六胰岛素的发展历程与治疗理念

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,六胰岛素的发展历程与治疗理念,内,容,糖尿病治疗的困境,中国,2,型糖尿病患者特点,胰岛素使用的现状,胰岛素治疗的基本策略,人群界定,时机判定,方案解析,2,中国人的糖尿病患病率,3,3.21%,4.5%,*,9.7%,*Urban population,20 years old,中国糖尿病患病率快速飙升,Yang WY,N Engl J Med 2010;362:1090-101.,4,0,10,20,30,40,50,百分比,(%),HbA,1c,7%,HbA,1c,6.5%,2006,年,1998,年,中国糖尿病,HbA,1c,达标率虽有所上升但仍不容乐观,Pan C, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(1):39-45,8.7%,平均,HbA,1c,值,：,7.6%,5,IDMPS 2006 T2DM,全球基线数据,2007,年,EASD,壁报交流,2007,年,EASD,壁报交流,IDMPS,糖尿病临床管理之全球性调查,6,糖尿病治疗的困境,高患病率,低诊断率,低治疗率,低达标率,如何走出困境,7,治疗理念及治疗方案的调整可能是血糖,控制得以改善的方法之一,Pan C, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(1):39-45,0,10,20,30,40,50,百分比,(%),口服药,口服药,+,胰岛素,51.2,75.6,11.6,27.0,2006,年,1998,年,60,80,70,12.8,21.8,胰岛素,8,内,容,糖尿病治疗的困境,中国,2,型糖尿病患者特点,胰岛素使用的现状,胰岛素治疗的基本策略,人群界定,时机判定,方案解析,9,与高加索人种相比，亚洲人群：,BMI,更低、,DM,患病率更高、腰围相似、内脏性脂肪更多,DM,10,东,西,方人种,细胞功能,情况,目的：评价胰岛,B,细胞功能及胰岛素敏感性在非糖尿病绝经期前不同种族女性间的差别。（非西班牙裔白人、非裔、华裔、日裔、非墨西哥拉美裔）。,人群要求：年龄,42-52,女性，无子宫、卵巢摘除病史，近期未使用雌激素或影响雌激素药物，筛选前,3,月存在正常月经周期。入组时,3302,人，有糖尿病病史或缺乏主要变量指标（胰岛素、血糖、腰围、或,BMI,）的排除。最后总共,2789,名女性进入评价研究（,1359,非西班牙裔白人，,746,非洲裔，,219,非墨西哥拉美裔，,210,华裔，,255,日裔）。,11,Torrns JI. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-361.,P,Japanese,Americans,Chinese,Americans,校正腹围及空腹血糖受损、甘油三酯、酒精摄入等因素,东方人种,细胞功能,低于西方人种,P,Non-hispanic,Whites,Non-hispanic,Whites,12,Seino, Y: Japanese Journal of Clinical Medicine 52: 2686,13,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,-,30,0,30,60,90,120,150,180,210,胰岛素浓度,(,U /ml),0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,-,30,0,30,60,90,120,150,180,210,分钟,NGT,白种人,IGT,白种人,NGT,日本人,IGT,日本人,日本正常人及,IGT,患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重,亚洲人群早时相胰岛素分泌受损较白种人更为明显,13,目的,明确中国,2,型糖尿病早期的发病机制,方法,N=2975,，以,OGTT,分为,NGT,、,IGR,、,DM,胰岛素敏感性指标,:,OGIS,、,HOMA-S%,胰岛素分泌量指标,: IGI (Ins30-Ins,0)/(Glu30-Glu0),HOMA-B%,中国研究,LeiQian,et al.Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 144149,14,中国糖尿病前期患者，,糖调节受损及主要机制为胰岛素分泌减少,LeiQian,et al.Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 144149,糖尿病早期，胰岛素敏感性降低不明显,P 0.05 vs NGT,P 0.05 vs IGT,P 0.05 vs IFG,15,结果提示,随着患者血糖调节功能异常的加剧，胰岛素的分泌量呈进行性降低。即糖尿病早期发生糖调节受损及主要机制为胰岛素分泌减少。,16,2,型糖尿病的临床表现东西方也存在差异,国外单纯空腹高血糖多见,Festa A et al. Diabetes 2008, 57:16381644.,17,1380,例来自,IRAS,研究中的新诊断糖尿病患者，根据,OGTT,分为,单纯空腹高血糖的新诊断糖尿病患者（,DMF,）,: 43%,单纯餐后高血糖的新诊断糖尿病患者（,DM2h,）,: 25%,及同时空腹及餐后高血糖的新诊断及老糖尿病患者（,DM,）,: 32%,17,单纯空腹高血糖,餐后高血糖合并,空腹高血糖,单纯餐后,高血糖,J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.,2002,年,2004,年间随访,2666,例年龄在,2094,岁的上海市居民,2004,年上海调查数据,:88%,患者存在餐后高血糖,18,2010,中国糖尿病防治指南,基于中国,2,型糖尿病患者的特点,尽早使用胰岛素，保护,细胞，补充体内胰岛素需求,同时控制空腹及餐后血糖，以实现血糖的全面达标,应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素需求，恢复早时相分泌,19,内,容,糖尿病治疗的困境,中国,2,型糖尿病患者特点,胰岛素使用的现状,胰岛素治疗的基本策略,人群界定,时机判定,方案解析,20,胰岛素,最,传统,最,有临床经验和,最,有效的降糖药物,临床上习惯将胰岛素作为最终的治疗措施,这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器,胰岛素,的尴尬与无奈,21,各国均存在大量口服药治疗为主 血糖不达标患者,66.9%,66.9%,的患者仍单纯以口服药物,32.7%,仅有,32.7%,的患者血糖达标（,HbA1c7%,）,IDMPS,研究,:,国际糖尿病治疗实践研究（,IDMPS,）是在非洲、亚洲、东欧、中东和拉丁美洲的,27,个国家进行的一项国际性多中心观察性研究。本报告为在横断面研究第二阶段（第,2,年）中，在,8,个国家收集到的,2,型糖尿病患者的数据。,22,中国糖尿病患者中仅,37%,采用胰岛素治疗,HbA1C6.5%,的患者比例仅仅为,11.5%,63%,37%,11.5%,口服药,治疗比例,仅,11.5%,的患者,HbA1C10,年,24,内,容,糖尿病治疗的困境,中国,2,型糖尿病患者特点,胰岛素使用的现状,胰岛素治疗的基本策略,人群界定,时机判定,方案解析,25,按糖尿病分型需用胰岛素治疗者,1,型糖尿病 全部需用胰岛素,2,型糖尿病 部分需用胰岛素,特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素,妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素,26,中国,2,型糖尿病防治指南,2007,胰岛素的起始治疗,2,型糖尿病患者,在,生活方式,和,OHA,联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗,最大剂量口服降糖药治疗,后糖基化血红蛋白,(HbA,1c,),仍大于,7.0%,时，就应该开始启动胰岛素治疗,。,27,中国,2,型糖尿病防治指南,2007,胰岛素的起始治疗,对新诊断的与,1,型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物,在糖尿病病程中,(,包括新诊断的,2,型糖尿病患者,),，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,28,新诊断,的,2,型糖尿病患者,伴有明显高血糖,时可以使用胰岛素强化治疗,中国,2,型糖尿病防治指南,2007,特殊情况下胰岛素的应用,29,2010,中国糖尿病防治指南,（讨论稿）：,两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次,基础胰岛素,或每日,1-2,次,预混胰岛素,。,可采用餐时,+,基础胰岛素或每日三次,预混胰岛素类似物,进行胰岛素强化治疗,30,内,容,糖尿病治疗的困境,胰岛素使用的现状,胰岛素制剂的发展历程,胰岛素治疗的基本策略,人群界定,时机判定,方案解析,31,细胞功能在诊断糖尿病前已经开始减退,UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study.Holman RR et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.,诊断年数,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,6,5,4,3,2,1,0,3,6,9,-,细胞功能,%,数据来源：,UKPDS,糖尿病前期（,IGT,）,糖尿病,存在高血糖的危险因素,32,早期胰岛素强化治疗长期缓解率更高,Jianping Weng et al. Lancet 2008; 371: 17531760,停药后时间（天）,缓解率（,%,）,382,例中国新诊断,2,型糖尿病患者,FPG6.1 mmol/L,，,PPG8.0 mmol/L,后,继续治疗,2,周后停药,33,传统的糖尿病治疗流程面临挑战,饮食及生活形态改变,单一,口服药,口服药,联合治疗,口服药,剂量最大化,口服药,+,胰岛素,胰岛素,渐进式治疗,34,未经治疗的初诊,2,型糖尿病,在任何,HbA1c,水准，都应同时启动针对空腹和餐后高血糖的治疗措施。,ACE/AACE Diabetes Road Maps,35,血糖控制目标：,A1C 6.5%,餐前血糖,6.0 mmol/L,PPG 8.5%,，考虑开始胰岛素强化治疗,已经治疗的,2,型糖尿病,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force.,Endocrine Practice,. 13(3) 260. 2007.,39,ADA,EASD,共识,立即启动胰岛素治疗的指征,等,空腹血糖水平大于,随机血糖大于,HbAlc,大于,10%,存在酮症或酮症酸中毒,有口渴、多尿、体重下降的症状,武晓泓，刘超,.,中国实用内科杂志，,2007,，,27,（,15,）：,1174.,40,内,容,糖尿病治疗的困境,胰岛素使用的现状,胰岛素制剂的发展历程,胰岛素治疗的基本策略,人群界定,时机判定,方案解析,41,胰岛素家族,时间（小时）,相 对,胰岛素,作 用,正规胰岛素，,6-10 h,NPH,（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、赖谷胰岛素（短效速效），,4-6 h,甘精胰岛素,地特胰岛素,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，,16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,42,胰,岛素的作用时间,胰岛素制剂,起效时间,峰值时间,作用持续时间,短效胰岛素（,RI,）,15-60min,2-4h,5-8h,速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）,10-15min,1-2h,4-6h,速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）,10-15min,1-1.5h,4-5,中效胰岛素（,NPH,）,2.5-3h,5-7h,13-16h,长效胰岛素（,PZI,）,3-4h,8-10h,长达,20h,长效胰岛素类似物,(,甘精胰岛素,),2-3h,无峰,长达,30h,预混胰岛素（,HI 30R,HI 70/30,）,预混胰岛素（,HI 50R,）,0.5h,0.5h,2-12h,2-3h,14-24h,10-24h,预混胰岛素类似物,(,预混门冬胰岛素,30),10-20 min,1-4h,14-24h,预混胰岛素类似物,(,预混赖脯胰岛素,25R),15min,1.5-3h,16-24h,43,胰岛素应用方法,利,弊,何时运用,基础胰岛素睡前,简单,安全,一次注射,主要降低空腹血糖,需要继续口服药物,药物经济学差,患者拒绝多次注射,胰岛素初始治疗,单纯空腹血糖升高,预混人胰岛素或,预混类似物,bid,简单,两次注射,全面控制血糖,缺少灵活,(,预混,),夜间低血糖风险,很少按生理模式,胰岛素初始治疗,患者不接受大于,2,次注射,中午注射有困难,空腹餐后血糖升高,预混类似物,tid,比两次注射更好地降低,HbA1c,及,PPG,一天三次注射,应用预混胰岛素,bid,有餐后血糖高及低血糖发生，,HbA1c,控制不佳，,拒绝三次以上注射,多次胰岛素注射,餐前短效，,睡前基础胰岛素,灵活,(,时间和剂量）,强化,接近生理模式,一天四次注射,应用其他治疗不能控制,注射时间饮食运动不规律,口服药物和预混胰岛素治疗失败,不同胰岛素治疗方案的利弊解析,44,胰岛素起始方案的选择,ADA/EASD,：,基础胰岛素,为二线治疗的药物之一，“最有效”,IDF,：,基础胰岛素每日一次,每日两次,预混胰岛素,：尤其当,HbA,1c,水平较高时,每日多次注射：其他方案控制不佳或需用餐灵活时,AACE,：,有多种备选方案，包括基础、餐时、预混胰岛素等,A1C,在,6-7%,时，倾向选择餐时胰岛素,胰岛素类似物,作为胰岛素治疗的,首选,45,*P,值均,0.05,仅补充基础胰岛素不能维持血糖长期达标,E. Eldrup, et al. EASD 2008.poster number 998,开始预混胰岛素治疗一年后,会有比使用基础胰岛素治疗超过,30%,的患者维持这一治疗方案,46,每日胰岛素剂量,(meanSD)(U/kg):,LM25=25% insulin lispro/75% insulin lispro protamine suspension. Met=metformin.,Malone JK, et al.,Clin Ther.,2004;26:2034-2044.,组间比较,终末,: *,P,变化值,: *,P,32-,周交叉,基线,(n=71),终点,(n=71),自基线变化值,(n=67),-2,0,2,4,6,8,10,甘精,QD+,二甲双胍,LM25 BID+,二甲双胍,8.7%,7.8%,-0.9%,8.7%,7.4%,-1.3%,P,0,.001,P,0,.001,*,*,平均,HbA1c (%),未使用胰岛素人群，,预混胰岛素类似物组,HbA1C,下降更明显,47,LM25=25% insulin lispro/75% insulin lispro protamine suspension. Met=metformin.,Malone JK, et al.,Diabet Med.,2005;22:374-381,.,0.2 U/kg,0.18*,每日胰岛素剂量,(meanSD)(U/kg):,8.5%,8.5%,8.1%,7.5%,-1.0%,-0.4%,-2,0,2,4,6,8,10,甘精,QD+,二甲,LM25 BID+,二甲,*,*,平均,HbA1c (%),组间比较,*,P,.001,N=93 T2DM,32-,周交叉,基线,终点,自基线变化值,已使用胰岛素人群，,预混胰岛素类似物组,HbA1C,下降更明显,48,夜间低血糖,发作次数,/,人,/30,天,总体低血糖,P,=NS,P,N=97 T2DM,32-,周交叉,LM25=25% insulin lispro/75% insulin lispro protamine suspension. Met=metformin.,Malone JK, et al.,Diabet Med.,2005;22:374-381.,甘精,QD+,二甲,LM25,BID+,二甲,已使用胰岛素者，优泌乐,25,相较甘精胰岛素：安全性相似，夜间同样安全,49,Weyer,et al. Diabetes Care 1997;20:161214,预混胰岛素类似物：兼顾基础与餐后血糖控制,24,优泌乐,25,人胰岛素70/30,血清胰岛素,(mU/l),时间,(,小时,),4,8,12,16,20,35,25,15,0,注射,5,餐时,两餐之间,模拟餐后第一时相胰岛素分泌,提供基础血糖控制,速效,中效,50,实现,HbA1C,达标，,胰岛素治疗方案需要调整,1,IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.,2,National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.,3,Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193203.,基础餐时,多次胰岛素,预混胰岛素类似物,BID or TID,预混胰岛素,BID or QD,基础胰岛素,+ OADs,胰岛素,起始治疗,:,胰岛素,强化治疗,:,OAD,不达标,患者,51,总 结,糖尿病流行及控制状况均令人堪忧,胰岛素的使用既不积极也不够理性,权威指南建议及时启动胰岛素治疗,辨证选择更适宜的胰岛素治疗方案,52,53,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,