二甲双胍临床应用专家共识解读蔡晓凌

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,CHN/MULD/1216/0007 vaild until 20 Dec 2017,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,CHN/MULD/1216/0007 vaild until 20 Dec 2017,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,CHN/MULD/1216/0007 vaild until 20 Dec 2017,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,二甲双胍临床应用专家共识解读蔡晓凌,内容概要,二甲双胍,2016,年版新共识概览,确认二甲双胍的临床地位与疗效,指导二甲双胍在特殊人群中的应用,承接精华 更添新据：,广泛获益 有理有据：,经典之上 中国证据：,2014,版二甲双胍临床应用专家共识得到临床医生广泛认可与应用，,2016,版新共识又添新证据,2014,2015,2016,2014,版,得到临床医生,广泛认可和应用,，成为正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献,二甲双胍,的研究不断涌现,Pubmed,数据提取；,Metformin,为关键词；时间为,2014.5.31-2016.5.31,临床研究,288,篇,文献综述,467,篇,病例,报告,55,篇,2016版,由,36,位临床内分泌及药学专家多轮会议及邮件讨论，检索复习,250,篇核心文献，,新增,/,更新文献,45,篇,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2014;22(8):673-81.;,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,未来每,2,年更新,承接精华：新共识基于经典二甲双胍研究结果,以上经典,研究为二甲双胍共识提供高质量证据，为,2014,版共识的基础,1.UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.; 2.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008, 359(15):1577-89.; 3.Adriaan K, et al. Arch Intern Med. 2009;169(6):616-25.; 4.Knowler WC, et al. N Engl J Med, 2002;346(6): 393-403.; 5.Diabetes Care, 2012;35:731-7.; 6.Deepak I, et al. JAMA. 2006,295:180-9.; 7.Steven E, et al. N Engl J Med. 2006;355:242743. 8.Cryer DR, et al., Diabetes Care. 2005 Mar;28(3):539-43.; 9.,Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,; 10.Hong J, et al., Diabetes Care. 2013 May;36(5):1304-11.,UK P,rospective,D,iabetes,S,tudy,UKPDS,1,2,H,yperinsulinemia: the,O,utcome of its,M,etabolic,E,ffects,HOME,3,The,S,tudy on the,P,rognosis and,E,ffect of,A,ntidiabetic,D,rugs on Type 2,D,iabetes,M,ellitus with,C,oronary,A,rtery,D,isease,SPREAD,-DMCAD,10,The,RE,duction of,A,therothrombosis for,C,ontinued,H,ealth Registry,REACH,4,D,iabetes,P,revention,P,rogram,O,utcome,S,tudy,DPP/OS,5,6,A D,iabetes,O,utcome,P,rogession,T,rial,ADOPT,7,C,omparative,O,utcomes,S,tudy,of,M,etformin,I,ntervention versus,C,onventional,Approach,COSMIC,8,Efficacy of metformin in type II Diabetes, results of a double blind placebo controlled dose response trial,Garber,9,更添新据：新共识是对糖尿病防治指南,二甲双胍具体临床应用的补充,201,3,版,中华医学会糖尿病学分会发表,2,型糖尿病防治指南,1,201,6,版,美国糖尿病协会发表糖尿病治疗标准,4,201,6,版,美国内分泌临床医师协会发表糖尿病治疗法则更新,5,201,5,版,英国国家卫生系统发表成人,2,型糖尿病管理指南,3,201,5,版,欧洲糖尿病研究协会与美国糖尿病协会发表立场声明,2,1.,中华医学会糖尿病学分会,.,中华糖尿病杂志,.,2014;6(7):447-98.; 2.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38(1):140-9.; 3.National Institute for Health and Care Excellence Guideline 2015.; 4.Diabetes Care. 2016;39(S.1):S4-S5.; 5. Endocrine ) 84-113.; 6.Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016;7(5):727-36.; 7.Cheng Q, et al. J Diabetes. 2015;7(2):182-91.; 8. Ji LN, et al. Diabetes Obes Metab. 2016;18(8):775-82.,基于中国,2,型糖尿病人群的研究越来越多,6-8,新共识仍沿用高质量的循证医学证据及推荐级别,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,等级,证据来源,I,级,按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的,RCT,及对其所做的系统性评价或荟萃分析,II,级,单个的样本量足够的,RCT,研究,III,级,设有对照组但未用随机方法分组的研究,IV,级,无对照组的系列病例观察,V,级,专家意见、个案报道和临床总结,推荐级别,A,强力推荐，证据肯定，能改善健康结局，利大于弊,B,推荐，有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊,C,不作为常规推荐，有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比,D,不推荐，证据不足或对健康结局弊大于利,一项关于,2006-2013,年,2,型糖尿病药物应用、血糖控制及严重低血糖发生率变化趋势的回顾性研究，来源于美国大型数据库,(OLDW),，,研究对象是诊断为,2,型糖尿病至少一年以上的患者，总数达,1,657,610,人,美国大数据研究结果：近十年降糖新药迭出，控糖却未显著改善,Lipska KJ, et al. Diabetes Care. 2016 Sep 22. pii: dc160985. Epub ahead of print,HbA1c7%,(,P,0.001),HbA1c,9%,(P,0.001),P,0.001,P,0.001,P,0.001,2006,年,(,基线,),0.5%,47.6%,17.1%,3.3%,28.5%,38.8%,2.9%,至,2013,年,的变化,血糖整体控制达标率并没有提高，严重低血糖发生率无明显变化,2006-2013,年间，降糖药物使用发生了明显变化,降低,空腹,血糖,降低,餐后,血糖,降,HbA1c,作为临床应用,60,年的经典降糖药，,二甲双胍的降糖作用机制仍在不断被发现,抑制,肠道,吸收葡萄糖,提高,GLP-1,水平,3-5,在,外,周,组织中,提高胰岛素敏感性,提高对葡萄糖的摄取和利用,2,5,抑制,肝,糖,原,异生,和分解，,减少肝糖输出,1,5,GLP-1=,胰高糖素样肽,-1,1.Foretz M et al. J Clin Invest,2010,120(7):2355-69; 2.Sarabia V et al. J Clin Invest,1992,90:1386-1395;,3.Zhou G, et al.J Clin Invest,2001,108:1167-74; 4.Forslund K,et al. Nature,2015,528(7581):262-6;,5.,格华止欧洲版说明书,.,传统降糖机制,新降糖机制,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,新共识涵盖二甲双胍临床应用的,7,个方面,降糖外作用,剂量与临床疗效,降糖作用机制,临床地位与使用时机,特殊人群用药,安全性,对心血管系统的影响,4,3,5,6,7,2,1,二甲双胍临床应用,专家共识,(2016,年版,),内容概要,二甲双胍,2016,年版新共识概览,确认二甲双胍的临床地位与疗效,指导二甲双胍在特殊人群中的应用,承接精华 更添新据：,广泛获益 有理有据：,经典之上 中国证据：,确认二甲双胍的临床地位与疗效,单,药降糖疗效强,，,且不受体重影响,相比其他,作为,一线治疗的口服药，加用第二种降糖药的时间最晚，今后调整治疗方案的可能性也最低,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,单药首选,DeFronzo,经典研究：二甲双胍单药显著降低,空腹,血糖和,餐后,血糖，降,HbA1c,1.8%,美国,DeFronzo,的,随机、双盲、平行对照研究,中，二甲双胍,(n=143,例,),与对照药物,(n=146,例,),均治疗,2,型糖尿病患者,29,周，比较空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白的变化,与安慰剂相比，降低,F,PG幅度,mmol/L,降低,PPG,幅度,mmol/L,与安慰剂相比，降低,HbA1c,幅度,1.8%,DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995;333(9):541-549.,*,P,均,0.001 vs,安慰剂,HbA1c,FPG,PPG,8.2,19.3,18.9,13.4,13.2,8.4,二甲双胍组中,85%,患者的二甲双胍剂量为,2550mg/d,基线,首次在中国和亚洲人群中采用安慰剂对照、随机分组、双盲试验方法评价二甲双胍的有效性和安全性：二甲双胍,1700mg/,日为,HbA1c -0.97%,。证实二甲双胍在中国,2,型糖尿病中是作用最强的口服降糖药,最新中国二甲双胍单药,vs,安慰剂的,RCT,研究,同样证实其,强效,降糖,P,P,中国证据,Ji L, et al. J Diabetes Investig.,2016; 7(5): 72736.,安慰剂,(n=117),二甲双胍,1000mg,(n=116),二,甲双胍,1700mg,(n=117),9.0%,8.1%,8.7%,7.3%,8.7%,7.0%,基线,HbA1c,24,周,HbA1c,研究,-,单药治疗,剂量,(mg),N,变化,(95%,CI),Fujioka 2005-,低剂量,500,186,-0.56(-0.83,-0.29),Garber 1997-,低剂量,500,112,-0.90(-1.25, -0.55),Horton 2000,500,350,-1.30(-1.56,-1.04),Goldstein 2007-,低剂量,1000,260,-1.06(-1.39, -0.73),Hallsten 2002,1000,27,-0.50(-0.93, -0.07),Viljanen 2005,1000,23,-0.50(-1.10,0.10),Iozzo 2003,1000,21,-0.69(-1.33, -0.05),Chiasson 2001,1500,163,-1.23(-1.57, -0.89),Natali 2004,1500,50,-1.63(-2.14, -1.12),List 2009,1500,110,-0.55(-0.83, -0.27),Grant 1996-,低剂量,1500,36,-1.50(-2.11, -0.89),Wolever 2000,1500,107,-1.24(-1.67, -0.81),Hoffmann 1997,1700,63,-1.22(-1.62, -0.82),Goldstein,2007-,高剂量,2000,260,-1.30(-1.63, -0.97),Fujioka 2005-,高剂量,2000,193,-1.02(-1.28, -0.76),DeFronzo,1995,2500,289,-1.77(-2.04, -1.49),Garber 1997-,高剂量,2500,117,-1.60(-1.94, -1.26),Grant 1996-,高剂量,3000,39,-1.80(-2.47,-1.13),Damsbo 1998,3000,18,0.50(-1.95,2.95),总体,(I,2,=80.2%,p,=0.000),-1.12(-1.32, -0.92),荟萃分析显示：,二甲双胍单药治疗较其他降糖药物,疗效更优,筛查,1950-2010,年间，,MEDLINE/EMBASE/Cochrane,图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少,12,周,以上的随机,对照,研究。共,35,项研究进入主要分析，,7,项进入剂量比较,分析,Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012;35(2):446-454.,二甲双胍更优,对照更优,一项日本回顾,性研究,: 213,例,T2DM,患者分为肥胖组,(BMI25kg/m,2,),和非肥胖组,(BMI25kg/m,2,),，两组接受二甲双胍治疗在降糖疗效上没有,差别,1,亚洲人群研究显示：,二甲双胍的降糖疗效不受,BMI,影响,基线至,16,周的校正后的,HbA1c,变化,(LOCF)(%),正常体重,(n=111),超重,(n=111),肥胖,(n=112),总体,(n=334),基线,HbA1c(%),8.50,8.38,8.26,8.38,16,周,HbA1c(%),6.56,6.60,6.58,6.58,P,1.Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12;7:83.; 2.Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e57222.,与基线,(0,月,),相比：,*,P,纪立农在中国,新诊断,T2DM,患者,的前瞻性,研究，分为肥胖、超重以及正常三组平行干预组，二甲双胍治疗,16,周，,比较,HbA1c,的变化,2,首选二甲双胍的患者日后加用,其它口服药及胰岛素的患者比例最低,*,与首选其它降糖药相比，,P,均,0.001,起始用药,加用其它降糖药物或胰岛素,的患者比例,(%),*,Berkowitz SA, et al, JAMA Intern Med. 2014.174(12):1955-62.,美国回顾性队列分析,2009,年,7,月至,2013,年,6,月间,T2DM,口服降糖药物研究，首选二甲双胍治疗的患者，与,DPP-4,抑制剂、磺脲类和噻唑烷二酮相比，加用其他口服药治疗的比例最低，后期联合胰岛素治疗的比例也明显低于其他口服药,中,国首选二甲双胍的患者,日后改变治疗方案的比例最低,横断面调查研究，共纳入,9872,例,(BMI,24.63.2,kg/m,2,),服用,口服降糖药治疗至少,3,个月,的,T2DM,患者,，了解,我国,T2DM,口,服药的使用现状，对血糖控制和低血糖等不良事件的影响以及改变治疗方案的影响因素等,Ji L, et al., JDiabetes.2015,7(2):166-173.,中国证据,*,P,0.05,，,*,P,0.01,二甲双胍,vs,其它单药,磺脲类,vs,其它单药,格列奈类,vs,其它单药,胰岛素促泌剂,vs,其它单药,二甲双胍,+,磺脲类,vs,其它两种,二甲双胍,+,格列奈类,vs,其它两种,磺脲类,+-,糖苷酶抑制剂,vs,其它两种,二甲双胍,+-,糖苷酶抑制剂,vs,其它两种,二甲双胍,+,磺脲类,+-,糖苷酶抑制剂,vs,其它三种,二甲双胍,+,磺脲类,+,噻唑烷二酮类,vs,其它三种,二甲双胍,+,格列奈类,+-,糖苷酶抑制剂,vs,其它三种,0.57-0.82*,0.95-1.38,1.17-1.69*,1.20-1.65*,0.86-1.13,0.70-0.98*,0.85-1.18,0.66-1.01,0.82-1.23,0.87-1.43,0.73-1.37,1,10,0.1,单药：,二联：,三联：,确认二甲双胍的临床地位与疗效,单药首选,最佳剂量,二甲双胍的起效最小剂量,500mg/d,；最佳有效剂量是,2000,mg/d,， 成人最大推荐剂量,2550mg/d,在患者可耐受情况下，逐渐加量至最佳有效剂量,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,HbA1c,FPG,Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,终点时与安慰剂相比,HbA1c,的平均差异,(%),#,*,*,*,*,*,*,*,*,二甲双胍日剂量,1000mg,(n=73),500mg,(n=73),1500mg,(n=76),2000mg,(n=73),2500mg,(n=77),安慰剂组,(n=79),：自基线的,HbA1c= +1.2%,，自基线的,FPG=-8mg/dl,终点时与安慰剂相比,FPG,的平均差异,(mg/dl),*,*,*,*,*,*,1000mg,(n=73),500mg,(n=73),1500mg,(n=76),2000mg,(n=73),2500mg,(n=77),#,P,，,*,P,，,*,P,Garber,剂量效应研究：,二甲双胍最佳降糖效果出现于,2000mg/d,关于二甲双胍的,14,周、多中心、双盲、剂量,-,效应关系研究，纳入,451,例年龄,30,岁的,T2DM,患者，随机分为二甲双胍日剂量,500mg,、,1000mg,、,1500mg,、,2000mg,和,2500mg,组及安慰剂组，,3,周药物洗脱期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性,剂量在,1000-2000 mg/,日时,因消化系统紊乱停药率相近,(,5%,),研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为,500 mg/d,时，无消化系统紊乱发生，应用剂量在,1000-2000mg/d,范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到,2500mg/d,时，消化系统紊乱发生率继续增加,消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退,Garber AJ, et al., Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,二甲双胍,1000mg bid,维持,24,小时有效血药浓度,二,甲双胍的血浆半衰期小时，但它同时分布于,红细胞,储藏室,，使得全,血消除半衰期,达,17.6,小时,血浆浓度为二甲双胍的治疗窗浓度,二甲双胍,1000mg bid,维持,24,小时有效血药浓度，位于治疗窗内,1.Timmins P, et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-9; 2.Al-Jebawi, et al. Diabetes Care, 1998, 21(8):1364-5; 3.Glucophage US label,二甲双胍,有效血浆浓度,0.465mg/L,二甲双胍,1000mg bid,(n=15),若,发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量,根据患者状况个体化治疗，每日总剂量,15002550mg,，分,23,次服用,二甲双胍的剂量调整原则,“小剂量起始，尽早达到最佳剂量”,服用,500mg/d,或,1000mg/d,加量至,1000mg/d,加量至，,最佳剂量,2000mg/d,(1000mg bid),起始,1-2,周后,继续,1-2,周,常规方案：,简化方案：,500mg bid,增加至,1000mg bid,起始,无明显胃肠道不良反应,2,周后,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,确认二甲双胍的临床地位与疗效,单药首选,最佳剂量,2000,mg/d,联合口服药,二甲双胍联合其他口服药的,疗效,如何？,二甲双胍联合新药的,最佳时机,是？,单药足量,vs,小剂量联合,DPP-4i,单,药足量,vs,起始联合,DPP-4i,如果血糖控制不达标，应考虑联合另一种口服药,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,研究,剂量,(mg),人数,变化,(95%,CI),Jadzinsky 2009,500,658,-0.83 (-1.19, -0.47),Perez 2009,850,390,-0.87 (-1.26, -0.48),Bosi 2009,-,低剂量,1000,440,-0.44 (-0.76, -0.12),Goldstein 2007 -,低剂量,1000,270,-0.74 (-1.02, -0.46),Williams-Herman 2009,-,低剂量,1000,200,-0.60 (-0.92, -0.28),Wolever 2000,1500,92,-1.39 (-1.90, -0.88),Chiasson 2001,1500,155,-1.41 (-1.70, -1.12),Horton 2000,1500,351,-0.88 (-1.09, -0.67),Lewin 2007 -,低剂量,1500,216,-0.64 (-1.10, -0.18),Moses 1999,1750,55,-1.03 (-1.67, -0.39),Bosi 2009 -,高剂量,2000,445,-0.73 (-1.04, -0.42),Goldstein 2007,-,高剂量,2000,226,-1.24 (-1.52, -0.96),Lewin 2007 -,高剂量,2000,218,-0.45 (-0.89, -0.01),Williams-Herman 2009 -,高剂量,2000,206,-1.00 (-1.32, -0.68),DeFronzo 1995,2500,422,-1.92 (-2.32, -1.52),Derosa 2009,2550,127,-1.10 (-1.52, -0.68),总体,(I,2,=77.1%,p,=0.000),-0.95 (-1.13, -0.77),荟萃分析显示：二甲双胍联合治疗较其他降糖药治疗疗效更优,HbA1c,值降低的比较：,含二甲双胍的口服降糖药联合方案,vs,二甲双胍以外的口服降糖单药方案,筛查,1950-2010,年间，,MEDLINE/EMBASE/Cochrane,图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少,12,周以上随机对照,研究。共,35,项研究进入主要分析，,7,项进入剂量比较,分析。结果显示,，二甲双胍联合治疗较其他口服降糖药物单药治疗更显著降低,HbA1c,（,-0.95%,，）,Hirst JA, et al., Diabetes Care, 2012;35(2):446-54,注：体重来自随机作用分析,-2.95,2.95,0,二甲双胍更优,对照更优,在中国进行的一项多中心、随机、双盲,4,期研究，在初治,T2DM,患者,(BMI45kg/m,2,、,HbA1c,在,7.0-10.0%),中评估利格列汀,+,低剂量二甲双胍,(,每日,1,次,),与高剂量二甲双胍,(,每日,2,次,),相比的疗效与安全性。主要终点为治疗,14,周后,HbA1c,自基线的变化,联合新药时机：,高剂量二,甲双胍,vs,低剂量二甲双胍,+,利格列汀,的疗效比较,中国证据,2,周导入期,14,周治疗,随访,1,周,随机,分组,n=,1149,二甲双胍,1000mg+,利格列汀,5mg/d(n=344),二甲双胍,2000mg(n=345),n=,689,完成例数,(n=330),完成例数,(n=331),筛选,Ji L, et al. Adv Ther. 2015;32(3):201-215.,二甲双胍,2000mg/d vs.,二甲双胍,1000mg/d+,利格列汀,5mg/d,：,疗效相当，安全性相当,=-0.01% (95% CI -0.13, 0.12),P,=0.8924,无显著差异,不良事件,二甲双胍,2000mg/d,(n=345),二甲双胍,1000mg/d,+,利格列汀,5mg qd,(n=344),任何不良事件,66.4%,63.7%,重度不良事件,2.6%,3.5%,研究者报告的药物相关不良事件,23.2%,20.6%,导致停药的不良事件,0.9%,0.9%,严重不良事件,2.0%,0.6%,胃肠道不良事件,35.1%,33.7%,研究者报告的低血糖,1.7%,0.6%,超敏反应,0.3%,0.3%,皮肤病变,0.0%,0.0%,肝脏不良事件,2.6%,1.5%,肾脏不良事件,0.0%,0.0%,胰腺炎,0.0%,0.3%,Ji L, et al. Adv Ther. 2015;32(3):201-215.,中国证据,注：两组中共有,50,例不耐受每日,5001000mg,二甲双胍治疗的患者未纳入,HbA1c,的分析,中国一项,24,周、多中心、前瞻性、随机、开放标签对照试验，纳入,3084,例二甲双胍,1000mg/d,单药治疗血糖控制不佳的,T2DM,患者，根据年龄和,BMI 1:1:1:1,分为,4,个亚组，各亚组再按照,5:1,随机分组，分别接受维格列汀,100mg/d+,二甲双胍,1000mg/d,或二甲双胍,2000mg/d,治疗,联合新药时机：,VISION,研究设计,*:,维格列汀,+,二甲双胍组有,72,例受试者失访或被终止治疗；二甲双胍单药组有,27,例受试者失访或被终止治疗,(3084=2985+72+27),Ji L,et al. Diabetes Obes Metab. 2016:18(8):775-782,入组,二甲双胍,500mg bid,连续,4,周,访视,1,(,基线,),随机分组,访视,2(,第,4,周,),二甲双胍逐步,加到,2000mg/d,访视,3(,第,12,周,),剂量不再调整,访视,4(,结束实验，第,24,周,),剂量不再调整,2834,例,(91.9%),完成试验,中国证据,年龄,60,且,BMI24,n=2985*,年龄,60,且,BMI24,年龄,60,且,BMI15.0mmol/L,第,6,周至第,12,周：,FPG13.3mmol/L,第,12,周后：,FPG11.1mmol/L,进入,2,周单盲,安慰剂导入期,停用,AHA,HbA1c 7.5-11.0%,安慰剂,(n=127),西格列汀,100mg qd,(n=120),二甲双胍,500mg bid,(n=126),二甲双胍,850mg bid,(n=124),西格列汀,/,二甲双胍,50/500mg bid,(n=122),西格列汀,/,二甲双胍,50/850mg bid,(n=125),空腹指尖血糖,7.2mmol/L-,14.4mmol/L,S,R,筛查期,8,周,AHA,洗脱期,单盲,安慰剂,双盲治疗期,访视,1,访视,2,-10,周,访视,3,-2,周,访视,4,第,1,天,访视,5,第,6,周,访视,6,第,12,周,访视,7,第,18,周,访视,8,第,24,周,中国证据,AHA=,降糖药物,Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016 Feb 29. doi: 10.1111/jdi.12511. Epub ahead of print,基线,HbA1c,接近,9%,的新诊断患者，,二甲双胍单药,1700mg/d,可使,近,60%,的患者达标,，,这些患者有必要起始联合吗？,安慰剂,(n=117),西格列汀,100mg/d,(n=113),二甲双胍,1000mg/d,(n=116),二甲双胍,1700mg/d,(n=117),西格列汀,100mg/d+,二甲双胍,1000mg/d,(n=118),西格列汀,100mg/d+,二甲双胍,1700mg/d,(n=114),HbA1c7.0%,中国证据,75,二甲双胍,1700mg/d vs,二甲双胍,1700mg/d+,西格列汀,100mg/d,：,降糖疗效无显著差异,Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016 Feb 29. doi: 10.1111/jdi.12511. Epub ahead of print,中国证据,以安慰剂组为对照，治疗,24,周后各组,HbA1c,自基线的变化,P,=0.087,无显著差异,安慰剂,(n=117),9.0%,西格列汀,100mg/d,(n=113),8.7%,二甲双胍,1000mg/d,(n=116),8.7%,二甲双胍,1700mg/d,(n=117),8.7%,二甲双胍,1000mg/d,+,西格列汀,100mg/d,(n=118),8.5%,二甲双胍,1700mg/d,+,西格列汀,100mg/d,(n=114),8.6%,基线,与安慰剂相比，,a,P,=0.011,，,b,P,0.001,二甲双胍单药足量,Vs.,小剂量联合,DPP-4i,二甲双胍单药足量,Vs.,起始联合,DPP-4i,疗效几乎相当，安全性相当，,经济学,孰优？,二甲双胍,(,格华止,),单药足量日治疗费用低很多,根据中标数据网上海地区价格计算：,￥,12.62,13.4,元,5.84,元,￥,确认二甲双胍的临床地位与疗效,单药首选,最佳剂量,2000,mg/d,联合口服药,二甲双胍联合其他降糖药进一步降低,HbA1c,联合新药的时机建议遵循,中国,2,型糖尿病防治指南,治疗原则，,单药达到,最佳有效剂量后,，,血糖不达标时进行联合,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,确认二甲双胍的临床地位与疗效,经较大剂量多种口服药联合治疗后血糖控制仍不达标，应考虑联合胰岛素,单药首选,最佳剂量,2000,mg/d,联合口服药,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,研究,剂量,(mg),人数,变化,(95%,CI),2,型糖尿病,Robinson 1998a,1000,38,-1.60(-2.31,-0.89),Giugliano 1993,1700,50,-1.70(-2.41,-0.99),Heimann 2001,1700,35,-1.43(-1.93,-0.93),Ponssen 2000,1700,31,-0.53(-1.37,0.31),Douek 2005,2000,175,-0.20(-0.61,0.21),Ryysy 2001,2000,41,-0.30(-1.13,0.53),Yki-Jrvinen 1999,2000,45,-0.32(-0.92,0.28),Wulffel 2002,2163,353,-0.64(-0.83,-0.45),Aviles Santa 1999,2500,43,-0.90(-1.72,-0.08),亚组分析,(I,2,=74.2%,，,p=0.000),-0.83(-1.18,-0.48),1,型糖尿病,Meyer 2002,1700,62,-0.02(-0.40,0.36),Jacobsen 2009,2000,24,-0.31(-0.92,0.30),Lund 2008,2000,98,0.14(-0.02,0.48),Khan 2006,2550,30,-0.50(-1.41,0.41),亚组分析,(I,2,=0.0%,p=0.428),-0.02(-0.25,0.21),总体,(I,2,=79.8%,p=0.000),-0.60(-0.91,-0.30),采用随机效应模型,荟萃分析显示：,二甲双胍,+,胰岛素,vs,胰岛素：,联,合治疗进一步,降低,HbA1c,2012,年一项纳入,35,个研究的荟萃分析显示，二甲双胍联合治疗较胰岛素单药治疗更显著降低,HbA1c (-0.60%,，,P,=0.0001),二甲双胍更优,对照组更优,0,Hirst JA, Farmer AJ, Ali R, et al.,Diabetes Care, 2012;35: 446-454,研究 时间,胰岛素用量减少均值,权重,(%),差异均值,(95% CI),二甲双胍联合,胰岛素单药,Avils-Santa 1999,-4.1(29.1),21,22.8(28.1),22,4.0,-26.90(-44.01-9.79),Civera 2008,21.4(5.3),12,39.2(12.9),13,9.1,-17.80(-25.43-10.17),Douek 2005,61.0(27.0),87,86.0(34.0),88,8.0,-25.00(-34.09-15.91),Giugliano 1993,-21.6(9.1),27,-2.2(2.6),23,12.2,-19.40(-22.99-15.81),HOME 2009,13.0(22.3),196,36.0(35.7),194,10.5,-23.00(-28.91-17.09),Kabadi 2006,51.0(34.6),12,82.0(28.3),8,1.8,-31.00(-58.71-3.29),Relimpio 1998,-2.9(7.4),24,9.1(5.1),23,12.2,-12.00(-15.62-8.38),Schnack 1996,22.0(7.6),20,29.0(13.9),19,9.5,-7.00(-14.080.08),Strowig 2002,-1.4(10.0),27,54.6(44.3),31,4.3,-56.00(-72.04-39.96),Ushakova 2007,44.8(12.6),100,55.5(16.2),104,11.9,-10.70(-14.67-6.73),Yilmaz 2007,-4.2(2.7),17,12.8(4.4),19,12.9,-17.00(-19.36-14.64),Yki-Jrvinen 1999,36.0(39.2),19,53.0(14.7),24,3.5,-17.00(-35.581.58),总体,562,568,100.0,-18.65(-22.70-14.61),二甲双胍,+,胰岛素,vs,胰岛素：联合治疗可明显,降低胰岛素用量,使用,随机效应模型分析,12项,研究,：,二,Bianca H, et al. BMJ 2012;344:e1771,-75,-50,-25,0,25,二甲双胍联合胰岛素获益,胰岛素单药获益,异质性检验,: t,2,=31.58, X,2,=57.54, df=11,P,0.001, I,2,=81%,总体效应检验,: z=9.04,P,0.001,研究 时间,体重下降的均值,权重,(%),差异均值,(95% CI),二甲双胍联合,胰岛素单药,Avils-Santa 1999,0.5(5.5),21,3.2(4.7),22,2.8,-2.70(-5.760.36),Civera 2008,1.7(2.6),12,3.0(2.8),13,5.2,-1.30(-3.420.82),Douek 2005,6.1(2.1),87,7.6(5.9),88,9.9,-1.50(-2.81-0.19),HOME 2009,2.0(2.5),196,4.0(5.5),194,14.7,-2.00(-2.85-1.15),Kabadi 2006,2.0(2.6),12,5.2(4.0),8,2.7,-3.20(-6.34-0.06),Kvapil 2006,0.8(2.1),108,1.6(6.2),107,10.5,-0.80(-2.040.44),Relimpio 1998,0.3(0.5),24,1.2(1.9),23,15.3,-0.90(-1.70-0.10),Schnack 1996,1.1(3.1),20,2.3(5.7),19,3.1,-1.20(-4.101.70),SDDSa 2011,3.0(3.2),45,5.3(6.3),46,5.4,-2.30(-4.35-0.25),SDSSb 2011,3.9(2.9),45,6.1(5.8),48,6.3,-2.20(-4.05-0.35),Strowig 2002,0.5(2.8),27,4.4(4.3),31,6.3,-3.90(-5.75-2.05),Ushakova 2007,1.5(4.4),100,1.7(5.1),104,9.9,-0.20(-1.511.11),Yilmaz 2007,1.4(3.6),17,3.6(3.0),19,4.9,-2.20(-4.38-0.02),Yki-Jrvinen 1999,0.9(5.2),19,4.6(4.9),24,2.8,-3.70(-6.75-0.65),总体,733,746,100.0,-1.68(-2.22-1.13),二甲双胍,+,胰岛素,vs,胰岛素：联合治疗更,显著控制体重增长,Bianca H, et al. BMJ 2012;344:e1771,二甲双胍联合胰岛素获益,胰岛素单药获益,异质性检验,: t,2,=0.34, X,2,=20.30, df=13,P,=0.09, I,2,=36%,总体效应检验,: z=6.00,P,0.001,随机效应模型分析,14,项,研究：二,甲双胍,+,胰岛素相比胰岛素可有效控制体重增长，差别达,-,-10,-5,0,5,10,随机、对照试验，纳入接受单纯胰岛素治疗但,HbA1c7.0%,的,T2DM,患者，年龄,24-70,岁。受试者随机接受单纯胰岛素,(n=31),或胰岛素联合二甲双胍,(n=27),治疗,4,个月，联合组的低血糖事件发生率仅为次,/,患者,月，而单纯胰岛素治疗组高达,2,次,二甲双胍,+,胰岛素,vs,胰岛素：联合治疗,减少低血糖风险,Strowig SM, et al.,Diabetes Care,.,2002,;,25,(10),:16918.,低血糖发生次数,(,患者,/,月,),P0.01,确认二甲双胍的临床地位与疗效,单药首选,最佳剂量,2000,mg/d,联合口服药,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,联合胰岛素,二甲双胍联合胰岛素可进一步降低,HbA1c,，减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加和低血糖风险,小结：二甲双胍的临床地位与疗效,-,新共识推荐,A,：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊,2016,版共识中的推荐意见,推荐级别,无禁忌症和不耐受，是治疗,2,型糖尿病的,首选,和,全程,药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中,A,不仅是超重或肥胖,T2DM,患者的首选用药，也适用于体重正常的,T2DM,患者，且,疗效和不良反应与,BMI,无关,A,起效最小剂量,500mg/d,，,最佳有效剂量,2000mg/d,，成人最大推荐剂量,2550mg/d,。疗效具有剂量依赖效应,，,在可耐受情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量,(2000mg/d),以使患者血糖达标并得到长期良好控制,A,可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用；,联合时机建议遵循,中国,2,型糖尿病防治指南,治疗原则，,二甲双胍单药达到最佳有效剂量后，血糖不达标时进行联合,A,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,内容概要,二甲双胍,2016,年版新共识概览,确认二甲双胍的临床地位与疗效,指导二甲双胍在特殊人群中的应用,承接精华 更添新据：,广泛获益 有理有据：,经典之上 中国证据：,指导二甲双胍在特殊人群中的应用,肾功能不全,二甲双胍本身不会导致 心衰，也不会对心衰造成 不良影响,多项大型研究证实：二甲双胍对心血管具有保护作用,母义明,纪立农,等,.,中国糖尿病杂志,. 2016;24(10):871-84.,二甲双胍降低心衰风险，改善心衰患者的生存率,Papanas N. Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 1-8,研究,设计,随访时间,主要结果,二甲双胍降低新发心衰的发病率,(N=3),McAlister,回顾性观察队列,4.65,年,MET,明显降低,HF,死亡率,(P0.001),Tzoulaki,回顾性队列,7.1,年,一、二代磺脲类相比,MET,增加心衰风险,(aHR,分别为,1.46,和,1.3),Pantalone,电子病历记录,72,月,MET,降低心衰风险,(HR 0.76),和死亡率,(HR 0.54),二甲双胍改善已有心衰患者的生存率,(N=11),Eurich,回顾性队列,2.5,年,(,均值,),MET,降低全因死亡率,(aHR 0.7),Masoudi,回顾性队列,1,年,MET,降低粗死亡率,(OR 0.86),Inzucchi,回顾性队列,1,年,MET,降低死亡率,(HR 0.92),Karter,回顾性队列,10.2,月,MET,减少,HF,住院,(HR 0.7),MacDonald,病例对照,2.8,年,(,均值,),MET,减少死亡率,(aOR 0.65),Eurich,横断面数据,1,年,MET,减少住院率,(OR 0.85),Shah,队列研究进展,HF,2,年,MET,提高生存率,(p=0.007),Andersson,回顾性研究,844,天,(,中值,),MET,减少全因死亡率,(aHR 0.85),Roussel,队列研究,2,年,MET,减少死亡率,(aHR 0.69),Evans,队列研究,1,年,MET,降低死亡率,(OR 0.59),Aguilar,队列研究,2,年,MET,降低死亡率,(HR 0.76),及,HF,住院率,(HR 0.93),MET=,二甲双胍；,HR=,风险比；,aHR=,校正风险比；,OR=,比值比；,aOR=,校正比值比；,HF=,心衰,2011,年,Aguilar,等纳入全国6185例退伍军人医疗中心急诊就诊合并心衰的糖尿病患者，其中1561例使用二甲双胍。随访两年后，倾向性积分匹配分析2874例患者中,232例使用二甲双胍的患者死亡，285例未使用二甲双胍的患者死亡,(