帕金森病治疗091024

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,帕金森病药物治疗,1,抗,PD,药物的分类,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴,抗胆碱能制剂：盐酸苯海索,金刚烷胺,多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索,单胺氧化酶,B,型抑制剂（,MAO-BI）：,司来吉兰,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（,COMT-I,）,:,托卡朋，恩他卡朋,新型抗,PD,药物：,腺苷,A2A,受体拮抗剂：,istradefylline,苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺,2,左旋多巴,六十年代后期引入,PD,的治疗,“金标准”,延长患者寿命，降低死亡率,3,帕金森病患者的寿命明显低于期望值,总患者数,N=934,生存率,确诊后观察年份,p,0.0001,0 2 4 6 8 10 12 14 16,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,期望值,实际值,4,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同,生存率,p,0.0292,确诊后观察年份,p,0.0292,0 2 4 6 8 10 12 14 16,期望值,实际值,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,5,左旋多巴的远期副作用-运动并发症,运动波动,剂末现象,开关现象,冻结现象,异动症,剂峰异动症,双相异动症,肌张力障碍,6,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应,运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短,运动并发症发生率增加,临床症状控制较差,“,开”期时间与运动并发症相关,早期,PD,中期,PD,晚期,PD,良好的症状控制,运动并发症风险,症状控制欠佳,7,与左旋多巴相关的运动并发症的患病率,Prevalence of Length of,Study, yearcomplicationstudy (years)Method of evaluation,Poewe et al. 198652% wearing off,6 Webster scale,54% dyskinesias,Modified Columbia Scale,Hely et al. 1994 41% wearing off,5 Modified Columbia Scale,55%,dyskinesias,physician evaluation,Montastruc et al. 199434% wearing off 5Columbia Scale, UPDRS,48% dyskinesias,Dupont et al. 1996 59% fluctuations 5 UPDRS, part IV,41% dyskinesias,DATATOP. 199650% wearing off 2 Physician evaluation,30% dyskinesiasUPDRS, part IV,Rascol et al. 2000 45% dyskinesias 5 UPDRS, dyskinesia scale,PSG. 2000 30% dyskinesias 2 Physician evaluation,Rajput et al. 2002 15% dyskinesias 2.6Physician evaluation 31% dyskinesias 6.4,8,远期运动并发症的原因,神经毒性学说,9,高剂量,LD100-250umol/L,增加培养的多巴胺神经元死亡。,低剂量,LD50umol/L,减少培养的,DA,神经元死亡，增加神经元数目。,体外实验证据：,10,多巴胺并不损害正常动物的神经元,啮齿类动物,灵长类,人类,多巴胺并不增加,PD,动物模型黑质神经元的丢失,6-OHDA,鼠,MPTP,猴,在体研究不支持,11,没有确切的证据表明,LD,对,PD,患者的黑质神经元具有毒性作用， 从临床看， 增加左旋多巴治疗改善了残障， 延长了患者寿命， 因此尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为 这个原因而限制该药的使用。,目前的结论：,12,环路学说,13,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,Putamen,SNc,A.Normal Motor Circuit,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,Putamen,SNc,B.Motor Circuit in PD,Putamen,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,SNc,DA,DA,C.Motor Circuit in PD With,Levodopa-induced Dyskinesia,lnhibitory,Excitatory,14,脉冲样刺激学说,15,运动并发症的发病机制,疾病进展：,多巴胺能细胞减少,存活的黑质神经元调节多巴胺,释放的能力下降,脑贮备能力下降,血浆中左旋,多巴水平下降,缓冲能力下降,脉冲给药：,受体后机制,短的半衰期致脉冲刺激纹状体,多巴胺受体，使受体暴露于交,替升高和降低的多巴胺环境,导致基因表达和神经元的点燃,下调，导致运动波动,疾病进展,16,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (,min),血浆中的左旋多巴 (,ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY :,非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,17,一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。,18,已出现运动波动者的处理,寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动,增加服用次数，每日剂量不变,此方法的缺陷是依从性较差,改用控释剂型,我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加,26,左右；,19,加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量；,加用,COMT-I,以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为,11.5,小时，一次服药后只有,1,左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至,5 10,，在此情况下,COMT,成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用,COMT,抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至,2.5,小时,20,未发生运动障碍的患者比例,半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生,培高利特,左旋多巴,普拉克索,时间,(,天,),P,= .0003,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,200,400,600,800,左旋多巴,残留功能状态,0.0,0.3,0.5,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,时间,(,月,),Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006;,Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000,多巴胺激动剂可以延迟运动障碍的发生。,21,到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。,22,促使运动并发症发生的因素,来自临床的证据,使用大剂量,LD,长期使用,LD,23,左旋多巴使用的原则,细水长流，不求全效,24,剂型,LD+,卡比多巴=息宁,标准片，水溶片，,控释片,LD+,苄丝肼=美多芭,标准片,，水溶片，,HBS,25,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效,26,服用时间,尽量空腹以避免食物蛋白对,LD,吸收的影响,使用方法：饭前饭后一小时,27,近期副作用的处理,恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服,直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解,28,长效左旋多巴制剂息宁控释片和,MadoparHBS,有什麽作用？,临床证实：在长期服用,LD,后出现运动波动， 改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。,二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的,发生率,及,发生时间,上没有差异。,29,COMT-I,儿茶酚胺,-O-,甲基,转移酶抑制剂,30,COMT-I的特点和药动学,31,COMT-I,的使用增加了,LD,平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此,LD,和,COMTI,合用产生了平稳的血浆,LD,水平，与单用,LD,相比，大脑获得更为持续的受体刺激。,32,DDC,抑制剂减少左旋多巴在外周的代谢,合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴单独使用,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,左旋多巴/,DDC,抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,33,COMT-I,减少左旋多巴在外周的代谢,(,续),左旋多巴,/,DDC,抑制剂,/,COMT,抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴,/,DDC,抑制剂,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-,OMD,Levodopa,Dopamine,加入,COMT,抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-,OMD,34,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(,左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (,min),血浆中的左旋多巴 (,ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS,的理念-持续性的多巴胺能刺激,35,左旋多巴,/DDCI/,恩他卡朋,:,增加每日“开”的时间,*,SEESAW: Parkinson Study Group, 1997,Change in proportion of on time (%),Time (weeks),Withdrawal,2,4,8,16,24,0,5,10,15,*,Change in daily on time (h),*,*,B,2,4,8,16,24,Withdrawal,Time (weeks),-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,NOMECOMT: Rinne et al. 1998,Entacapone,Placebo,0,0.5,1,1.5,Hours,*,UK-IRISH: Brooks et al. 2003,Time (weeks),CELOMEN: Poewe et al. 2002,On time (h),B,2,6,16,24,9,9.5,10,10.5,11,11.5,12,*,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,36,Rinne et al. 1998,Larsen et al. 2003,左旋多巴,/DDCI/,恩他卡朋,:,疗效可持续至少达,3,年,从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处,Hours of benefit from morning levodopa dose,2,2.2,2.4,2.6,2.8,3,Nomecomt,double-blind,Nomesafe,open,baseline,6,0,3,12,24,36,*,*,Wash- out,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,37,临床研究运动并发症患者中,加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。,减少了,LD,用量约16%,38,使用方法,恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服,LD,时服用，每次均为200,mg，,每天不应超过8片,托卡朋，,100mg,，,tid,39,COMT-I,的副作用,与,LD,相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状,异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低,LD,用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少,COMTI,的用量,腹泻与便秘,尿色改变药品的代谢产物所致,托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升,40,COMTI的优缺点（1）,优点,不需滴定，易于服用,减少“关”期，增加“开”期,在对,LD,有效病人中改善了运动和,ADL,积分,如在起始服用,LD,时就加用,COMTI,可能降低发生运动并发症的危险,41,COMTI的优缺点（2）,缺点,多巴胺副作用，特别是异动症,尿色改变,托卡朋引起爆发性腹泻,托卡朋与肝毒性有关,42,多巴胺激动剂,多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为,LD,的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者,。,43,激动剂优点,直接作用于受体,循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。,上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(,LDt,1/2,=1-3h，溴隐亭 48h,),不进行氧化代谢，不产生自由基,目前推荐在临床诊为,PD,后首先使用激动剂,44,溴隐亭,一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与,LD,相当，此后疗效低于,LD,45,培高利特,已退出中国市场,原因：心脏瓣膜纤维化发生率增高,5,倍。,46,A Randomized Controlled Trial Comparing the Dopamine Agonist Pramipexole With Levodopa as Initial Dopaminergic Treatment for Parkinsons Disease (CALM-PD),Conducted by the Parkinson Study Group,47,CALM-PD,研究目的,比较早期帕金森病患者应用普拉克索或左旋多巴治疗多巴胺能并发症包括剂末现象、异动症、“开,-,关”现象的发生情况,Parkinson Study Group.,JAMA.,2000;284:1931-1938.,48,Pramipexole,非麦角类,D,2,和,D,3,受体激动剂,试验终点时运动波动发生率,Pramipexole,组 28%,LD,组 51%,试验终点时异动症发生率,Pramipexole,组 10%,LD,组 31%,49,Rotigotine-,一种贴剂,50,DR,激动剂减少并发症的机制,长效的激动剂提供了持续的多巴胺能,刺激,长效的激动剂如溴隐亭、,ropinirole,减少运动并发症的发生率,间歇给予短效激动剂如,quinpirole,或,CY208,能迅速引起异动症与,LD,类似,短效激动剂持续给药时运动并发症减少,51,DR,激动剂的神经保护作用,实验室证据,与,LD,相比，溴隐亭和,Ropinirole,明显降低,MPTP,处理的猴模型异动症,的发生率和严重程度。,激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-,OHDA,的毒性作用,Ropinirole,能保护黑质神经元增加,SOD,转基因鼠的存活率,52,DR,激动剂的副作用,近期副作用-与,LD,相似,恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,53,胃肠道-吗丁啉,直立性低血压-米多君，缓,慢改变体位,精神症状-抗精神病药,近期副作用的处理,54,DR,激动剂罕见的副作用, 红斑性肢痛症，肺和腹膜后, 纤维化，雷诺样现象，主要见,于麦角类激动剂, 睡眠发作,55,安坦,一个广泛使用的药物,56,适用范围,多用于较年轻的患者（ 60岁）,静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）,认知功能正常,57,副作用中枢性,记忆障碍,精神错乱,幻觉,镇静和焦虑,异动症口面部更易发生,58,副作用周围性,口干,视力模糊青光眼慎用,便秘,恶心,尿储留前列腺肥大者慎用,出汗障碍,心动过缓,59,抗胆碱药的优缺点,优点,一定的抗,PD,疗效，尤其是震颤,可能减轻流涎,缺点,对,PD,的功能残疾几乎无效,认知损害,可有撤药反应,毒蕈碱样副作用,60,关于保护性治疗,病因和发病机制-最为理想,细胞死亡凋亡过程本身,61,MAO-B,抑制剂,-,Selegiline,selegiline,机制,：,MPTP,MAO-B,MPP,+,Selegiline,抑制,MAO-B,，,从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,62,Selegiline,临床研究,-,DATATOP,推迟残障发生，推迟,LD,的使用。,延缓运动症状和体征进展。,63,金刚烷胺可能的神经保护剂,有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是,NMDA,受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。,能改善,LD,诱导的异动症（猴模型与人）,64,金刚烷胺,作用机理不清，可能的机制：,增加多巴胺释放,抑制突触间多巴胺再摄取,直接作用于,DR,抗胆碱作用,65,金刚烷胺的疗效,对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱,单药治疗或与,LD,合用均有疗效,既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间,66,使用剂量和注意事项,100-200,mg，qd-tid,以100,mg/d,起始，逐渐加量,超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能,肾功能损害者应减少剂量,67,年老患者（,65,岁）或有认知障碍患者,复方左旋多巴,+COMT-I,复方左旋多巴,复方左旋多巴,+ COMT-I,年轻患者,(65,岁,),且无认知功能障碍,DR,激动剂,安坦,(,用于震颤为主的患者,),金刚烷胺,DR,激动剂,/,司来吉兰,+,复方左旋多巴,COMT-I,手 术 治 疗,司来吉兰,复方左旋多巴,图,PD,的治疗策略,68,谢 谢,69,