工业药剂学概论

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,工业药剂学,1,一、概 述,药剂学,是关于研究药物,制剂,、,剂型,的科学，包括,：,基本理论,（缓控释、透皮理论等）,生产技术,（处方设计、制备工艺等）,质量控制,（,“制备”,与,“检测”,的关系）,合理使用,（剂型和制剂的选择、复方等）,因此，药剂学知识贯穿整个药品,研发、生产、销售、监控、使用,等领域药学的,主干课程,2,药剂学的发展,一、按历史发展分析,1.,古代,药剂学（天然药物的原始使用）,2.,近代,药剂学（中药、西药的普通制剂）,3.,现代,药剂学（,drug delivery system,）,3, 总体发展方向,“三小”（剂量、毒、副作用）,“三效”（速效、高效、长效）,“三定”（定量、定时、定位）,4,二、按剂型发展分类,第一阶段：普通（片剂、胶囊剂、注射剂等）,第二阶段：长效缓释（骨架、包衣、滞留等）,第三阶段：控释（TTS、渗透泵、脉冲、自调）,第四阶段：靶向（TDS组织、细胞、分子）,5, 常用英文及其缩写,DDS,（drug delivery system）,prolonged、delay、,modify,sustainedcontrolledtargeting delivery system（,TDS,） ,TDDS (transdermal,drug delivery system)？,TTS,（transdermal therapeutical system）,TDDS？,6,药剂学是药学中发展速度最快的学科之一：,新制剂和剂型,（快速、缓控释、靶向等）,新技术和工艺,（包合、固体分散、纳米等）,新机械和辅料,（高效、流化制粒、新材料等）,中药、生物技术药物等,因此，随着药剂学的发展和进步，科学研究进一步深化和专门化，,分支学科的形成和发展已成为必然,。,7,药剂学分支学科,物理药剂学,用物理化学研究药剂学有关技术的边缘学科,工业药剂学,药剂学核心,（其它学科作为基础支持）,生物药剂学,研究体内药物转运机制和过程,药物动力学,用数学方法研究药物体内过程与药效间关系,临床药剂学,以患者为对象研究安全、有效、合理用药,药用高分子材料学、制剂（机械）工程学,等,思考题：各学科之间的关系？,8,工业药剂学,Industrial Pharmaceutics,基本含义：,研究药物制剂和剂型生产的,基本理论、工艺技术、生产设备和质量控制和管理,的一门综合性科学,主要内容：,继承药剂学基本内容，加强制剂加工技术（单元操作）及设备等内容,9,主要特点,吸收融合了,材料、机械和电子等科学,粉体和化学等工程学的理论和实践（成果）,改善和提高普通制剂的质量,实现新制剂和新剂型的工业化生产,10,二、Drug Delivery System,药物传递系统是现代科学技术进步的,结晶,，,是药剂学跨入现代药剂学的,标志性成果,。,无论口服缓控释给药系统、经皮给药系统和靶向给药系统等都具有丰富的科学内涵和技术基础。,11,DDS并不能取代“普通”制剂的作用,（特别是速释制剂：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必须同时重视两者的发展和提高。,近二十多年间,DDS在理论研究、剂型设计及制备方法等,多方面都得到迅速发展，品种不断增加，在临床治疗中正在发挥重要作用。,12,（一）缓控释系统,sustained-release and controlled-release systems,发展速度最快，技术成熟，已有工业化生产基础,控制释药速度（水凝胶骨架、膜控包衣、渗透泵等）,控制释药部位（胃内滞留、结肠定位、磁性定位等）,控制释药,时间（脉冲式、热敏性给药系统等）,注射型正在兴起（在体凝胶、毫微粒、微针等）,智能释药（反馈式、接触式等）,特点：服用方便，提高疗效和安全性,13, 发展特点,a.,某些,（时间依赖）,抗生素（头孢氨苄、庆大霉素、罗红霉素等,临床使用有异议,）,b.,t,1/2,20h的药物（非洛地平、卡马西平、地高辛等,临床实用性,）,c.,肝首过作用较大的药物（心得安、地尔硫卓、维拉帕米等,剂量,）,d.,复方缓释、控释制剂（伪麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛尔等）,e.,从12h/次24h/次发展（硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓等）,14,（二）经皮给药系统,transdermal drug delivery systems，TTS,发展较缓慢，研究多、产品少，药用高分子材料（如控释粘胶、微孔膜等）缺乏,近代药剂学研究表明：该系统主要属皮肤控释型制剂，其控释作用主要由促渗剂决定,主要为膜控释技术和粘胶骨架控释技术,特点：,给药间隔长（17天/次），血浓平稳，可,随时中断给药,。,（硝酸甘油贴剂？）,15, 发展特点,a.,寻找安全有效、无刺激性和过敏性的促渗剂（挥发油，氨基酸衍生物、表面活性剂，Azone和DMSO衍生物等）,b.,其它导入技术的发展（离子、电致孔、超声波及激光导入技术等，,但存在问题。,微针！,）,c.,大分子药物TTS研究开发（脂质体、微乳等）,d.,粘贴及控释材料的研究（复合膜等）,16,（三）靶向给药系统,targeting drug delivery system ，TDS,新型药物制剂研究开发热点，发展较快，特别在脂质体、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制剂方面。主要集中在抗癌药物方面。可分为被动和主动靶向。,一级靶向（器官及组织靶向）,二级靶向（细胞靶向）,三级靶向（分子型靶向）,特点：提高疗效，降低毒副作用和药物剂量。,17, 发展特点,a.脂质体（抗体和糖配基修饰，长循环、纳米隐形、pH敏感、热敏感脂质体等）,b.微乳和微粒（表面修饰疏水性,亲水性，如吐温80修饰,脑靶向）,c.毫微粒和毫微囊,d.新载体的研究（纳米机器人，现有全胃肠道检查用，胶囊中加入微型摄象装置）,18,总之，,药物传递系统由于类型不同，对其要求亦有差异，有关药品质量控制重点亦不同，,但对药剂学来讲，其关键仍在,处方设计及制备工艺的优化、产业化实施等方面。,19,（四）,质量控制作用及意义,药品不同于一般的商品（仅分为合格和不合格品，无等外品）；,是用于防病、治病、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；,药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；,为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。,提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有较大的意义。,20,药品的全面质量管理包括：,研究,生产,供应使用检验（多单位、部门）,GLP,GMP,GSP,GCP,AGC（分析质量控制）,我们将着重注意：,研究及生产中如何控制药品质量,21,（五）稳定性与质量控制,药品稳定性主要包括：,1.物理（破乳、颗粒结块、析晶、胶体老化、崩介及溶出速度改变等）；,2.化学（含量或效价下降、产生色泽、聚合沉淀等）；,3.微生物学（长霉、发酵等）稳定性三方面。,一般药品必须具备：,安全、有效、稳定,（药物制剂三要素）,安全是前提,（FDA首先要求提供安全性材料），,稳定是基础,（影响疗效和毒副作用）。,22,稳定性研究：,贯穿药物原料的合成、产品更新、新产品开发、制剂设计及制剂生产等过程中的重要内容（新药申报中必不可少）。,药品不稳定：,不仅造成企业经济上的巨大损失，而且难以保证药品在临床使用中的有效性和安全性，对企业及社会造成不良影响。,23,三、处方设计、制备工艺对药品质量及稳定性的影响,1.处方组分的影响,原料来源、批号、晶型（有效、无效）、水分等；辅料来源、批号、水分、杂质等。,2.工艺流程、生产条件及操作人员的影响,科学性、合理性、稳定性、可控性、规范性,24,遵循的总体原则,a.采用高质量产品，严格按产品要求保存（如冷藏、避光、干燥环境等）；,b.每批原辅料都需进行质量检查（不同时间进货，即使是同一厂家同一批号亦需重新检查；长时间放置后亦需重新检查，特别是含水量可能影响投料量）；,25,c.选择不影响药物含量及有关物质测定的辅料（吐温类在UV区有干扰吸收，SLS在HPLC图谱上可能存在杂质吸收峰，而影响测定）,d.原辅料、辅料辅料之间的相互作用（物理吸附、化学结合或降介、生物吸收等；药物与赋形剂按1：5配料试验，药物与润滑剂按20：1配料试验；常规采用差示热分析法：DTA 或差示扫描量热法：DSC）,26,（一）骨架型和包衣型DDS,骨架型DDS:,由于药物高度分散在骨架材料中，可能存在缓慢的物理化学变化（特别是固体分散体在一定时间后极易产生晶型的转化或结晶的成长，导致溶出度或释放度下降等）,包衣型DDS:,不稳定性主要是由于包衣膜在环境（如湿度、光线）作用下产生的物理化学变化（如EC在光照及有氧条件下，易降介；某些增塑剂在高温下可能缓慢挥发或重新分布等）,27,骨架型和包衣型DDS的主要问题,骨架型DDS在释药稳定性方面较包衣型DDS,稳定、可靠，易实现工业化生产。,1.包衣型DDS存在,“突释”,的风险；由于目前我国包衣设备在工程化参数方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等），经常出现批间差异；,但（多单元制剂）可调性较好,。,2.骨架型则应注意骨架材料的混合均匀性及颗粒或粉末的流动性（装量差异易造成压力差异而影响释药性），,可调性较差,。,28,（二）,微粉化,技术,对难溶性药物而言，药物在胃肠道中的吸收受其溶解速度影响，增加药物的比表面积，有利于提高药物在胃肠道中的溶出速度，有利于提高药物的生物利用度：,极大地降低药物粒子达到微米级（大生产(75%);,软材（搅拌）：,大生产较小试搅拌时间长，粘性大（注意控制时间及速度）,过筛,（挤压式，金属及尼龙筛材料：目数相同但孔径不同，金属离子的影响等）,湿制粒,（大生产粒度较硬，细粉较多）,箱式、流化沸腾式,（效率高、受热时间短）、微波（受热均匀、低温、灭菌）,干燥,（温度、时间）,过筛,（比制粒大一级，降低细粉量，保证颗粒的流动性和可压性）,整粒,（孔径的选择、挤压力大小）,加润滑剂、崩介剂,（粒子大小应注意，关系到其作用）,压片,（单冲与旋转式机械：压力、加压时间不同）,33,大生产中常出现的问题：,*设备（类型不同；同一类型不同机组；小试与大生产等）,*操作条件（参数的波动及改变：如为了提高生产效率，加大喷雾速度和喷雾量，提高干燥温度等）,*加大投料量（容器干燥空间的改变，效率下降，溶剂残留增加等）,*,新工艺（微波干燥灭菌、流化床干燥、制粒、包衣等）,大生产中常出现的问题：,*可溶性成分的表面迁移（箱式流化、微波）,含量不均匀（颗粒内、颗粒间）,*温度不均匀（下部上部，含水量及颗粒硬度不同等）,*可溶性成分的结晶（晶型转化、结晶的成长等）,34,四、建立有效的质量控制标准,（一） 建立合理的溶出度测定条件,1.测定方法,：专属性、灵敏度、准确性及有效性（与有关物质的分离度）等,2.溶出介质,：水相（或模拟人体胃肠道）；表面活性剂溶液（SLSTLC（与有效物的分离度、,方法学,）,剧烈条件下降解：高温、强酸、强碱（必须达到降解，且有效分离、测定）,该项目是我国目前较薄弱的环节，问题较多，要求逐渐提高（如多晶型、异构和溶剂化问题等）,36,五、体内外相关性的研究,1.动物试验（特别是DDS无同类对照制剂时，作为筛选基本处方，但并不一定反映人体情况）,2.单剂量和多剂量试验（缓控释制剂应做多剂量试验，评价制剂的波动性，生物等效性评价包括：Tmax、Cmax、AUC）,3.人体数据（吸收分数与体外释药分数之间的线性关系，评价体外溶出度或释放度方法的可行性及可靠性）,37,六、稳定性的研究,1.稳定性影响因素试验,（1）去包装，一批样品，0、（5）、10天取样；,（2）湿度控制（密闭容器内）：饱和氯化钠溶液（75%）；饱和硝酸钾溶液（92.5%）；饱和亚硝酸钠（60%）；饱和醋酸钾溶液（20%）,（3）高温（60,注意重量变化，含量若下降,5%,，则需在,40,条件下同法试验,）；高湿（25,、,75%和90%RH，考察制剂的吸湿性）；强光（4500,500Lx，条件应不受外界影响，注意外观色泽变化）,38,2.稳定性加速试验（包括有效期的预测）,（1）拟上市包装，三批样品，0、1、2、3（临床）、4、5、6（生产）个月取样,（2）试验条件：一般402、75,5%RH；若6个月内样品不符合标准，则采用302、60,5%RH，试验6个月；热敏药物（48保存）在252、60,5%RH，试验6个月,39,（3）恒温加速试验（仅考察处方的可行性，对新药的有效期仅供参考）中应注意的事项：,(a)固体制剂不适合（不均匀性、多样性等）；,(b)催化反应、光解等游离基反应不适合；,(c)活化能过大、过小亦不合适；,(d)温度应4个水平，每个温度取样点应 4个点；,(e)实验温度条件下，降解类型应不变等,Arrhenius指数定律是定量基础（t,0.9,有效期）,40,3.长期试验及留样观察试验,（1）拟上市包装，三批样品，0、3、6（临床）、9、12（生产）、18、24、36个月取样,（2）试验条件：一般在252、60,5%RH（不得使用模糊概念，如室温等）；热敏药物在62,应特别注意：稳定性试验测定项目的正确选择（按照最新规定）,41,需注意事项,：,(a)基本处方确定后应迅速做预试验；,(b)高温和高湿不影响时，应放样重复试验确认；,(c)为加速试验和长期试验准备（争取时间）；,(d)质量标准应与临床和生产用一致（防止前功尽弃）,(e)水分对试验结果的影响（含水量控制）；,(f)试验条件的严格控制和一致性；,(g)取样的均匀性和代表性；,(h)测定数据的准确性（留取部分试验样品，以防重复试验）,42,七、新技术研发中应注意的问题,新技术是研发新制剂、新剂型的基础,新技术主要包括三个方面：,1）新型处方设计：脂质体、微乳、纳米粒、环糊精包合物、磷脂复合物、微囊、固体分散物、高分子胶束等；,2）新型制备工艺：干法制粒、液中干燥、乳化蒸发等；,3）新型制备机械：粉末直接压片、包心片、激光致孔、胶囊多次充填机、胶囊壳直接包片等设备。,核心问题：是否能满足工业化生产要求？,43,新剂型、新制剂研发概况,1、国内概况：,高科技制剂和剂型新药,（15类，民营和企业研究为主体）；,新剂型和制剂投入资金、人力较少（发展缓慢）；,高科技制剂和剂型门槛提高（需AUC、临床试验等）。,44,2、国外概况：,高科技制剂和剂型有上升趋势延长专利保护期；,普通制剂缓控释制剂（25%的数量）,新药主要由新化合物（专利药）的普通制剂构成,；,新剂型和制剂投入资金、人力较多（发展较快）；,多学科人才合作开发，力求产业化；,制剂辅料、制药机械同步发展促进制剂的发展；,高科技制剂和剂型门槛较高（需3个剂量AUC、临床试验等）。,45,（一）关于处方设计、工艺流程,1.科学性,（新技术应用、技术改造、流程设计等）,2.合理性,（辅料配比、规格、来源等）,3.实用性,（工艺参数、控制范围、机械条件等）,4.重现性,（3批以上、交叉重现、中试放大等）,5.可控性,（注意事项、解决方案、技术关键等）,46,（二）关于原始记录,1.原始性（如：粘合剂和润湿剂用量，休止角，冰点下降，外观，卫生学检查，溶出度或释放度数据，干燥或冻干条件、时间，活性炭用量及处理时间等）,2.合理和合法性（批号与实验时间，时间次序，药分和药剂的合理衔接，制剂数量和实验内容用量等）,3.,真实性,（如：粘合剂和润湿剂的配制，混合时间、次数，筛网材质、目数，滤器材质、预处理方法，配置容器材质、处理方法，等）,4.,详细性,（如：原辅料的外观、粒径、质量，注射用水或溶剂的质量，活性炭质量、批号、来源等）,47,（三）关于报批资料的整理,1.规范性：,按申报资料,最新,要求，,易漏项,：,制剂配伍问题；稳定性实验测定项目；冻干曲线等,2.专业性：,如8号资料一般应包括,1）处方和制备工艺流程；,2）剂量、处方、制备工艺依据；,3）典型处方筛选过程（可列表）及处方分析等；,4）其它必要的实验项目（如：活性炭用量、配伍等）,5）辅料来源及有关证明材料等,3.综合性：,有选择地提取实验内容，主线清晰，合理评价,4.可读性：,语言通顺、精炼、专业，层次分明，逻辑性强,48,