痛觉与痛觉调制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,NEUROSCIENCE,教师：王韵,神经生物学系,Website: NRI,痛觉和痛觉调制,Pain and Pain Relief,1,概述,痛觉,痛觉调制,疼痛的治疗,痛觉与痛觉调制,Pain and Pain Relief,2,概述,Introduction,疼痛的概念,Concepts of,pain,IASP,:,pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage,疼痛是与现实的或可能的组织损伤有关的一种不愉快的感觉性和情绪性体验,包括,痛感觉,和,痛反应,伤害性感受（,nociception,）和痛觉（,pain,）,是人类对疼痛的感觉，是人类所特有的,3,概述,Introduction,痛觉,：,发生在躯体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，属于知觉范畴，发生在脑的高级部位，尤其是大脑皮层，是人独有的。,伤害性感受,：,CNS,对伤害性感受器激活而引起的传入信息的反应和加工，以提取组织损伤的信息，它可以发生在,CNS,的各个水平，从低等动物到人均有,两者之间有时并没有严格的相关性,由于痛觉是意识水平的感觉，我们无法确定动物是否具有痛觉，只能观察其对伤害性刺激的行为反应。,因而在描述动物时伤害性感受取代疼痛,4,Pain Reaction,:,是伤害性刺激所产生的躯体和内脏反应，往往与自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应交织在一起，从人到低等动物都有。,Local reaction,：受到伤害性刺激的局部出现血管扩张，组织水肿。,Systemic reaction,：在中枢神经系统参与下，机体对伤害性刺激做出的有规律的应答。,Behavior reaction,：在高级脑部参与下，机体对伤害性刺激做出的躲避、反抗、攻击等整体行为，带有强烈的情绪色彩。,5,痛觉的特性,复合感觉,复杂的心理活动,具有“经验”的属性,Complex perception,Experience,Complicated psychology,痛觉的意义及危害,6,慢性疼痛：尚未解决的重大医学需求和健康难题,慢性痛发病率约为,30,，在中国慢性痛患者约为,1,亿人,长期的慢性疼痛引起系列的神经精神症状,抑郁和焦虑等,缓解疼痛所需费用为所有疾病治疗之首,多数病人的疼痛没有得到有效控制,临床使用的吗啡存在严重的成瘾危险,对神经病理痛疗效有限,尚未满足的医疗需要,7,疼痛的分类无统一的疼痛分类方法,疼痛的,临床表现,分：刺痛、灼痛、酸痛、胀痛及绞痛,根据疼痛发生,时程,分：急性痛及慢性痛,根据疼痛的,神经生理机制,：伤害性痛及非伤害性疼痛,根据疼痛发生,部位,分：末梢性疼痛,(,浅表痛、深部痛、牵涉痛,),、,中枢性疼痛及精神性疼痛（无明确病变部位）,根据疼痛的,作用,分：生理性疼痛和病理性疼痛,根据疼痛的,病因,分：癌性痛和关节炎痛等,对于临床而言，病理性疼痛是主要研究方向，根据起因的不同,又可以分为,炎症性痛,和,神经病理痛,，它们在躯体和内脏组织,均能产生,炎症性痛,：指的是创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的,外周组织损伤所产生的疼痛，包括痛觉过敏、触诱发痛,自发痛和继发痛,神经病理痛,：创伤、感染或代谢病引起的神经损伤而产生的疼痛,8,临床研究方法,：病史、神经系统检查和疼痛的量表测评,病史采集,：主要分析病人主诉，最关键的是疼痛的位置、,剧烈程度、疼痛特点以及间歇时间，其次是疼痛加重,和缓解的因素以及疼痛发作时的周围环境。疼痛剧烈程度,的评估有三种方法：口头描述评分法、数字分级评分法,视觉模拟评分法,神经系统检查,：包括临床体征检查和神经生理学检查,临床体征检查通过特定的神经试验进行如直腿抬高试验、,跟腱反射、霍夫曼氏征等,神经生理检查可以通过肌电图、体感诱发电位及光电刺激,激来进行,用于临床,疼痛测评的量表,有多种：应用最广泛的就是,麦克尔疼痛,问卷（,MPQ,）、,简明疼痛量表,、,Westhaven-Yale,多参量疼痛量表,、,多参量情感和疼痛调查（,MAPS,）,Methods for the Study of Pain,9,痛感觉阈,Pain perception threshold,：受试者用语言报告有痛觉时所受到的最小刺激量,耐痛阈,(,pain tolerance threshold,),：测定受试者能耐受的最大的伤害性刺激量,痛感受性范围,：痛耐受阈与痛阈的差值,Methods for the Study of Pain,10,动物实验研究方法,理想的慢性痛动物模型应该满足下列要求：,致痛原因近似临床实际情况,动物的疼痛行为反应及逃避疼痛刺激的反射 活动与某种和某些慢性疼痛症状相似，可以 客观检测,便于进行疼痛发生机制的分析研究,模型制备简便，成功率高,Methods for the Study of Pain,11,动物实验研究方法,研究中常用的动物模型：,慢性结扎损伤模型,：模拟临床的神经病理性痛模型，表 现为自发痛、痛敏及痛觉异常。动物的异常痛行为在术 后,5-7,天开始出现，,10-14,天发展到最严重，约,2,个月消失 并代之以感觉迟钝。,背根结慢性压迫动物模型,：在产生痛敏和痛觉异常的同 时，仍保留外周神经的传入和传出功能，与临床椎间孔 狭窄和椎间盘突出出现的腰背痛及坐骨神经痛类似。术 后,2,天即可出现自发痛和痛觉过敏,炎症痛模型,：有皮肤炎症痛、关节炎痛、实验性肌痛和 手术创伤痛,Methods for the Study of Pain,12,Methods for the Study of Pain,多发性关节炎模型,：与人关节炎类似。可持续几个月,福尔马林,(,甲醛,),皮肤炎症痛模型,：,各种症状普遍分为两个时相：,急性相或第一相：前,5,分钟。之后有,5-10,分钟的间歇 化学刺激直接激活伤害性感受器,持续相或第二相：,15,60,分钟包括组织炎症致痛机理,甩尾反射痛模型（实验痛）,：用辐射热或机械压力刺激,大鼠尾部，通过测量甩尾潜伏期来检测伤害性反应的,严重性,13,Methods for the Study of Pain,Noceciption Threshold,痛反应阈,：,引起躯体反射（屈肌反射、甩头、甩尾、嘶叫）,和内脏反应（血压、脉搏、瞳孔、呼吸、血管容积、皮肤电 反射、皮肤温度等）所需的最小刺激量,Electrophysiological index,电生理学指标,：在传导痛觉的神经传导通路上或神经核团内记录伤害性刺激的电变化，具有反应潜伏期较长，呈高频长串放电，对连续给予的伤害性刺激无适应并可被吗啡镇痛药所抑制等特性,Non-invasive methods,无创测定方法,: PET, fMRI,Psychological methods,心理学研究方法：,结合以上各种方法,14,伤害性感受器,nociceptors,概念,背根神经节,(,dorsal root ganglia,DRG,),和三叉神经节,(,trigeminal ganglia, TG,),中，感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分,分类及特性,A,d,伤害性感受器,C,伤害性感受器,损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋,痛觉,A,d,伤害性机械感受器，高阈值机械感受器,A,d,伤害性多觉感受器，对伤害性热和机械,刺激反应,C,伤害性机械感受器,C,多觉伤害性感受器,15,伤害性感受器的分类和特性,分布,伤害性感受器,有效刺激,皮肤,A,d,机械性,A,d,多觉性,C,机械性,C,多觉性,机械损伤,机械损伤和伤害性灼热,机械损伤,伤害性机械、热、冷和化学刺激,肌肉,III(A,d,),机械性,IV(C),机械性,IV(C),化学性,III,和,IV,多觉性,伤害性挤压,伤害性挤压,有害化学物质,重压和伤害性热痛,关节,A,d,机械性,C,机械性,极度扭转,极度扭转,内脏,A,d,内脏伤害性,C,伤害性,依器官不同，有强烈机械膨胀、牵拉、灼热和有害化学刺激,16,伤害性感受器的分类和特性,寂静伤害性感受器,Silent nociceptors,，,睡眠伤害性感受器,sleeping nociceptors,机械不敏感传入：生理情况下有相当数量的,C,纤维对常规性伤害性刺激不反应，但在组织炎症时，可产生强烈,的持续性反应，占,C,类传入的,20,到,50,炎症鉴别器,17,损伤组织释放的致痛化学物质的来源,：,直接从损伤细胞中溢出的，如,K,+,、,H,+,、,histamine,、,ACh,、,5,HT,和,ATP,等,在局部由损伤细胞的酶促合成的物质，或通过血浆,蛋白及白细胞游走带入到损伤区的物质。缓激肽,(BK),和花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素和白细胞三烯,(leukotrienes),由伤害性感受器本身释放的致痛物质，如,substance P,。,神经细胞及免疫细胞释放的细胞因子：,NGF, IL-1, IL- 8, TNF,Fig1,激活伤害性感受器的致痛物质,18,激活伤害性感受器的致痛物质,致痛物质,释放来源,/,合成酶,对初级传入末梢的作用,K,+,ACh,ATP,5,HT,BK,Histamine,PG,Leukotrienes,SP,NGF,IL-1,IL-8, TNF,a,损伤细胞,损伤细胞,损伤细胞,血小板,/,色氨酸羟化酶,血浆激肽源,/,激肽释放酶,肥大细胞,花生四烯酸代谢物,/,环氧酶,花生四烯酸代谢物,/5-,脂氧酶,初级传入末梢,许旺细胞,免疫细胞,激活,激活,激活,激活,激活,激活,降低阈值,降低阈值,降低阈值,降低阈值,降低阈值,19,致痛物质激活伤害性感受器的方式,：,直接作用,：损伤组织释放,K,+,和合成缓激肽直接 兴奋伤害性感受器的末梢。,间接作用,：,a.,通过引起血管舒张和组织水肿，增加致痛物质的积 累。,b.,促使其他致痛物质的合成释放，产生协同作用。,致痛物质激活伤害性感受器的机制,：,引起初级传入末梢去极化使感受器兴奋，换能机制，化学信号变为电信号。具有多种换能机制。,20,感觉神经元化学信号传递机制,：,配体,门控通道，传递神经的兴奋和抑制。,ms,G,蛋白偶联的受体，主要参与信号调制。,smin,分别是酪氨酸,激酶受体和细胞内甾体型受体，影响基因复制。,Hr,痛觉的传入神经纤维,(1),细的有髓鞘,A,传入纤维：传导“机械性感受器”的兴奋，产生刺痛,(2),无髓鞘传入纤维,(C,纤维,),：传导的多觉感受器的兴奋，产生灼痛,Fig.2,DRG, TGperipheral mechanism,21,脊髓背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢,A,和,C,伤害性感受器的传入纤维由背根经,李骚氏束进入背角,皮肤的,A,传入纤维终止在,I,、,V,、,X,层,传导伤害性感受的,C,传入纤维终止在,IIo,层,对非伤害性刺激反应的低阈值机械感受器的,C,纤维终止在第,IIi,层,传递非伤害性信息的,A,传入纤维终止在,III,V,层,内脏传入纤维主要投射到,I,、,IIo,、,V,和,X,层,肌肉传入主要在,I,和,V,层的外侧部,痛觉的初级整合中枢,Fig 3,Primary central integration,22,P,物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递,P,物质作为伤害性信息传递信使的条件,(1),突触前神经元含,P,物质,小的背根神经节细胞是伤害性感受器，其中,20%,含有,P,物质,P,物质存在于,C,纤维中，,P,物质及谷氨酸共存于终 止在,II,层的同一初级传入末梢中,(2),储存：,P,物质储存在大的致密囊泡中,(3),伤害性刺激可引起,SP,在脊髓的释放,(4)P,物质及其受体拮抗剂可影响脊髓伤害性信息的传递。,Nociceptive transmitters,23,兴奋性氨基酸作为中枢神经系统神经递质的条件,(1),突触前神经元含谷氨酸,小的背根神经节细胞中,70%,含有谷氨酸。,谷氨酸在,A,、,A,和,C,纤维末梢中均存在，谷氨酸和,P,物质共存于终止在,II,层的同一初级传入末梢中。,(2),储存：谷氨酸储存在小清亮囊泡中,(3),释放：伤害性刺激及致痛物质可引起谷氨酸的释放。,(4),谷氨酸受体激动剂及拮抗剂均可影响伤害性信息的传递：谷氨酸的不同受体亚型,(NMDA,和非,NMDA,受体,),，在脊髓痛觉信息传递中均发挥重要作用。,24,脊髓背角传递痛觉信息的递质系统,短时程反应的兴奋性氨基酸系统，由非,NMDA,受体介导,P,物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统，由,P,物质受体和,NMDA,受体共同介导,Summary,25,脊丘束,(spinothalamic tracts, STT),：和刺痛形成有关,脊网束,(spinoreticulal tract, SRT),：和灼痛（慢痛）所 伴随的强烈情绪反应有关。,脊,中脑束,(spinomesercephalon tracts, SMT),：,脊颈束,(spinocervicalis tract, SCT),：为传导痛觉信息 的主要通路。,背柱突触后纤维束,(dorsal column postsynaptic tracts, PSDC),：,C,传入末梢可能与其形成单突触联系。,脊髓下丘脑束,(spinohypothalamic tract),：它参与介导 伤害性刺激引起的自主、神经内分泌和情绪反应。,脊髓伤害性信息上行传导,Fig.4,26,脊髓以上水平的痛觉整合中枢,-,脑干网状结构,脑干网状结构,是痛兴奋,痛抑制和内脏痛单位,是伤害性感受系统的一个重要组成部分,与痛,情绪反应,以及呼吸,心血管反应有关,27,脊髓以上水平的痛觉整合中枢,-,丘脑和下丘脑,丘脑,是最重要的痛觉整合中枢,丘脑外侧核群神经元：司痛觉分辨的功能,丘脑髓板内核群神经元：主要行使痛觉情绪反应功能,下丘脑,一些核团存在对伤害性刺激呈兴奋或抑制反应的痛敏神经元,刺激视前区,视上核,下丘脑外侧区,提高痛阈,刺激弓状核,-,痛敏,刺激乳头体,-,对痛无影响,28,脊髓以上水平的痛觉整合中枢,-,边缘系统,并非痛觉驿站,但与痛觉有关,海马,有伤害性刺激诱发放电，刺激海马提高痛阈。,杏仁核,接受躯体，内脏感觉传入,(,触， 压， 牵拉,),，对伤害性刺激无特异性反应，刺激杏仁核提高痛阈，可被纳洛酮反转。,扣带回,参与痛的情感和情绪成分。刺激扣带回前部提高痛阈，刺激后部痛阈不稳定，甚至下降。,隔区,提高痛阈。,29,大脑皮层参与痛觉的整合作用,刺激皮层有时会感到疼痛,损伤后中央区可减轻疼痛,癫痫先兆有时伴有疼痛,皮层损伤能产生类似丘脑痛的症状,脊髓以上水平的痛觉整合中枢,-,大脑皮层,30,伤害性刺激致痛物质释放伤害性感受器将化学信号转变为电信号传入神经,(A,d,和,C,纤维,) ,释放痛信号传递物质,(P,物质，谷氨酸,) ,脊髓特异性及非特异性伤害性神经元伤害性信息脊髓各种传导束丘脑大脑皮层感觉区痛觉,痛觉产生过程,31,痛觉过敏,(hyperalgesia),：对伤害性刺激敏感性的增强和反应阈的降低,原发性痛觉过敏,：发生在损伤部位皮肤，其原因是伤害性感受器敏感性增强和阈值降低,继发性痛觉过敏,在损伤区周围皮肤，包括两个感觉成分：,痛觉过敏,：由机械伤害性感受器诱发的痛强度的增大。,触诱发痛,(allodynia),：低阈值机械感受器诱发的感觉模式由触到痛的变化，是在病理条件下非伤害性刺激非损伤区皮肤引起的疼痛。这种非正常痛觉是低阈值初级传入活动的结果。,A,传入像一个开关，由传导非伤害性信息状态转向传导伤害性信息状态,痛觉过敏和痛觉异常,32,“,痛觉过敏”产生机制,外周伤害性感受器的敏感化：如伤害性感受器夸大对伤害性刺激的反应、异位神经冲动的产生、异常的交感性作用和寂静伤害性感受器的激活等,外周异常传入引起的脊髓和中枢痛敏神经元反应性的增强和抑制性神经元活动的阻抑,(,去抑制,),33,脊髓背角胶质区,(,Substantia gelatinosa, SG,，即,II,层,),是痛觉调制的关键部位,伤害性传入主要终止在,SG,，它与,SG,中间神经元、投射神经元和脑干下行纤维形成局部神经网络,SG,有丰富的经典递质、神经肽和其受体,SG,是伤害性信息传入的第一站，是脊髓中神经结构和化学组成最复杂的区域。因此，在这一关键部位压抑痛觉信息显然是最经济有效的。解释痛觉传递和调制的“闸门控制学说”就是在上述基础上提出的,脊髓伤害性信息传递的节段调制,痛觉调制,34,内容：,该学说主要集中在脊髓背角,4,类神经元的相互作用及,高位中枢（脑干）内源性生化机制的调控作用，心理因素对疼痛也有显著影响,(1),无髓鞘的,C,伤害性传入纤维,(2),有髓鞘的的,A,b,传入纤维,(3),投射神经元和抑制性中间神经元,SG,中的抑制性神经元起着闸门的作用,损伤引起,C,纤维紧张性活动使闸门打开,痛信息迅速上传，,当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋,A,传入时，,SG,细胞兴奋，,从而关闭闸门，抑制,T,细胞活动，减少或阻遏伤害性信息,向中枢传递，使疼痛缓解,Fig 5,闸门控制学说,(gate control theory),35,局部回路中,GABA,能和阿片肽能神经元,在节段性调制中起主要作用,(1),氨基丁酸,(GABA): GABA,能神经元参,与对伤害性信息传递的突触前及突触后调制,背角,IIII,层有大量,GABA,神经元，特别是,II,i,层的大多数,岛细胞是,GABA,能的，它们的轴突和含囊泡的树突与,C,纤,维终末球复合体中的,C,末梢形成轴突,轴突型,和树突,轴突型突触,GABA,A,受体分布在整个脊髓，而,GABA,B,主要集中,在背角,I,、,II,层,36,两种,GABA,受体亚型的激活对初级传入末梢作用的,离子机制也不一样,(,突触前机制,):,GABA,A,受体的激活增加背根节神经元,Cl,电导而产生超极化,GABA,B,受体激活使,C,传入纤维的电压依赖的,Ca,2+,通道关闭，,Ca,2+,电导降低，,K,+,通透性增加，减小传入冲动脉冲的宽度，,减少递质的释放,突触后机制：中枢神经元超极化,阿片肽,(1),分布：背角胶质区有大量脑啡肽能和强啡肽能中间神经元,及阿片受体存在，并与伤害性传入,C,纤维的分布高峰重叠,(2),阿片肽参与背角痛觉信息的调制,包括突触前和突触后机制,37,脑高级中枢对背角伤害性信息传递的下行调制,38,内源性痛觉调制系统,脑高级中枢对背角伤害性信息传递的下行调制,PAG,中缝大核,网状大细胞核,外侧网状旁细胞核,延髓,NE,核团,背外侧索,脊髓背角,39,下行调制系统的递质,(1)PAG:5,HT,、,NT,、,SP,、,VIP,、,ENK,、,DYN,和,GABA,(2)NRM:ENK,、,SP,、,SOM,、,TRH,，,5,HT,和,ENK,以及,5,HT,、,SP,和,TRH,共存,(3)LC:NA,、,NPY,、,galanin,(4),阿片肽,(5)5,羟色胺,(5,HT),(6),去甲肾上腺素,(NA),脑高级中枢对背角伤害性信息传递的下行调制,40,药物镇痛,(1),局麻药：应用于神经末梢和神经干阻滞神经冲动的传导，阻断恶性循环,(,疼痛紧张或小血管平滑肌痉挛疼痛加剧,),，改善微循环及抗炎症作用,药物：普鲁卡因、利多卡因及迪卡因,周围神经阻滞,交感神经阻滞,椎管内阻滞,疼痛的治疗,疼痛治疗原则,(1),阻断痛觉冲动的产生、疼痛的传递和感知,(2),激发体内痛觉调制系统的活动,41,非麻醉性镇痛药,解热镇痛药,作用,：解热镇痛，大多有抗炎抗风湿作用。为外周作用，中等程度的镇痛,使用范围,：对创伤性疼痛及内脏平滑肌绞痛均无效，但对慢性疼痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛，痛经等效果好,优点,：不产生欣快、无成瘾性,机理,：抑制体内前列腺素合成,代表性药物,：阿斯匹林、非那西丁、保泰松、消炎痛、布洛芬,(2),镇痛药,：阻断痛觉传导通路，激发体内痛觉调制系统,42,麻醉性镇痛药,具强烈的镇痛作用，为中枢作用，但易产生欣快感并易成瘾,代表性药物：,吗啡、可待因,(,甲基吗啡,),、哌替啶、安那度、芬太尼、美散酮、镇痛新、丁啡喃、曲马多,43,癌痛治疗的三阶梯原则,癌痛,直接由癌引起,与癌症有关,与癌症治疗有关,与癌无关牙痛、关节炎,抗肿瘤,止痛,三阶梯原则：,(1),轻度疼痛非阿片镇痛药：阿斯匹林、扑热息痛等,(2),按时服用第一阶梯药镇痛效果不满意或无效用第二阶梯药,联合用药：,可待因或其它弱阿片药：作用中枢,非阿片镇痛药：作用外周,适于中度疼痛患者,(3),对剧烈镇痛者首选强效阿片镇痛药如：吗啡,44,手术治疗适合癌痛及非手术治疗无效者,包括外周神经切断、脊神经后根切断术、脊髓部分切除术（前外侧束、前联合切除）、交感神经切除术、三叉神经根切断,45,刺激镇痛,(,一,),外周刺激镇痛,1.,针刺镇痛,(1),针刺的外周传入途径： 针刺传入主要由,II,和,III,类传入纤维传导，病人乐于接受的针刺激强度，一般主要兴奋,II,和,III,类传入，而非,C,类,(2),针刺镇痛的中枢机制：,1),针刺镇痛是由于不同感觉传入的相互作用的结果,针刺信号和痛信号的相互作用至少包括三个网络：,发生在同一水平甚至同一核团的直接的相互作用，如脊髓背角；,抑制性调制通过局部回路间接作用于痛敏神经元；,针刺激活下行抑制系统，抑制背角痛敏神经元传递,46,2)CNS,内的许多结构都参与了针刺镇痛,背角,脑干网状结构,(,中缝核群、中央灰质等,),下丘脑,(,弓状核、室旁核、视前区等,),边缘系统,(,扣带回、杏仁核、伏核隔区等,),尾核头部、丘脑中央中核和大脑皮层前额皮层及体感区,针刺激活这些结构，一方面通过脑高级部位的神经通路抑制丘脑痛敏神经元的活动，同时也通过,PAG,、中缝核群,脊髓,背角的下行抑制系统阻滞背角的痛觉传入,47,3),脑内有一些结构对抗针刺镇痛作用，如缰核,蓝斑系统,4),针刺镇痛是由脑内许多神经递质,/,调质联合完成的,a.,阿片肽：,主要的实验结果为：,针刺可引起下丘脑、尾核、中脑导水管周围灰质和脊髓等部位阿片肽的释放,不同的阿片肽在低频,(2Hz),和高频,(100Hz),电针镇痛中作用不同，低频电针激活脊髓中的脑啡肽能系统和脑内的内啡肽能系统，介导镇痛效应，损毁下丘脑弓状核减弱低频电针镇痛，高频电针镇痛由脊髓强啡肽能系统介导，损毁脑桥的臂旁核减弱高频电针镇痛。,48,阿片肽特异拮抗剂和阿片肽抗血清阻断阿片受体的活动，减弱针刺镇痛效应,用肽酶抑制剂防止阿片肽的降解可加强针刺镇痛效应，而给予蛋白合成抑制剂以减少阿片肽合成时针刺镇痛效应也随之减弱,内源性抗阿片物质,(,如,CCK),释放增多时可减弱针刺镇痛,49,阿片肽可能通过几种途径发挥作用：,针刺传入激活下丘脑弓状核的,内啡肽系统，通过,PAG,下行冲动抑制脊髓背角痛觉信息传递。,针刺传入直接激活脊髓背角的脑啡肽和强啡肽能神经元，抑制痛敏神经元的活动。,在与痛觉调制有关核团内的阿片肽和其他递质的相互作用参与针刺镇痛过程。,b.,单胺类递质：针刺传入既促进,5,HT,的合成，也加速其释放和利用,c.,去甲肾上腺素神经元系统在针刺镇痛中有双向作用,其他：有资料表明，,ACh,、,DA,、,GABA,、催产素,(OT),、神经降压素,(NT),和,SP,等也参与针刺效应,50,(,二,),跨皮电刺激神经,(TENS),产生镇痛作用的,TENS,的强度往往只兴奋,A,类纤维，这种强度的,TENS,使外周神经复合动作电位的,A,波产生去同步，对传导伤害性信息的,C,波没有影响，但明显减弱甚至完全抑制,A,和,C,传入引起的背角神经元的反应,(,三,),中枢刺激镇痛和应激镇痛,1.,背柱刺激,2.,脑刺激,3.,应激镇痛,51,Fig. 1,52,Fig.2,53,Fig.4,54,pain,Mechanical, Chemical-electrical,-chemical-electrical,SP,glutamate,55,56,Gate-control theory,Canadian psychologist,Ronald Melzack,and British physiologist,Patrick Wall,Pain Mechanisms: A New Theory (,Science,: 150, 171-179, 1965),The most influential ever written in the field of pain,Afferent Regulation,57,Formed with a talk between Melzack and Wall,First published in Brain in 1962, ignored,Re-written and published in Science in 1965, accepted,Gate-Control Theory,58,Fig.6,Descending inhibition,Perception distinguish,A gating mechanism within the spinal cord,Closed,in response to normal stimulation of the,fast,conducting,“,large,”,(A) nerve fibers,Opened,when the,slow,conducting,“,fine,”,(C) fibers transmitted a high volume and intensity of sensory signals,The gate could be closed again if these signals were countered by renewed stimulation of the large fibers,59,Pain has two opposite effects on our life,Pain teaches us to avoid harmful situations;,Elicits withdrawal reflexes from noxious stimuli,Exhorts us to rest an injured part of our body,Without pain will be a short life- “,congenital absence of pain”, hereditary sensory and autonomic neuropathy (HSAN ),Good,Vital,pain can be,persistent or chronic,such as,inflammatory pain, neuropathic pain, psychogenic pain and,cancer pain, it appears to serve no useful purpose,only makes patients miserable,Get more pain will be a misery life, too,Bad,evil,60,Cancer associated pain,As advances in cancer detection and therapy are extending,the life expectancy of cancer patients, there is an increasing,focus on improving patients quality of life,Pain is the first sign of cancer of many patients,30-50%,of all cancer patients will experience moderate to severe pain,Cancer can cause pain at any time during the course of the disease,but the frequency and intensity of pain tend to increase during,the advanced stages,75-95%,of patients with metastatic or advanced-stage, cancer will,experience significant amounts of cancer induced pain,The current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect,45%,of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control,61,强烈的,牵拉或扭曲,，激活感受器上,机械门控离子通道,损伤组织细胞释放,化学物质,激活相应的,离子通道,，如蛋白水解酶、,K,+,、,H,+,、,histamine,、,ACh,、,5,-,HT,和,ATP,等,外源物质,，如蚊虫叮咬的毒素引起肥大细胞释放,组织胺,，组织胺与感受器受体结合引起去极化，另外它导致血管和组织透性增加而发生红肿,Peripheral mechanism of pain,62,A,和,C,纤维末梢被认为是,多觉型伤害性感受器,，分布有感受不同刺激的,多种受体,，如,感受热刺激的,辣椒素受体,(vanilloid receptor,，,VR1,),感受冷刺激的,冷受体,CMR-1(cold- and menthol-sensitive receptor),、,TRPM8,感受机械刺激的,机械门控离子通道,嘌呤能受体,：,P2X,3,感受,化学刺激,的内皮素受体、前列腺素受体、神经营养因子受体、酸敏感的离子通道,(ASIC),可将各种伤害性信息转化为,电化学信号,传导至中枢神经系统,Peripheral mechanism of pain,63,cool 10-28 CMR1,heat 45,VR1,53 VRL-1,pressure,DEG/ENaC,P2X,3,& P2Y,chemicals,H+,VR1,ASIC(,DEG/ENaC,),Capsaicin,VR1,Bradykinin BK2,NGF TrkA,PGE2 GPr-R TTX-R Na+ channel,Menthol CMR1,Peripheral mechanism of pain,64,65,Peripheral mechanism of pain: second messengers,PKC-independent pathway,66,PLC,BK2-receptor,PIP2,IP3,DG,Ca2+i,PKC,bradykinin,Gq,VR1,?,PKC-dependent pathway,Peripheral mechanism of pain: second messengers,67,Peripheral mechanism of pain: lipids,G-protein-coupled receptor,Arachidonic acid,cAMP,PKA,TTX-R Na+ channels,pain,PEG2,AC,aspirin,opiates,?,68,Peripheral mechanism of pain: a summary for second messengers,69,Rexed:,I,层（边缘层）：对伤害性刺激起反应的神经原占多数,II,层：神经元轴突走行距离短，对伤害性刺激起调节作用,III,层：中间神经元,IV,层：最厚，后角固有核主要位于此层，该层神经元活跃，,对伤害性反应具有高频放电的特殊型式广动力神经元,V,层：在传递伤害性刺激时起主要作用,VI,层：仅见于颈、腰骶膨大处的后角基部：接受后根及上脑的,投射纤维,*在脊髓灰质后角中和痛觉有关的神经元主要分布在,I,、,IV,、,V,层,70,DRG,神经元分类与功能,根据直径大小分为,大,直径神经元,(, 40 m,),中,直径神经元,(30, 40 m,),小,直径神经元,(,30,m,),A,、,A,粗的有髓鞘纤维经,大直径神经元,传导触、压觉,A,、,C,细的和无髓鞘纤维经,中、小直径神经元,传导痛觉,71,DRG,神经元上的三种受体,第一类,配体门控离子通道,直接与离子通道连接，作用时间毫秒级。,Glutamate (KA), GABAa, 5-HT,3, ATP(P2), H,+,辣椒素,第二类,G,蛋白偶联受体,主要参与信号调制，作用时间从秒到分,包括产生突触前抑制的,GABAb, 5-HT,1,2, SOM,阿片受体，腺苷，肾上腺素、,NPY,受体,引起,DRG,兴奋和敏感的,BK2, H1,2, PGE2, SP,受体,第三类,酪氨酸激酶受体,不与离子通道连接，影响基因复制，作用时间从小时到数日,72,Characteristics of host,Biological: genetics, sex, endogenous pain control,Psychological: anxiety, depression, coping, behavior,Cognitive,Pain,Disease,History,Present disease,Environment,Socialisation,Lifestyle,Traumas,Cultural: expectations, upbringing, roles,73,Psychology of Pain,The misery of pain in the fathers face and absence of pain expression in the baby, which may occur when the baby is the one receiving a needle injection,74,思考题：,1.,简述痛觉产生的全过程,2.,如何判定一种化学物质为传递伤害性信息的神经递质？,75,Thank you,76,