特发性膜性肾病诊疗进展 4月2

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,特发性,膜性肾病的诊疗进展,南昌,特发性膜性肾病,临床及病理特点,病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。,60%,表现为肾病综合征， 约,1/3,自发缓解,1/3,肾功能稳定，,1/3,发生肾功能不全,Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919,光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生,免疫荧光：,IgG,和,C3,沉积,电镜：上皮下电子致密物沉积,Glassock RJ. N Engl J Med 2009,病理特点,-,上皮下免疫复合物沉积,A,循环免疫复合物沉积,B,原位免疫复合物形成,（循环抗体和足细胞自身,抗原结合）,C,外源性抗原抗体复合物,结合至毛细血管壁,足细胞受损机制,上皮下免疫复合物的形成,补体激活,C5b-9,膜攻击复合物形成,足细胞受损及病理改变,B,细胞的增殖及活化,特发性膜性肾病发病机制,临床表现特点,肾综：,70%-80%,高血压：,13%-55%,肾静脉血栓形成：,4%-52%,，腰痛、,血尿、肾功能异常,肾功能突然恶化：低血容量，,肾静脉血栓形成,膜性肾病自然病程,蛋白尿持续,肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展,肾功能不全,CR,，,PR,，,NR,的十年肾生存率比较,90%,50%,100%,Troyanov, Cattran et al KI 2004,控制蛋白尿是改善预后，减少,ESRD,发生的重要措施,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂,治疗,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂,治疗,对症治疗,1.,饮食,肾功能正常时，蛋白质摄入,蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实,2.,降压,ACEI,和,ARB,类药物,降低蛋白尿,保护肾功能,血压控制目标,125,75 mmHg,对症治疗,3.,水肿治疗,限制钠盐、卧床,扩容利尿,对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿,扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等,对症治疗,利尿剂的选用：,轻度水肿可选用噻嗪类利尿,中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿,20,120mg/,次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成,联合治疗,部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；,重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂,治疗,高脂血症,NS,患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高,可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化,甘油三酯增高为主选用,贝特类,非诺贝特,0.1 g,，,3/d,苯扎贝特，,3/d,胆固醇增高为主者选用,他汀类,血栓形成及栓塞,膜性肾病肺栓塞发生率,11,肾静脉血栓形成发生率,35,血浆白蛋白,20g,L,的高危患者应常规应用抗凝药,:,潘生丁,0.1g, 3/,日,或阿司匹林,20,30mg,，,3/,日,高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素,5000 IU, IH,，,20-30d,减少因治疗所致的合并症：感染,IMN,病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下,卡氏囊虫性肺炎,(PCP),防治可使用,TMP-SMZ,，,CMV,感染,防治可使用,ganciclovir,或,valganciclovir,，,至少,3,月；,IMN,病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键,出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用； 丙种球蛋白等支持治疗,减少因治疗所致的合并症：骨病,糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收,易引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引起骨密度降低,在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素,D,； 二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松,使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂,治疗,IMN,患者危险分级及治疗原则,低度危险患者,：肾功能正常，,6,个月内蛋白尿,4g/24h,治疗：,ACEI, ARB,随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度,中度危险患者,：肾功能正常，,6,个月内蛋白尿,4g/24h,但,8g/24h,治疗：激素,+,细胞毒药物或,CsA,高度危险患者,：肾功能不全（,SCr,265.2 umol/L,）或肾萎缩，蛋白尿,8g/24h,治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗,并发症治疗,分级治疗原则,免疫抑制剂,治疗,2012 KDIGO,指南,初始治疗,推荐初始治疗采用隔月交替的静脉,/,口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程,6,个月（,1B,）。,建议选择,环磷酰胺,，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（,2B,）。,推荐初始方案治疗,6,个月,后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（,1C,）,持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过,6,个月时,替代治疗,对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素,/,烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用,环孢素,A,或他克莫司,至少,6,个月（,1C,）。,建议,6,个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用,CNIs,（,2C,）。,若达到完全或部分缓解，且没有,CNI,相关肾毒性发生，建议,4,8,周内将,CNI,的剂量减至初始剂量的,5 0 %,，全疗程至少,12,个月,（,2C,）。,2012 KDIGO,指南,不推荐作为初始方案,不推荐单独使用皮质激素治疗（,1 B,）；,不建议单独使用吗替麦考酚酯（,M M F,）治疗（,2 C,）；,不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（,2 D,）；,不建议使用促肾上腺皮质激素（,ACTH,）作为初始治疗（,2C,）,治疗无效,对以烷化剂为基础治疗无效的初始,IMN,，给予,CNI,治疗（,2C,）,对以,CNI,为基础治疗无效的初始,IMN,，给予烷化剂治疗（,2C,）,高缓解率，且起效快速,低复发率,减少激素用量或无激素治疗,高治疗耐受性，副作用发生率低,长期的肾保护作用,理想的,肾病综合征,免疫抑制方案,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,Target of rapmycin,(TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G,2,G,1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,GC,T cell,GC-R,NF-,B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R,舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,I,B,a,CsA,作用于足细胞,使,synaptopodin,磷酸化，稳定足细胞,actin,细胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.,CsA,环孢素治疗膜性肾病,研究,设计,治疗组,对照组,病例数,治疗时间,缓解率,Nephrology 2010,前瞻性,CSA+,激素,-,32,例,24,月,87%,AJN. 2007,回顾性,CSA+,激素,激素,+,烷化剂,75,例,24,月,85%,NDT 2006,回顾性,CSA+,激素,单用,CSA,51,例,12,月,83%,KI 2001,前瞻性，多中心，,RCT,CSA+,激素,激素,+,安慰剂,51,例,26,周,75%,AJKD 2004,系统评价,CSA,激素,/,安慰剂,/,烷化剂,213,高于激素,CSA,治疗,24,月，重复肾活检,PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010,CSA,治疗缓解率高,长期使用仍需注意小管损害等问题,CSA,治疗膜性肾病,缓解率高,联合激素治疗比单用,CSA,治疗复发率低,Ccr,60ml/min,和,/,或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。,他克莫司对,足细胞的保护,作用,足细胞,肾小球,基底膜,胶原,IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白,6 (TRPC6),是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子,TRPC6,蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病,J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075,他克莫司能够与,TRPC6,结合，抑制其活性,发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用,他克莫司,与环孢霉素,A,同属钙调免疫抑制剂，但是：,免疫抑制作用更强,肾毒性相对较小,能抑制多种细胞因子,（,IL-10,、IL-8、VPF）,(,影响体液免疫及相关的变化,),钙调免疫抑制剂治疗,免疫性肾病作用机制,免疫机制,非免疫机制,抑制,B,细胞,作用于足细胞,作用于,T,细胞,FK506,CSA,研究,设计,治疗组,对照组,病例数,治疗抵抗情况,缓解率,Am J Med Sci,.,2012,前瞻性，多中心,FK+,激素,-,14,例,多种药物抵抗,78.6%,Am J Med Sci,.,2010,前瞻性，多中心，,RCT,FK+,激素,激素,+CTX,73,例,无,85%,J Nephrol. 2008,前瞻性,FK+,激素,激素,+CTX,30,例,激素抵抗,91.7%,KI 2007,前瞻性，多中心，,RCT,FK,安慰剂,25,例,无,94%,他克莫司治疗膜性肾病,Praga et al KI 71:2007,他克莫司单药治疗,18,月,他克莫司治疗缓解率高：,94%vs35%,肾功能不全发生率低：,5% vs25%,停药后复发,47%,前瞻性，多中心，,RCT,A,组：单用,TAC,（,25,例）,B,组：安慰剂（,23,例）治疗,18,月,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al.,J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病,Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,前瞻性，对照,C,：,CTX+,激素（,16,例）,T,：,TAC+,激素（,14,例）,*,*,结 果,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al.,J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,TAC,组和,CTX,组的完全缓解率,log-lank test,P,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al.,J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,两组缓解率相当，但,TAC,组缓解更快,TAC+,激素,vsCTX+,激素,MinChen.,Am J Med Sci,.,2010,TAC,组缓解更快,6,月时缓解率,TAC vs CTX,：,85%vs65%,12,月两组缓解率、复发率无显著差异,北大医院,A,组：,TAC+,激素（,39,例）,B,组：,CTX+,激素（,34,例）,治疗,9,月,前瞻性，多中心，,RCT,他克莫司治疗复发膜性肾病,Wei Chen.,Am J Med Sci,.,2012,他克莫司,+,激素治疗,12,月,缓解率,78.6%,，,1,例复发,中山一院,14,例患者,治疗,12,月,前瞻性，多中心，无对照,他克莫司治疗,膜性肾病,缓解率高，缓解快,复发率与,CTX,相当,相对低的肾毒性,最佳方案选择需进一步大样本研究,霉酚酸酯治疗,IMN,治疗组,( n,16): 15,例激素抵抗、,6,例,CTX,治疗失败, 5,例,CsA,治疗失败, Scr,1.5 mg/dL,有,11,例,治疗方法：,MMF:0.5-2.0g/d 8m,结果,CR,:,2,例,尿蛋白减半,6,例,另外,4,例尿蛋白无显著减少,4,例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异,结论,MMF,对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗,IMN,患者有较好的降低尿蛋白作用,Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256,抗,CD20,单克隆抗体,Ritumximab,是针对,B,细胞表面抗原,CD20,的人鼠嵌合型单克隆抗体,CD20,抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节,B,淋巴细胞的生长和分化,Ritumximab,可以抑制细胞增殖，诱导,B,淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗治疗,IMN,14,例患者，,第,1,、,15,天,Rituximab 1.0g,静滴，随访,12,个月,研究表明利妥昔单抗能显著降低,IMN,患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（,57.1%,），能否提高远期肾脏存活率有待证实。,Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.,Kidney International,(2008) 73, 117125,21,例患者，其中,11,例,IMN,10,例非膜性肾病,ACTH,治疗,6,个月，随访至少,6,个月,完全缓解：肾功能正常、蛋白尿,500mg/d,部分缓解：肾功能正常、蛋白尿,500- 3500mg/d,促肾上腺皮质激素（,ACTH,）,(,美国,),Drug Design, Development and Therapy 2011:5,11,例,IMN,治疗后蛋白尿变化,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,小 结,IMN,是一种免疫介导的足细胞疾病，大多数发展相对缓慢，存在自发缓解与加重两种趋势,治疗原则：对症治疗、并发症治疗、分级治疗、个体化治疗,免疫,抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议，最佳治疗方案仍需进一步研究,CNI,药物可作为替代方案，在膜性肾病治疗中具有一定优势,他克莫司具有缓解率高，缓解快，相对低的肾毒性优势,