充钙剂 最理想的是碳酸钙。有效剂量为,4,12g/d,分,3,4,次服用。治疗过程中应定期监测血钙、磷水平,以防钙磷乘积过高,引起软组织及其他器官的转移性钙化,35,补充维生素,D,，有常规口服，口服冲击和静脉注射疗法，如表,甲旁亢,iPTH,（,PG/ML,）,正常值上限的倍数,治疗选择,极轻度,小于,400,2-3,倍,不用,轻,-,中度,400-600,3-5,倍,常规口服疗法（,0.25-0.5 ug,Qd,）,中,-,重度,600-1200,6-10,倍,口服冲击,(2-4 ug,Biw),或静脉注射,极重度,大于,1200,大于,10,倍,局部注射或手术切除,36,外科治疗,甲状旁腺切除的指征：,1,、有显著症状的持续性高钙血症,2,、顽固性瘙痒，透析和一般治疗无效,3,、进行性骨外钙化,4,、严重和进行性骨痛和骨折,5,、缺血性软组织溃疡和坏死,37,方法：,1,、次全切除,2,、全切除并把一个甲状旁腺移植到前臂,3,、全部切除,38,纤维性骨炎与骨软化症状临床表现的区别,表现,纤维性骨炎,骨软化症,骨折,可发生,常见,近端肌肉无力,可发生,常见,关节周围炎,常发生,少见,肌腱撕裂,常发生,少见,骨外钙化,常见,可发生,血钙,可低可高常,2.5mmol/l,可低可高，常,2.5 mmol/l,血磷,常,2.1 mmol/l,常,3-4,倍的正常值,15-20,倍的正常值,4-5,倍的正常值,40-60,倍的正常值,血铝,常,5. umol/l,多数高，常,3.7 umol/l,注射去铁胺,(DFO),后血铝增高,多数,13 umol/l,多数,6.7 umol/l,罕有,3. umol/l,小细胞性贫血,罕见,流行性者多见，散发者少见,39,骨软化的防治,减少铝的摄入，服用氢氧化铝不宜超过,3,克以及净化透析用水,清除组织中铝，常用去铁胺,(DFO),，按,30,毫克,/,公斤体重溶于,5%,的葡萄糖溶液,250,毫升，在透析结束前,30,分钟静脉滴注，每周,1,次，疗程,6-12,个月,40,血液净化与尿毒症,随着入对尿毒症毒素认识的不断提高和血液净化技术的不断发展，透析的充分性得到越来越多的重视，从普通透析高通量透析,HDF,高通量,HF,血液吸附技术的广泛应用，尿毒症患者的救治及其生活质量得到了明显提升。,41,血液透析（,HD,）,42,1,、清除范围：一般小于,500D,的小分子水溶性,2,、不能有效清除,iPTH,、,2-MG,。,血液透析（,HD,）,43,血液滤过,有关原理：,对流,需要大量的置换液,44,1,、可以通过半透膜的分子量范围：一般小于,50KD,。,2,、从原理上看，,HF,均能清除,iPTH,、,2-MG,；从技术上看，其主要通过半透膜的的膜孔来实现清除作用，清除较为被动。,因此，,HF,对,iPTH,、,2-MG,清除的能力仍然比较局限,。,血液滤过（,HF,）,45,血 液 灌 流,也称血液吸附，分为全血和血浆吸附,将血液借助体外循环，引入装有固态吸附剂的容器中，以吸附清除某些外源性或内源性的毒物，达到血液净化的一种治疗方法。,血液灌流（,HP,）,46,血液灌流（,HP,）,1,、清除范围：,500,到十几万,D,2,、对于亲脂疏水及苯环状毒物具有更好的,清除作用,3,、需要具备良好的生物相容性,47,树脂吸附原理,48,溶液扩散,膜扩散,粒扩散,树脂吸附原理,49,“组合型人工肾”概念的提出,2004,年,10,月,26,日，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在深圳大学国际会议厅作的“世界血液灌流的现状和新技术”学术报告中提出：,组合型人工肾,(HD+HP),50,组合型人工肾,血液透析联合血液灌流，优势互补，全面清除终末期肾病的代谢产物、毒物、致病因子以及调节水、电解质平衡，从而达到内环境的平衡。,51,陈香美 初启江 不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用中国血液净化,2005,年,11,月第,4,卷第,11,期,清除物,/,方式 清除方式 小分子毒素 蛋白结合毒素 中大分子毒素,低流量透析 弥散 高 无 低至无,高流量透析 弥散 中到高 低 低,血液滤过 对流 中到高 低 低,血液透析滤过 弥散对流 高 低 稍高,血液灌流 吸附 不一 高 高,透析灌流 弥散吸附 高 高 高,生物人工肾 弥散对流代谢 高 待研究 高,尿毒症毒素的清除效率的比较,52,王质刚，,血液净化学,（第二版）,2003,年,9,月,P360-361,1,、,HD,HP,联合治疗可缩短患者总的治疗时,间，提高其生活质量及生存率；,2,、长期,HD,HP,联合治疗能改善神经传导速,度，减轻瘙痒和缓解心包炎，并可治疗,周围神经病变，改善高凝状态；,3,、,HD+HP,联合治疗还能明显缩短尿毒症心,包炎的恢复时间，减少透析次数；,组合型人工肾的临床意义,53,临床研究报道,血液灌流组治疗后,IL-8,、,TNF-,及,PTH,变化,周红卫 谢恺庆 伍民生等 细胞因子及甲状旁腺素与血液灌流的关系,广西医科大学学报,2007,年,Aug:24(4),55,血液灌流治疗前后 血磷、,PTH,变化,孙淑清 洪佳平 陈今等 血液灌流对维持性血液透析患者血清甲状旁腺素的清除作用,实用医学杂志,2008,年第,24,卷第,8,期,56,两种治疗方式治疗前后,iPTH,浓度变化,孙亦兵 组合型人工肾对慢性肾衰竭患者血清瘦素、同型半胱氨酸及甲状旁腺素水平的影响,河北北方学院学报,2007,年,8,月第,24,卷第,4,期,57,组合型人工肾治疗对骨痛的影响,血液透析串联血液灌流对肾性骨病的影响,冯曦，刘同强，汤京华，张芹芳,实用临床医药杂志,2008,年第,12,卷第,4,治疗组：,HD+HP,对照组：,HD,58,血液灌流对继发性甲状旁腺功能亢进的影响,李荣山 甄国华 程丽娟等,中国血液净化,2005,年,5,月第,4,卷第,5,期,血液灌流串联血液透析前后,Ca,、,P,、,iPTH,的变化,59,两种治疗方式治疗前后,2-MG,浓度变化,周淑华 血液吸附联合血液透析对尿毒症患者治疗前后肾功能及,2-MG,变化的临床研究,现代医药卫生,2006,年,8,月第,2,卷第,13,期,60,吴洁如 刘立 周华 血液灌流器与透析器串联治疗尿毒症高,2-MG,、高甲状旁腺素的临床观察,华夏医学,2007,年,8,月第,20,卷第,4,期,61,临床研究结论,由以上大量的临床研究证实，,HA,树脂血液灌流能有效清除,P,、,iPTH,、,2-MG,，从而有效地防治肾性骨病，减少肾性骨病的发生以及改善预后。,62,组合型人工肾的治疗方案,治疗原则：预防为主 治疗为辅,中大分子毒素、蛋白结合毒素的致病作用是一个长期蓄积的结果，引起的并发症普遍在,3,5,年左右发生，故对尿毒症相关的中大分子毒素、蛋白结合毒素宜早期进行干预以延缓并发症的发生、改善预后。,63,常规治疗方案,使用的第一个月每周治疗一次,持续一,个月后每两个星期治疗一次，待病情得,到完全控制后可改为维持治疗方案,适应症,透析年数较长,出现并发症,(,皮肤瘙痒、,周围神经病变等,),的患者,组合型人工肾的治疗方案,64,维持治疗方案,每两到四个星期治疗一次,适应症,1,、透析年数比较短,并发症比较轻微。,2,、预防中分子毒素、蛋白结合毒素蓄,积的治疗,3,、经冲击治疗、常规治疗后病情已稳定,的维持性治疗。,组合型人工肾的治疗方案,65,组合型人工肾已经成为清除尿毒症毒素的首选，应用,HA130,型树脂血液灌流器能更加有效清除,iPTH,、,2-MG,等尿毒症毒素，从而有效预防肾性骨病的发生，提高,ESRD,患者长期存活率和生活质量具有积极的意义！,结 语,66,Thinks!,67,