他汀类药物导致肌病及其致病机制研究进展

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,他汀类药物导致肌病及其致病机制研究进展,他汀类药物,他汀类药物是一类具有萘酯环骨架结构的羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂，他汀类药物具有良好的降血脂及心血管保护作用，自,1987,年洛伐他汀应用于临床始，他汀类药物迅速成为临床上的首选降血脂药，至今仍是使用最广泛的治疗和预防高血脂的药物。,他汀类作用,调节血脂,抗炎作用,斑块稳定,改善内皮功能,抗氧化作用,提高胰岛素敏感性,降低血小板凝聚,改善血液动力学,虽然他汀类药物对心脏病及高血脂患者有良好的疗效，但在,20,多年的临床应用中，他汀类药物也表现出多种毒副作用，其肌毒性尤其突出。,本文对他汀类药物引起的肌病及其致病机制进行了综述，希望引起人们对他汀类药物安全性的重视，更加审慎地用药。,他汀类药物的主要副作用,他汀类药物的毒副作用主要包括肝毒性、肌毒性及神经毒性等，其发生率分别为,1%3%,、,1.5%3%,、,0.045%,。在他汀类药物的毒副作用中，肌毒性在临床上表现得尤为严重。自,2001,年德国拜耳制药公司因拜斯亭,(,西立伐他汀，,cerivastatin),致横纹肌溶解症等不良反应，停止销售且收回拜斯亭起，他汀类药物的肌毒性引起了广泛的关注。,他汀类药物所致肌病包括：,肌痛,(Myalgias),：肌组织疼痛或者无力，但肌酸激酶,(Creatine kinase,，,CK),水平无明显升高；,肌炎,(Myositis),：肌组织有疼痛症状，并且肌酸激酶,(CK),水平明显上升；,横纹肌溶解症,(Rhabdomyolysis),：肌组织有明显疼痛症状，肌酸激酶,(CK),水平大幅上升,(,往往高于正常值,10,倍以上,),，并且可能伴有肌肉组织内其他酶类含量水平的升高。,皮肌炎与肌炎,皮肌炎,(dermatomyositis,，,DM),和多发性肌炎,(polymyositis,，,PM),目前认为属于自身免疫病范畴。,DM,表现为皮肤和肌肉的弥漫性炎症，皮肤出现红斑、水肿，肌肉表现为无力、疼痛及肿胀，可伴有关节痛和肺、心肌等多脏器损害；,PM,无皮肤损害。,他汀类药物导致肌病的可能作用机制,2.1,影响辅酶,Q10,及线粒体功能,辅酶,Q10,在细胞呼吸链中起转移质子及传递电子的作用，结合于线粒体内膜上，是细胞能量供应的重要组成部分。长期服用较高剂量的他汀类药物会抑制线粒体中辅酶,Q10,的合成，损害线粒体的功能，由此便产生了各种肌病。,目前多数学者支持辅酶,Q10,在他汀类药物致肌病机理中具有重要作用的观点。,2.2,影响细胞膜,Nishimoto,研究了多种他汀类药物对横纹肌瘤细胞和骨骼肌细胞的作用，发现它们都在不同程度上阻断了胆固醇的合成，导致细胞膜胆固醇与磷脂比例下降，细胞膜性质发生改变，特别是细胞膜的流动性改变，从而影响细胞膜上的离子通道，进而影响细胞的极化和复极化，骨骼肌细胞发生损害。,2.3,影响酶的异戊烯化和糖基化,Mullen,等采用肝癌细胞,HepG2,和,C2C12,肌细胞进行体外试验，发现辛伐他汀并不引起这两种细胞株的总胆固醇和辅酶,Q10,水平的明显变化，但显著影响,C2C12,肌细胞内蛋白的异戊烯化和,N-,糖基化，尤其是蛋白的,N-,糖基化大大降低。故,Mullen,等认为，他汀类药物致肌病的主要原因不是改变总胆固醇和辅酶,Q10,的水平，而是影响肌细胞内蛋白的修饰，如蛋白的异戊烯化和,N-,糖基化。,2.4,影响离子通道信号,Sirvent,等研究了辛伐他汀对人骨骼肌细胞,Ca2+,信号的影响，发现他汀类药物进入到肌肉纤维的线粒体后，改变了线粒体膜电位，引起,Ca2+,的释放，虽然其大部分可为肌肉细胞内质网吸收，但是当内质网中,Ca2+,过载后，,Ca2+,会突然释放出来，从而导致了肌肉细胞中,Ca2+,浓度过高，肌肉细胞功能受到影响，进而引起各种相关的肌病。,2.5,基因的影响,Vladutiu,等,16,对,110,位因服用他汀类药物导致肌病的患者进行了研究，发现某些疾病导致的基因突变会大大增加其患肌病的风险，如麦卡德尔病使患病率增加了,20,倍。遂提出，基因也是他汀类药物导致肌病的关键因素。,2.6,其他作用机制,Nol,对多例患者进行了研究，认为他汀类药物致病机制与自身免疫疾病相关。他汀类药物可作用于,T,细胞上特定位点，使,1,型辅助性,T,细胞,(T helper1),转变成,2,型辅助性,T,细胞,(T helper 2),，促使,B,细胞产生致病性抗体。,3,他汀类药物所致肌病的防治,有资料表明对症状较轻的患者，停药后症状会减轻，可逐渐恢复。,1.,固醇激素为肌病之首选药物。,2.,抑制剂当激素治疗不满意时加用。首选甲氨蝶呤，其次为硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素,A,3,他汀类药物所致肌病的防治,Sinzinger,报道了一例洛伐他汀引起的肌病患者，在给予维生素,E,后，减轻了肌肉的疼痛。,Galli,等提出他汀类药物可能通过降低体内维生素,E,水平导致相关肌病的产生，故补充维生素,E,有利于缓解病情。,3,他汀类药物所致肌病的防治,Caso,等对比了辅酶,Q10,与维生素,E,对他汀类药物引起的肌病患者的作用，发现辅酶,Q10,较维生素,E,能更显著地减轻肌肉症状。体外,HepG2,细胞试验也表明给予辅酶,Q10,可减少细胞的凋亡。,大鼠试验表明,EPA-E(ethyl eicosapentanoate,，二十碳五烯酸乙酯,),对他汀类药物所致肌病有缓解作用，有可能成为治疗的一种方法。,4,总结,他汀类药物导致肌病的机制还在进一步研究之中，其作用机制可能不是单一的，而是多种途径共同作用的结果。,他汀类药物应用的注意点,1.,各种他汀毒副作用各不相同。,Kobayashi,等用横纹肌瘤细胞和肝癌细胞比较了多种他汀类药物的毒性，得出它们的毒性大小顺序为：西立伐他汀,辛伐他汀酸,氟伐他汀,阿托伐他汀,洛伐他汀酸,匹伐他汀,罗苏伐他汀和普伐他汀。而,Sochman,等和,Skottheim,等则发现脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强。故应尽量选择毒副作用小的他汀。,他汀类药物应用的注意点,2.,他汀类药物所致肌病多是长期服用较高剂量引起的，与某些药物,(,贝特类、环孢霉素、红霉素、克拉霉素等,),作用会加重其致病性，故在使用他汀类药物前，应充分了解其毒副作用以及和其他药物的相互作用，并随时关注有无不良反应出现。将他汀类药物用作高血脂及其他心脑血管病的预防手段，更应慎重。,使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式,医生应了解病人全部用药情况,包括处方和非处方用药。尽可能少用几种药物,并且剂量要低,用药时间尽可能短,.,了解所使用药物的作用,包括治疗作用与不良反应,因为药物相互作用引起的反应也都包括在这些效应之中,.,监测病人用药后的作用,特别是治疗方案改变后,某些相互作用,(,例如依赖于酶诱导的代谢效应改变,),可以在服药,1,周或更长时间才出现,.,使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式,应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因,.,当非预期的临床反应发生时,有可能就应当对此药进行血清浓度测定；,还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教；,应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,