神经内分泌癌与类癌

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,大家好,类癌与类癌综合症,滕文静,2,神经内分泌肿瘤概述,是一类,起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性肿瘤。,神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的,神经内分泌肿瘤的认识，最先是由类癌开始，1907年，Oberndorfer提出“类癌”术语，定义：在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤，结构相对单一，生物学上其侵袭性不如癌。,3,神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在,神经内分泌肿瘤是一个谱系，如胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程：胃内分泌细胞增生-异型增生-胃类癌(高分化)-不典型类癌(中分化)-神经内分泌癌(低分化)，存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段,。,4,1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出：“类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤，副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等），类癌可分为：肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）、胃泌素（G细胞）类癌、其他非特异性类癌等。,2000年版WHO首先应用“神经内分泌肿瘤”和“神经内分泌癌”术语，未完全抛弃“类癌”这一术语，分化良好的神经内分泌肿瘤：具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能；分化良好的神经内分泌癌：低度恶性特征；分化差（常为小细胞）的神经内分泌癌：高度恶性特征。,5,2010年版WHO肿瘤病理学分类首次应用Neuroendocrine neoplasm（NEN），中文译为神经内分泌肿瘤，主要分为3类：G1，G2，NEC。,2010年WHO肿瘤病理学分类，包括：1、神经内分泌肿瘤(NET) G1(,类癌,)，2、神经内分泌肿瘤(NET) G2，3、神经内分泌癌(NEC)(大细胞癌或小细胞癌)，4、混合性腺神经内分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病变。,6,类 癌,生长缓慢,低度恶性,可发生于全身，消化道占,85%,左右,发病率低：,1-4/10,万（,Hiripi,等统计）,预后较好,一类,起源于神经内分泌细胞的肿瘤,，其临床、组织化学和生化特征可因发生部位不同而异，是一组生长缓慢、低度恶性的肿瘤。,7,类癌的分布,消化道最常见，肺部约占10%,国外:阑尾最多,国内:直肠最多,可发生于任何年龄,以40-60岁多见,8,发病机理,类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最主,要的是,5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素,等。,缓激肽,组胺,1,2,3,5-HT,使血管扩张,支气管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加,小动脉,、毛细血管,舒张,血压下降、心率增快,皮肤潮红,皮肤潮红,喘息,胃酸增加而发生消化道溃疡,9,类癌若无肝脏转移，很少出现类癌综合征。因肝脏有大量的,单胺氧化酶,，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过多，可直接进入肝静脉而进入体循环。,另一方面，,肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低。因此。在有肝脏转移后，类癌综合征即可发生。,10,病理分析,11,（一）典型类癌,起源于,中肠系统,的类癌病人血清中5-HT水平升高，而尿内5-HIAA排出增加，此属典型的类癌。此类约占类癌病例的75以上,上。,（二）非典型类癌,前肠系统,类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-HTP转变成5-HT，5-HTP就直接被释放进入血液内，因此病人血清内5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明显，此即不典型类癌。,分类与分型,12,类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化，Soga等根据排列方式分成5型,：,A型类癌细胞聚成结节性之实性巢团，细胞大致圆形，排列不规则，呈索状侵入周围。多见于起源中肠系统的类癌，是最典型的一型。,B型瘤细胞呈小状结构，排列成一层，如壳状，细胞核在周边部分，排列整齐如栅状或条带状，多见于起源于前肠系统的类癌。,C型方型细胞排列成腺体状，但其中无空腔，或成玫瑰花型。,D型瘤细胞形状不规则，排列不规则，成大片髓样结构。C型及D型多见于起源于后肠系统的类癌。,E型为上述四型的各种混合型。,13,NET G1,（类癌） 梁状,NET G1,（类癌）条索状或脑回状,NET G1,（类癌） 巢状,14,NET G1,（类癌） 腺样,NET G1,（类癌） 菊形团样,NET G1,（类癌） 实性片状,15,阑尾NET G1(类癌),岛屿型类癌,管状型腺类癌,杯状细胞型腺类癌,16,临床表现,（一）局部症状,类癌瘤,早期,缺乏特殊征象，诊断颇为困难,。临床上往往,被忽略或误诊为阑尾炎、克隆病、肠癌等疾病,。其,临床症状常与肿瘤的原发部位有关,食管：吞咽困难,胃、,十二指肠,：上腹胀、痛，恶心、呕吐或上消化道出血,小肠：肠梗阻，甚至出血、穿孔,阑尾：酷似阑尾炎,结肠：大便习惯改变和血便,17,（二）类癌综合症（少见，约4%）,1.胃肠症状：,腹痛、腹泻。,见于6884的病人，多数同时具有皮肤发作性潮红，仅15的病人无潮红症状。,2.呼吸道症状：,支气管痉挛引发哮喘。禁用肾上腺素治疗。,3.心血管症状：,心脏瓣膜疾病。,临床上以三尖瓣闭锁不全和肺动脉瓣狭窄较为多见，容易引起右心衰竭,，,多为类癌病人的主要死因,。,4.其他：,90以上的病人会发生肝转移，常常有肝肿大的体征。在后期出现关节病，表现为,关节部僵硬,，活动时疼痛，X片可见指间关节受侵蚀，指骨内多数囊肿样透亮区，指间关节及掌指关节之近关节区骨质疏松,18,类癌的不典型增生和核分裂相均不相同，一般很难从形态雪上判断其恶性程度，大量手术资料显示,：,类癌最大直径,：,在1cm以下者，90%-100%表现为良性病程,；,1-2cm之间者，30%-50%有转移,；,直径,2cm者80%-100%有转移。,侵润程度,：,侵犯到胃肠道肌层的类癌，90%发生转移。,生长部位,：,阑尾类癌几乎呈良性病程，即使已浸润到浆膜转移率仍少见。,19,鉴别诊断,20,副瘤综合征,伴癌综合征,类癌综合征,21,胃泌素瘤：,常表现为,Zollinger-Ellison,综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。,胰性霍乱综合征：,典型症状是,Verner-Morrison,综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。,胰岛素瘤：,其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是,神经性低血糖症,，常见于清晨或运动后，其他还有视物模糊，精神异常等表现。,胰高血糖素瘤：,常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是,坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少,，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。,22,NANETS,共识：神经内分泌肿瘤诊断流程,I.,提示,NENs,的临,床表现,潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病,(,风疹，,糙皮病，咖啡牛奶斑,),II.,生化检查,尿,5-,羟,吲哚,乙酸（,5H1AA,），,5-,羟色胺（,5HTP,）， 分离的间甲肾上腺素，血液血,清素，降血钙素，胰抑素，,CgA,，胰岛素，,PP,，催乳激素,GA,，胃泌激素，,胰高血糖素，,IGF2,，,PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，,NTx,骨碱性磷酸酶,III.,基因检测,原癌基因,(RET),，希佩尔,-,林道综合症,(VHL),，,MEN-I,琥珀酸脱氢酶,(B,C,D),IV.,肿瘤定位,小肠摄影，超声内镜,(EUS),，计算机断层扫描,(CT),，磁共振成象，,111,铟,-DTPA0,奥曲肽扫描，正电子成像术,(PET),V.,组织诊断,CgA,，突触素，,Ki67,，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃,泌激素,Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,23,通过活检或手术切除获得肿瘤组织,病理学诊断,手术标本其他,肿瘤信息,HE,发现具有内分泌特征,必选检测和可选,检测,TNM,分期,ENETS,的,TNM,分期系统,AJCC/UICC,的,TNM,分期系统,NANETS/ENETS,共识：,NEN,的,诊断流程,提示,NENs,的,临床表现,基因检测,预后分层,TNM,分期,分级,肿瘤类型,生化检查,组织学诊断,影像学,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS,24,神经内分泌标志物的免疫染色,突触素和嗜铬粒蛋白,A,增殖标志物的免疫染色,Ki67/MIB1,I.,必选项目,诸如胰岛素、胃泌素、,5-,羟色胺和其它等激素的免疫染色,激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访,生长抑素受体（如,SSTR2,）的免疫染色,诊断性,/,治疗性的,肿瘤处理,血管标志物的免疫染色,血管侵犯,II.,可选项目,ENETS,共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,25,ENETS,必 检,项目,突触素,嗜铬粒蛋白,A,神经内分泌标志物的免疫染色,一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约,40-80nm,）膜蛋白,在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现,在,NEN,中广泛表达,一种位于基质中的大分泌颗粒（,80 nm,）中的蛋白,与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不,表达,其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量,直肠,NENs,中常缺乏表达,在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的,NETs,中呈强阳,性,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,神经内分泌肿瘤诊断流程,26,神经内分泌肿瘤诊断流程,必 检,项目,Ki67/MIB1,增殖标志物的免疫染色, 一种在细胞核中表达的具有细胞,周期依赖性的标志物, 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度, 遵循,WHO,分类区分：分化良好和分化差的,NENs,或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计,数区分增殖活性,Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010,有丝分裂计数，,10HPF,1,20,分级,G1,G2,G3,Ki67,指数，,%,2,2,3-20,20,1.,2.,10HPF,，,1,个高倍视野,=2mm,2,，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价,50,个视野,MIBI,抗体，在核标记最高区域中，,500-2000,个肿瘤细胞的比例,27,Figure adapted from: Kulke MH.,Endocr Relat Cancer,. 2007;14(2):207-219.,*,NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http:/www.nccn.org.,局限性疾病,手术切除,肝为主导的病变,手术切除,非,分泌性,NEN,系统化疗,消融治疗,考虑临床试验或其他研究药物,类癌,治疗流程,类癌诊断,如,果有症状可,以考虑切除原,发灶,内分泌,性,NEN,靶向治疗，如舒尼替尼,或依维莫司治疗晚期胰,腺,NET*,转移性疾病,生长抑素类似物,肝外病变,28,ESMO治疗流程,类癌,手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）,WHO 1,Ki 67 20%,化疗,顺铂,+,足叶乙甙,替莫唑胺,+,卡培他,滨,+,贝伐单抗,SMS,控制症状,靶向放疗,Lu,277,DOTA-,奥曲肽，,Y,90,DOTATOC,试验方案,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,SMS,： 生长抑素类似物,29,局限性病变,局限期治疗,手术,是局限性肿瘤的,主要治疗手段,并且可能达到治愈，可根,治性切除患者的,5,年生存期达到,80-100%,。,分化良好的,NET,分化差的,NEC,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.,30,局限期 其他治疗,症状控制,同广泛期疾病,常用药物,生长抑素类似物,质子泵抑制剂,辅助治疗,目前没有证据表明，局限期,GEP-NENs,能够从任何辅助药物,治疗中获益,应当定期随访,Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52,Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74,Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66,31,广泛期治疗（,NCCN,推荐）,局部无法切除疾病伴或不伴远处转移,*,除特殊说明外，所有,证,据,级别为,2A,级,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010.,32,细胞毒性药物治疗对低增殖的,GEP-NETs,肿瘤的治疗价值有限,目前常用的化疗药物有下列药物：,链脲霉素加,5-,氟脲嘧啶,/,阿霉素（缓解率约,30%,），,替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约,35-40%,）。,分化差的肿瘤（,WHO,分级,3,级）最常应用顺铂,/,奥沙利铂加,足叶乙甙（缓解率约,40-60%,），通常缓解期较短。,1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA,批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。,之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,化 疗,33,手术治疗,：,手术切除原发灶转移灶及清扫淋巴结，可以降低肿瘤负荷减轻激素分泌相关症状，提高生存质量，为目前,首选,的根治类癌的方法,。,内镜下治疗,：,近年来随着内镜技术的不断发展，内镜下治疗类癌成为研究热点,。,化学治疗,：,类癌的全身化疗方案包括干扰素和细胞毒性药物,。,因分化良好的类癌对化疗不敏感，化疗并不作为常规和优选的治疗方案,。,生物治疗,：,包括生长抑素类似物,（SMS）,和干扰素(IFN),。SMS,可与肿瘤细胞表面特异性受体结合，抑制多种激素释放，有效缓解类癌综合征的症状;同时调控肿瘤细胞增殖和凋亡信号通路，,类癌治疗进展,34,直接发挥抑瘤作用,；IFN可抑制肿瘤细胞蛋白质和激素的合成，抑制,新生血,管形成，刺激免疫系统，此外可上调生长抑素受体的表达，,在生长抑素类似物治疗经典的类癌综合征中发挥协同作用,；,分子靶向治疗,：,利用肿瘤细胞可以表达特定的基因或基因表达产物,，将抗癌药物定位到靶细胞的生物分子上，抑制肿瘤细胞的生长增,殖，最后使其死亡,。,应用于临床的主要是酪氨酸激酶抑制剂(吉非替,尼舒尼替尼,、,甲磺酸伊马替尼等)和抗血管生长的靶向药物,；,针对肝转移治疗,：对于类癌肝转移的患者，可采用针对肝转移灶的,局部治疗，包括肝叶楔形切除术肝动脉栓塞(HCE)或插管化疗及射频,消融术(RFA)及原位肝移植等,；,其他,35,总 结,类癌是一种生长缓慢，具有潜在恶性的神经内分泌肿瘤,：,其诊断需要综合临床影像学内镜及组织病理学等多种检查方法，同时应检测多个神经内分泌指标,。,随着对其认识的加深，各种新的诊断方法不断出现，类癌的发现率明显提高,；,治疗上，手术仍然是目前首选的根治性治疗手段，对已有转移者效果差,；,类癌对放化疗不敏感近年来随着内镜技术的不断发展，内镜下治疗类癌成为,研究热点,，,分子靶向治疗是研究的,新方向,。,对类癌治疗疗效的提高，有待于人们对类癌的生物学行为更为深入的研究以及新的靶向药物的研究发现,。,36,病例分析,2009年，腹腔肿物切除术，,术后病理示：（腹腔）类癌，侵犯胰腺、脾脏、结肠浆膜并累及深肌层。免疫组化：CK8/18()，Syn()，CgA（），a-ACT(弱)，CD117（-），CD34（-），广谱CK（-）,；,2012年复查CT，肝实质内见数个类圆形低密度灶。结合临床，腹腔类癌术后改变，术区软组织密度影，不除外复发可能，肝内低密度灶，考虑转移；,处理：1.EP方案化疗1周期,2.苹果酸舒尼替尼 37.5mg QD P.O.,3.醋酸奥曲肽注射液0.1ug Q8h皮下注射,4.其他对症治疗,37,38,