基因检测使临床用药更安全有效

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,基因检测使临床用药更安全有效,目录,二、,CYP2C9,、,VKORC1,与华法林,一、,CYP2C19,与氯吡格雷、奥美拉唑等,一、,CYP2C19,与氯吡格雷、奥美拉唑等,CYP2C19,基因,基因型与表现型：,EM(,快代谢型，*,1*1),IM (,中间代谢型，*,1*2,、 *,1*3),PM(,慢代谢型，*,2*2,、 *,2*3,、 *,3*3),CYP2C19,基因存在众多多态性，包括,*,2,，*,3,，,*,4*17,；,检测*,2,，*,3,两个位点可覆盖,99%,以上中国人群。,中国汉族人群中（,283,个样本），快代谢型占,42.4%,，中间代谢型占,43.4%,，慢代谢型占,14.2%,。,周健,吕虹,康熙雄,.,中国汉族人群不同性别,年龄,体重指数之间细胞色素氧化酶,CYP2C19,基因多态性的检测,.,中国临床药理学与治疗学,2007,12,208-213.,质子泵抑制剂,抗抑郁药,抗癫痫类,其他,奥美拉唑,氟西汀,丙咪嗪,安定,环磷酰胺,兰索拉唑,西酞普兰,吗氯贝胺,苯妥英,黄体酮,泮托拉唑,S,西酞普兰,曲米帕明 依替唑仑,苯巴比妥,丙戊酸,利福平（抗结核）,氯吡格雷,阿米替林,氯米帕明,氯巴占,那非那韦（,HIV,蛋白酶抑制剂）,氯胍（抗疟疾）,伏立康唑（抗真菌）,临床上常用的经由,CYP2C19,代谢的药物,1,、氯吡格雷,-,心内科、肾内科,作为一种热门的血小板聚集抑制剂，广泛应用于急性冠状动脉综合征,(ACS),和经皮冠状动脉介入治疗,(PCI),的抗栓治疗。,氯吡格雷是一种前体药物,(prodrug),，本身无活性，需代谢转化为活性形式，发挥抗血小板凝集的作用。,【药物名称】氯吡格雷,【商品名】波立维,CYP2C19,氯吡格雷的临床研究,哈佛医学院，,1477,例,CYP2C19,的基因型与药效密切相关,!,携带,CYP2C19,突变基因患者，氯吡格雷疗效大大降低，心血管事件发生风险显著增高,!,2010,年3月，美国,FDA,建议患者服用波立维前检测,CYP2C19,基因型。,波立维主要依赖于,CYP2C19,代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。,常规剂量的波立维在,CYP2C19,弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降,弱代谢型的,ACS,或接受,PCI,治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升,CYP2C19,基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准,对于,CYP2C19,弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,ACCF/AHA,专家共识,（,2010,年,6,月,28,日）,有一些治疗策略供临床医生参考：,增大弱代谢者氯吡格雷用药剂量,;,增高负荷剂量（从,300mg,增加到,600mg,），并且增大维持剂量（,150mg,每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效；,或考虑换用其它药物治疗，但需充分评估各自的风险与结局,必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效,/,安全性，以达到最佳风险,-,获益比。,2011,年,ESC,、,ACC,更新应用指南,2011,版,ESC,指南，第,20,页,2011,版,ACC,指南，第,11,页,两大顶级心脏病学会时隔,4,年再次更新临床应用指南。与,07,版指南相比，在抗血小板治疗方面，欧洲心脏病学会（,ESC,）和美国心脏病学会（,ACC,）都加入了基因诊断项目，且把这个更新都归为,b,类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。,I,类：获益远远大于风险；,II a/b,类：获益远大于风险；,III,类：无获益或有害。,病例报告,Mr. PJ,，,47,岁,在,2005,年,1,月被诊断为运动性心绞痛，整个右冠状动脉完全堵塞，并有,80%,的钝性狭窄。,Mr. SM,，,48,岁,2006,年,10,月患急性心肌梗死。,Mr. PJ,先后共植入了,5,个支架,2005,年,2,月,，医生为他进行经皮冠脉介入手术，,植入一个,药物缓释支架,(2.75mmX16mm),，并开始服用氯吡格雷；,2005,年,3,月,，在完全堵塞的右冠状动脉又,植入了两个支架,，,3.0mmX13mm),；,2005,年,12,月，病人感到胸痛，但冠脉造影未发现血管狭窄；,2007,年,11,月,，病人出现了持续性的胸痛和非,ST,段抬高的心梗。冠脉造影发现在弯曲的支架处出现血栓，只好,植入新的药物缓释支架,(2.75mmX18mm),；,2009,年,7,月,，病人在打曲棍球时，又发生胸痛，并在弯曲的支架处再次发生血栓，入院进行球囊扩张，,重新安放支架,(2.25mmX12mm),；,2009,年,8,月对病人进行了,CYP2C19,基因型检测，结果为,*,2/*2,型,，这提示他是个氯吡格雷的弱代谢者。因此,停用氯吡格雷，改用普拉格雷,；,2009,年,11,月接受心脏造影，一切正常。,Mr. SM ,先后植入了,2,个支架,2006,年,10,月,接受了冠脉扩张手术，,并放入了一个金属支架,。期间出现心室纤维性颤动，但恢复良好，并开始服用氯吡格雷；,2007,年,4,月,，病人开始有运动性胸痛的症状，进而出现长时间缺血性胸痛，转至另一医院治疗，,植入了药物缓释支架。,2009,年,5,月，他再次出现急性心肌梗死症状，再次转院，冠状造影发现血管堵塞狭窄，因此在放置支架的地方清除了血栓，同时做了球囊扩张处理；,同年,9,月进行了,CYP2C19,的基因型检测，结果发现病人为,*,2/*2,型,，意味着他是氯吡格雷的弱代谢者。因此对该患者选择了,冠状动脉搭桥手术,，手术很成功，术后一直服用阿司匹林。,氯吡格雷临床用药指导,慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高。,对于慢代谢患者，调整治疗方案：,可考虑使用双倍负荷剂量（,600mg,）和双倍维持剂量（,150mg,）；,改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷；,PCI,效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物；,同时应加强临床监测（血小板抑制率）。,治疗胃酸相关疾病,三联疗法：,PPIs+,阿莫西林,+,克拉霉素,/,甲硝唑,两联疗法：,PPIs+,阿莫西林,2,、,质子泵抑制剂,消化内科,结论：,CYP2C19 EM,型与,PM,型的血药浓度相差显著，,PM,患者治愈率大大高于,EM,型患者。,推荐方案：检查患者,CYP2C19,基因型，根据基因型结果调整给药。,Hours after 40 mg omeprazole,Mean95% confidence limits,of,omeprazole (mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,X,X,X,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,奥美拉唑的药代动力学个体差异,：,病例报告,一位患者，检验出十二指肠溃疡，采用常规剂量的质子泵抑制剂三联法治疗方案，很长时间仍然没有治愈。,经检测发现该病人是细胞色素,P450 2C19,纯合强代谢型（,EM,），常规剂量的奥美拉唑很快被代谢，从体内清除，达不到有效浓度，因而改用高剂量的奥美拉唑,(120mg/,天，,增加,3,倍,),。治疗,2,周后，该患者的幽门螺旋杆菌感染和溃疡被治愈。,Furuta et al . CLINICAL ARMACOLOGY & THERAPEUTICS . 2000 , 67(6):684-689 .,日本，,2002,目的,：快代谢人群找到合适的奥美拉 唑的剂量。,结论,：慢代谢者给予,20mg,时的,AUC,与快代谢者给予,80mg,时的,AUC,相当。因此，在抗幽门螺旋杆菌引起的胃溃疡中，建议快代谢者的药物剂量最大可以给到,80mg,每次，每天两次,。,Biol. Pharm. Bull. 25(7) 923927 (2002),奥美拉唑临床用药指导,快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好。,快代谢型患者：适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效。,对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药。,对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药。,二、,CYP2C9,、,VKORC1,与华法林,华法林：,Warfarin,双香豆素类抗凝药；口服，长期服用。,抑制,维生素,K,依赖性凝血因子,的活化起到抗凝作用。,治疗和预防,：,心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；,心脏瓣膜修复术；,防止髋关节手术静脉血栓；,预防复发性血栓栓塞,心房,颤动,（心率紊,乱,）。,治疗效果,出血风险,华法林使用的问题,治疗窗窄，有效治疗浓度,2.20.4 g/mL,；,个体化差异大；,药物起效和失效缓慢；,需要频繁调整药物剂量：,凝血酶原时间（,PT,）和国际标准化比值（,INR,）,国际标准化比值,(INR),INR = (patient PT/mean normal PT)ISI,需要频繁检测,INR,并调整剂量大大阻碍了,华法林临床使用的易用性。,确定华法林剂量需要数周时间，,而不良事件高发期在,30-60,天！,运用华法林抗凝治疗的同时，也成倍地增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。据估计，服用华法林的患者中，每年,每,100,人中，平均有,人次,发生出血副作用，其中,致命性的大出血有人次。,使用华法林的另一个特点是其稳定剂量在,不同种族间及个体间,存在着,较大差异。,与欧洲人相比，中国人对华法林的抗凝作用更为敏感，所需的稳定剂量比欧洲人要,低,40,-50,，,而不同个体间稳定剂量的差异可达,20,倍,以上。,基因检测指导华法林用药,CYP2C9,：,与野生型,CYP2C9,代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关,1,。,VKORC1,：,华法林的作用靶点，,VKORC1,的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响,2,3,。,Caldwell MD , Berg RL ,et al,. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J.,Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16.,DAndrea G , DAmbrosio RL , Perna PD,et al,. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J .,Blood, 2005 , 105:645-9.,Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V ,et al,. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 J.,Nature, 2004, 427(6974):537-41.,2007,年,8,月,16,日，美国,FDA,批准更新抗凝药物华法林（,Coumadin,）的产品说明书，要求在警示信息中标明,CYP2C9,和,VKORC1,遗传差异可能影响其对该药物的反应。,并建议在使用华法林治疗前进行,CYP2C9,和,VKORC1,基因检测。,基因型预测起始剂量,FDA,华法林钠,(Coumadin),药品说明书中,给出根据,CYP2C9,和,VKORC1,基因型可供选择的华法林,初始剂量。,综合数学模型预测起始剂量,国际华法林药物基因组学联合会（,The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium,）通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，它明显优于传统的固定剂量方案。,联合会由,4,大洲,9,个国家的,21,个研究组组成。,共搜集,5700,例使用华法林治疗的病人，其中,5052,例,INR,值在,2,到,3,之间的用于本研究的数据分析。,Legend for use of algorithms:, Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc, VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero, VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero, VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero, CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero, CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero, CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero, CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero, CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero, CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero, Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero, Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero, Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero, Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, or,rifampicin, otherwise zero, Amiodarone status = 1 if patient taking amiodarone, otherwise zero,改进后的综合数学模型预测起始剂量,谢谢观赏,