基础医学肝脏物质代谢

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,基础医学肝脏物质代谢,十二指肠乳头,胰腺,胆囊,十二指肠水平部,十二指肠头部,胆总管,胆囊管,十二指肠末端,左肝管,右肝管,左肝,右肝,肝总管,胰腺管,双重,血流供应,门静脉 (功能性血管),肝动脉 (营养性血管),双重,输出管道,营养物质和腐败物,氧气和肝外组织代谢废物,肝静脉,胆道,肝 脏,下腔静脉,体循环,肠道,肝处理后的代谢物,肾脏(尿),胆汁酸盐和代谢产物,Kupffer cell,肝脏物质代谢中枢,代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素,分泌：胆汁,合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶,解毒：毒物，药物，激素，代谢废物,枯否细胞：,肝实质细胞：,杀灭细菌、病毒，清除内毒素,肝实质细胞和枯否细胞损伤,代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能,黄疸、出血、继发性感染、,肾功能障碍、脑病,肝功能不全,(Hepatic Insufficiency),分类：,急性肝功能不全,：,急性、严重而广泛的肝细胞变性和坏死。,慢性肝功能不全,：,肝硬化失代偿，肝癌晚期。,病因,感染：,肝炎病毒,药物；,两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变。,酒精：,酒精在肝细胞线粒体和细胞液中被,乙醇脱氢酶,系统氧化为乙醛，乙醛再经,乙醛脱氢酶,氧化为乙酸。酒精本身及其衍生物均能导致肝脏损伤，尤其是乙醛。,遗传代谢障碍：,遗传性酶缺陷所致物质代谢紊乱引起的疾病。,免疫抑制：,严重免疫抑制状态可诱发感染有HBV或HCV的患者出现肝功能衰竭。,病因,1.,生物性,:,hepatitis virus (HBV), bacteria, parasites, etc,晚期血吸虫病,2. 化学性因素:,药物（抗生素等）、工业毒物（CCl,4,，P，苯、氯仿）、酒精,Toxins such as alcohol, drugs, or poisons can cause hepatitis directly (by damaging liver tissue) or indirectly (by reducing defenses or stimulating an autoimmune response),Alcoholic Fatty Liver,Normal liver,3. 遗传因素.,Wilsons disease,:,a rare inherited,condition.,inability to excrete,copper into bile.,resulting in the toxic accumulation of copper in the liver and nervous system.,4. 免疫性因素,慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关,5. 营养性因素.,饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈,糖代谢 (Carbohydrate Metabolism),低血糖,(hypoglycemia):,(1),肝糖原储备, (2),肝糖原分解,(3),胰岛素灭活,。,2.肝功能不全的表现及发生机制（1）代谢障碍,低白蛋白血症 (Hypoalbuminemia),白蛋白,(albumin),只在肝合成肝硬化,白蛋白,50%,腹水,白蛋白,40g/L (,正常,: 20-30g/L), A/G 200ml ：腹水,(6)其他肝性腹水,(Hepatic Ascites),肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为,肝性脑病,与,肾功能衰竭,3 肝性脑病,(Hepatic Encephalopathy),继发于严重肝病的神经精神综合征。,一期：轻微性格行为改变,二期：,睡眠障碍、行为失常,三期：昏 睡、严重精 神 错 乱,四期：神志丧失，,昏迷,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,病因和分类,(Etiology and Classification),(一)病因:,严重肝脏疾患,肝脏不能处理毒性代谢产物,门,-,体分流,毒性产物绕过肝脏毒性代谢产物,(,二,),分类,:,内源性肝性脑病,:,急性严重肝细胞坏死,毒性代谢产物入血,细胞毒性脑水肿,颅内高压,(,暴发性肝功能衰竭,),外源性肝性脑病,:,慢性肝病如肝硬化,门,-,体分流,(,门,-,体型肝性脑病,),肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织,并无,明显特异的,形态学改变,患者神经精神异常是由,脑组织代谢和功能障碍,所致,数种假说试图揭示其奥秘,发病机制(Mechanisms),氨中毒学说,假性神经递质学说,血浆氨基酸失衡学说,-,氨基丁酸学说,假说一 氨中毒学说,ammonia intoxication hepothesis,提出依据,肝性脑病患者80%有血氨,慢性肝病患者,口服含氮物质或进食大量蛋 白质后后血氨,，并出现肝性脑病症状及脑电图改变,降氨治疗可以缓解病情,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,正常人血氨的来源与去路,氨基酸,氧化酶,NH,3,NH,4,+,H,+,OH,-,粪,NH,3,鸟AA,循环,尿素,尿素,腺苷酸,NH,3,鸟氨酸循环 (,Ornithine Cycle),精氨酸,Arginine,瓜氨酸,Citrulline,鸟氨酸,Ornithine,Urea,NH,3,NH,3,+CO,2,+,3ATP,血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation),正常:,血氨：主要来自,肠道含氮物质分解,肝性脑病患者:,氨生成过多:,肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃，上消化道出血产氨; 肠内pH,NH,4,+,NH,3,NH,3,易入血；,合并,肾功能障碍,血,尿素 弥散至肠道的尿素 肠内细菌尿素酶作用下转为氨;,肌肉腺苷酸分解产氨,血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation),氨清除不足：,正常:,氨鸟氨酸循环,经肾排出,2 NH,3,urea,3 ATP,鸟氨酸循环障碍: ATP, 酶受损,门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环,肝性脑病患者:,肝脏,氨对脑组织的毒性作用 (Intoxication Effect of Ammonia on Brain Tissue), 干扰脑的能量代谢：,氨+,-酮戊二酸,谷氨酸：,-酮戊二酸,，,NADH,，ATP,； 高浓度的氨可抑制丙酮酸脱羧酶系的活性,乙酰辅酶A生成减少。,影响,脑神经递质间的平衡 (,脑内兴奋性神经递质：去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸等;抑制性神经递质：谷氨酰胺、5-羟色胺、-氨基丁酸等)。,氨,兴奋性递质,(,乙酰,胆碱,谷氨酸),抑制性递质,(谷氨酸+氨谷氨酰胺,谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化脱羧, -氨基丁酸氨).,(3) 氨对神经细胞膜的抑制作用：,干扰神经细胞膜上Na,+,、K,+,-ATP酶活性；,与K,+,竞争，影响K,+,在神经细胞膜内外的正常分布。,氨中毒学说的挑战,1. 20%,肝昏迷患者血氨正常,部分患者血氨恢复正常后，昏迷,程度无相应好转,3.,暴发性肝炎患者血氨水平与临床,表现无相关性,假说二 假性神经递质学说,False neurotransmitter hepothesis,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质,在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢,摄取、贮存和释放,但生理效应远较正常递质为弱，故称为,假性神经递质,。,去甲肾上腺素,CHOHCH,2,NH,2,HO,HO,CHOHCH,2,NH,2,苯乙醇胺,CHOHCH,2,NH,2,HO,羟苯乙醇胺,CH,2,CH,2,NH,2,HO,HO,多巴胺,假性神经递质的产生,酪氨酸,多巴,DA,NE,神经递质的产生：,酪胺,苯乙胺,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪胺,苯乙胺,Blood,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,酪胺,苯乙胺,MAO,分解,细菌,假性神经递质在脑内堆积，竞争取代正常递质被神经末梢摄取、贮存和释放，但信息传递功能远较正常递质弱，使网状结构上行激动系统及黑质-纹状体通路等功能失常，导致大脑功能紊乱。,假性神经递质与肝性脑病,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下 降,(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善,芳香族氨基酸,(aromatic,aa, AAA),如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,支链氨基酸,(branched chain,aa,BCAA),如,亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,肝AAA 糖 异生与分解,胰高血糖素/胰岛素,组织蛋白分解,肌肉和肝脏 释放AAA,血AAA,胰岛素,骨骼肌和脂肪 摄取利用BCAA,血BCAA,肝功能障碍,血浆氨基酸失衡机制,血浆氨基酸失衡与肝性脑病,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,脱羧酶,酪氨酸,多巴,多巴胺,NE,羟化酶,脱羧酶,_,_,假神经递质,5-羟色胺,色氨酸,儿茶酚胺,神经元摄取,羟化酶,AAA与BCAA通过同一载体转运入脑， AAA, BCAA入脑， AAA入脑。,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸,在脑内代谢生成,，并强调,真性神经递质减少,的作用。是假性神经递质学说的,补充,和,发展,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1. 大鼠脑多巴胺和,去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；,肝病（无脑病）患者,BCAA/AAA,均,降低,3.,部分,肝性脑病,患者,+,BCAA,，,纠正失衡，,脑病未见改善,假说四 GABA学说,GABA hepothesis,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,- 氨基丁酸 (GABA): 使突轴后神经元超极化，产生抑制作用。,肝功能障碍,血GABA,肠源GABA清除,血脑屏障,脑GABA,脑GABA受体敏感度,肝性脑病,当前观点,肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；,基本倾向于上述四个致病机制；,各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是,高血氨,的致病性非常重要。,肝性脑病的诱发因素 (Precipitating Factors of Hepatic Encephalopathy),胃肠道出血,:,(1),肠道产氨明显增多,; (2),体循环血量不足，肝脑缺血损伤,; (3),脑对毒性物质敏感性提高,酸碱平衡紊乱：,(1),血氨, ,刺激中枢呼吸加深加快,呼吸性碱中毒,; (2),，肝硬化有腹水患者和,肝肾综合征,患者常需利尿治疗,钾丢失,低血钾性碱中毒。,镇静药、麻醉药使用不当,:,(1),肝解毒减少，药物蓄积，中枢抑制增强,; (2),毒物使脑对中枢抑制药敏感。,4.,腹腔放液,： (1), 大量放腹水,腹内压突降，,氨和其他,毒物胃肠吸收增加，促使昏迷发生; (2), 大量放腹水,大量电解质丢失，促使昏迷发生。,感染,:,(1),细菌及其毒素直接损伤肝,; (2),分解代谢加强，产氨增多。,氮质血症和外源性氮负荷增加,:,(1),肝性脑病多伴肾功能不全，尿素排除,血尿素,尿素,渗入,肠腔，在尿素酶作用下产,氨,血,氨,；,(2),患者高蛋白饮食,肠产,氨,。,肝性脑病的诱发因素：,氮负荷增加：,高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全,血脑屏障通透性增强：,缺氧、水电紊乱、酸碱失衡,脑敏感性增强（镇静剂，麻醉剂，止痛剂等）,(一), 去除诱因。1,严格限制蛋白质摄入量; 2, 防止食道下端静脉破裂出血; 3, 慎用镇静剂和麻醉剂;4,保持大便通畅,。,(二), 降低血氨。口服乳果糖：1, 乳果糖,乳酸盐 抑制肠内细菌产,氨；2,肠内pH,:,NH3,NH,4+,氨吸收,。,(三), 促进正常神经递质功能恢复。左旋多巴 经血脑屏障进入CNS，变为真性递质; 外周转变为多巴胺，改善肾功能。,(四), 氨基酸治疗补充支链氨基酸, 纠正肝性脑病血浆氨基酸失衡,防治的病理生理基础 (Pathophysiological Base of Prevention and Treatment),是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。,肝肾综合征(Hepatorenal Syndrome),肝肾综合征的类型 (Classification of Hepatorenal Syndrome),(一)、肝性功能性肾衰竭:,患者肾脏无器质性病变,但肾血流量明显减少,肾小球滤过率降低,而肾小管功能正常,(二)、肝性器质性肾衰竭:,器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死。主要与肠源性内毒素血症和大出血有关。,其他,肝病时营养与饮食,原则,1.,脂肪不适过多,，占总热能的25，选不饱和脂肪酸的豆油，花生,油，菜油等植物油。,2.蛋白是细胞的再生原料，占总热能的15%，即高于健康人，选,优质,蛋白,，如牛奶，蛋，鱼，鸡，瘦肉，大豆及豆制品。,3.,碳水化合物,占总热能的65%-65%为宜，,不宜过分高糖,，高糖会影响,食欲引起胃腹胀气，体内脂肪积聚。,4.,补充维生素和微量元素,：-胡罗卜素，Vit E，C，B2，烟酸及微,量元素硒，对肝细胞有保护作用，多食新鲜蔬菜，水菜，菌类多,糖。,药物性肝病,（,Drug induced liver disease,DILD,）,药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；,相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，,被忽略,；,每种药物造成药物性肝损害的概率为,1/1万10万,；,20世纪6070年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2与,药物有关；,80年代以来国外多处肝病中心报告：,拟诊肝炎中药物性肝病占1040,急性肝衰中由药物引起占1540,常见药物引起的药物性肝损,注意点,某药物在正常剂量时不会引起肝损，,超剂量时发生,；,某药单用正常量不发生，两种或两种以上,合用即发生,，,甚至后果严重；,一般认为中草药比较安全，近年,中草药或中成药,引起,不少，甚至造成死亡。,药物性肝病的发病机制,病因,乱用药物,中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题，,尤其草药及补药缺乏警觉性,，“补肝”拼命吃药成,DILD,95,97,年一项调查,中草药占药肝的,20,30,寻求偏方,慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏,至少,600,种药物可引起药肝,，在成人爆发性肝衰中占,10,20,，,成人慢肝中的,1/4,2/3,属药肝（尤其老年）,个体的遗传因素,Vocabulary,Hepatic Insufficiency 肝功能不全,Hepatic Failure 肝功能衰竭,Hypoglycemia 低血糖症，Hyperglycemia 高血糖症,Fatty Liver 脂肪肝, Spider nevi 蜘蛛痣, Cirrhosis 肝硬化,Bilirubin 胆红素，Conjugated bilirubin 结合胆红素,Hyperbilirubinemia 高胆红素血症,Jaundice 黄疸，Nuclear jaundice 核黄疸,Intestinal endotoxemia 肠源性内毒素血症,Portal hypertension 门脉高压症,Portal-systemic shunt 门-体分流,Hepatic ascites 肝性腹水,Hepatic encephalopathy 肝性脑病,Ammonia intoxication 氨中毒,False neurotransmitter 假性神经递质,-Amino butyric acid 氨基丁酸,Hepatorenal syndrome 肝肾综合征,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,