固体分散体与滴丸Soliddispersionsandpills

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,固体分散体与滴丸,Solid dispersions and pills,1,一、固体分散体概述,1. 定义,固体分散体(solid dispersions)是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的形成的体系。,难溶性药物,分子状态,胶态,微晶或无定形状态,水溶性材料,难溶性材料,肠溶性材料,固体分散体,2,一、固体分散体概述,1961年Sekiguch最早提出此概念,1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,以往多采用机械粉碎或微粉化技术加速其溶出。,将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。,3,一、固体分散体概述,固体分散体的特点,提高难溶药物的溶出速率和溶解度；,提高药物的吸收和生物利用度；,降低毒副作用；,提高稳定性；,固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂,。,4,二、载体材料 Carrier materials,载体材料应具有下列条件,无毒、无致癌性,不与药物发生化学变化,不影响主药的化学稳定性,不影响药物的含量测定或损害疗效,能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果,5,二、载体材料 Carrier materials,常用载体材料,水溶性,难溶性,三大类,肠溶性,几种载体材料,可联合应用,，以达到要求的速释、缓释或肠溶效果。,6,二、载体材料 Carrier materials,（一）水溶性载体材料,高分子聚合物,表面活性剂,有机酸,糖类,纤维素衍生物,7,二、载体材料 Carrier materials,（,二）难溶性载体材料,1纤维素类,2聚丙烯酸树脂类,3. 其他类,胆固醇,-谷甾醇,脂质材料,8,三、,固体分散体的类型,主要有3种类型,1. 简单低共熔混合物,药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体,此时药物,仅以微晶形式,分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。,9,三、,固体分散体的类型,2. 固态溶液,药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液,分为：,全互溶,与,部分互溶,（1）,如水杨酸与PEG 6000可组成,部分互溶,的固态溶液,（2）当PEG6000多时：水杨酸溶解于PEG,-固态溶液,（3）当水杨酸多时：PEG6000溶解于水杨酸 -固态溶液,（4）这两种固态溶液在42以下 形成低共熔混合物,10,三、,固体分散体的类型,（,三）共沉淀物,共沉淀物,(,共蒸发物,),是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称,玻璃态固熔体,，,因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点,材料：,枸橼酸 蔗糖,PVP,例：,双炔失碳酯,(AD),与,PVP,以,1,：,8,制成共沉淀物，,AD,分子进入,PVP,分子的网状骨架中，药物晶体受到,PVP,的抑制而形成非结晶性无定形物。,11,四、,固体分散体的制备方法,常用制备方法有6 种：,不同药物采用何种技术，主要取决于：,（1）药物的性质,（2）载体材料的结构、性质、熔点,（3）溶解性能等。,12,四、,固体分散体的制备方法,1熔融法,将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。,放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视品种而定,13,四、,固体分散体的制备方法,熔融法,的关键：,由高温迅速冷却,，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶,材料：,PEG类、枸橼酸、糖类 本法简便、适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂材料,熔融物滴入冷凝液中使迅速收缩、凝固成丸，俗称,滴丸,常用冷凝液,：液状石蜡、植物油、甲基硅油、水,14,四、,固体分散体的制备方法,2溶剂法,亦称共沉淀法：将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得,常用的有机溶剂,：氯仿、无水乙醇、丙酮等,常用的材料,： PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸,优点：,避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。,15,四、,固体分散体的制备方法,3溶剂熔融法,将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。,药物溶液所占的量,一般不超过10(w/w)，否则难以形成脆而易碎的固体,本法适用于液态药物,鱼肝油、维生素A、D、E，但只适用于剂量小于50mg的药物,受热时间短，产品稳定，质量好,16,4溶剂喷雾(冷冻)干燥法,将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。,溶剂：,常用C1C4的低级醇或其混合物。,适用于：,易分解或氧化、对热不稳定的药物,载体材料：,PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类,四、,固体分散体的制备方法,17,四、,固体分散体的制备方法,5研磨法,将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体,研磨时间：,长短因药物而异,载体材料：,微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类,18,六、固体分散体的速释与缓释原理,（一）速释原理,1药物的高度分散状态,药物在分散体中所处状态是影响药物溶出速率的重要因素,分子状态,胶体状态,亚稳定态,微晶态,无定形态,载体材料,分散于,药物,1.阻止药物聚集,2.利于溶出,19,六、固体分散体的速释与缓释原理,（一）速释原理,2载体材料对药物溶出的促进作用,(1) 载体材料可提高药物的可润湿性,(2) 载体材料保证药物的高度分散性,(3) 载体材料对药物有抑晶作用,20,七、固体分散体的物相鉴定,溶解度及溶出速率,将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变,热分析法,吸热特征峰消失,X射线衍射法,特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在,红外光谱法,共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低,核磁共振谱法,特征峰位移,21,八、固体分散体与滴丸,滴丸,pills,系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。,优点,增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用；,可提高生物利用度，降低剂量减少毒副作用；,液态药物固体化，也可具有缓释作用；,对热易敏感的药物不宜制成滴丸。,滴丸制备的方法,：熔融法、溶剂熔融法,22,思考题,举例说明如何制备滴丸,掌握固体分散体的类型,掌握固体分散体常用基质类型,掌握固体分散体的制备方法,23,