心脏保护高血压的重要治疗策略

2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,心脏保护高血压的重要治疗策略,2020/11/3,1,心血管事件链 是一系列以病理生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63,Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70,危险因素,高血压,糖尿病,动脉粥样硬化,左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性,心力衰竭,2020/11/3,2,高血压靶器官损害的根本原因是血管的病变,Underwritten by Novartis. 2005 Anatomical travelogue Inc.,Jani B et al. Postgrad Med J 2006;82:357-62.,Cameron JD et al. Diabetes Care 2003;26:2133-8.,正常老化,5岁 25岁 50岁 75岁,疾病状态加速老化,动脉随年龄增长逐渐硬化；,糖尿病或高血压等疾病状态会降低动脉的弹性并加速动脉硬化进程；,糖尿病患者的动脉比非糖尿病患者平均提早老化10年；,2020/11/3,3,Ang II ：AT,1,和AT,2,受体,Siragy H.,Am J Hypertens,. 2000;13:62S67S.,ARB阻断,AT,2,AT,1,ARB刺激,血管收缩,醛固酮释放,氧化应激,加压素释放,交感神经系统（SNS）兴奋,肾素释放减少,肾 Na,+,和H,2,O 重吸收,细胞生长和增殖,血管舒张,抗增殖,细胞凋亡,抗利尿/抗尿钠排泄,舒缓激肽生成,NO 释放,2020/11/3,4,Ang II 可能对于血管的影响,血管损伤,在组织水平由旁路介导的血管紧张素,II,的生成,局部血管紧张素,II,生成增多,血管的重构,血压升高,Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(suppl 5):S1-S9.,2020/11/3,5,Ang II 和血管重构,Ang II,血管肥厚,血管顺应性,后负荷,M/L 比率,血管纤维化,M,L,M,L,Weir MR, Dzau VJ.,Am J Hypertens,. 1999;12:205S213S.,M：media，血管中膜,L：lumen，血管腔,2020/11/3,6,典 型 病 例,病例特点,老年男性,高血压病史20年,糖尿病病史,因血压控制不佳入院,造影显示右肾动脉主干近心段狭窄90,2020/11/3,7,对心血管事件链的初始干预降压治疗,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63,Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70,危险因素,高血压,糖尿病,动脉粥样硬化,左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性,心力衰竭,ARB,ACEI,CCB,-Blocker,利尿剂,2020/11/3,8,心力衰竭各期治疗药物的选择,药物 A期 B期 C期,坎地沙坦 H,HF,依普沙坦 H,厄贝沙坦 H, DN, ,氯沙坦 H, DN CV Risk,奥美沙坦 H,替米沙坦 H,CV Risk: 未来心血管事件减少；H: 高血压；DN: 糖尿病肾病；HF: 心力衰竭和,无症状左室功能障碍；Post MI: 心梗后心力衰竭及其他心脏事件减少,缬沙坦 H, DN Post-MI Post-MI, HF,ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊疗指南：,代文,是唯一同时拥有,高血压,、,心力衰竭,、,心梗后,3个适应症的ARB,2020/11/3,9,代文在降压治疗中的应用,2020/11/3,10,比较代文,、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效,氯沙坦,50mg/d,安慰剂,替米沙坦,40mg/d,代文,80mg/d,0,4,8,10,14,16,20,22,26 周,安慰剂,洗脱入组,安慰剂,安慰剂,安慰剂,研究目的:,采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效,研究设计：,随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，为期26周,研究对象,30例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压95mmHg且115mmHg，平均年龄52岁）,治疗方案,代文80mg/d或氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d或安慰剂治疗，治疗期4周，安慰剂洗脱期2周,Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-14,2020/11/3,11,*,0,-3,-6,-9,-12,*,*,*,*,*,24小时,2周,4周,2周,4周,2周,4周,白 天,夜 间,*p0.01 *p95,且,115 mmHg,，平均,51,岁，男性和女性各占,50%,试验设计：,随机、开放、交叉研究，治疗期,4,周，安慰剂洗脱期,2,周，共为期,12,周,主要终点：,比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效,次要终点：,心率、平滑指数和谷峰比值,治疗方案：,安慰剂,缬沙坦,80mg,厄贝沙坦,150mg,2,周,10,周,4,周,厄贝沙坦,150mg,6,周,缬沙坦,80mg,安慰剂,Malacco et al.,Curr Ther Res,2000;61:789-97,0,2020/11/3,13,代文,降压疗效与厄贝沙坦相当,研究结果：,4周时24小时血压较基线下降值,(mmHg),舒张压,-9.5,-9.7,代文,80mg,收缩压,厄贝沙坦,150mg,-10.5,-10.5,代文,80mg,厄贝沙坦,150mg,P90mmHg或舒张压下,降值90mmHg或DBP降低幅度10mmHg剂量加倍,拉丁方设计,0,4,16,18,30,32,44,46,58 周,2,2,2,0,4,16,18,30,32,44,46,58 周,第1部分,n=20,氯沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,代 文,安慰剂,洗脱入组,第2部分,n=20,安慰剂,洗脱入组,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,安慰剂,Fogari et al. Curr Ther Res 2000; 61 (10): 669-79,2020/11/3,16,拉丁方试验证实没有其他,ARB,降压的强效性超越代文,不同,ARB治疗后的血压下降值(mmHg),舒张压,-9.8,-6.9,收缩压,-14.1,-9.9,代文,80mg,氯沙坦50mg,厄贝沙坦150mg,代文,80mg,氯沙坦50mg,厄贝沙坦150mg,-13.8,-9.9,-7.9,-10.8,坎地沙坦,8mg,坎地沙坦,8mg,P0.05,P=NS,P95,且,115 mmHg ，分别接受代文80mg/d或依那普利20mg/d治疗，第8周时如血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪12.5mg/d，治疗期共12周,治疗,8,周血压较基线值的改变,(mmHg),2020/11/3,18,比较代文,和氨氯地平的降压疗效,研究目的:,比较代文、代文/氢氯噻嗪与氨氯地平的降压疗效,研究设计：,多中心、双盲、随机、对照研究，为期12周,研究对象,690例原发性高血压患者，血压160/95mmHg,治疗方案,代文80mg/d或氨氯地平5mg/d，治疗4周，如血压未得到控制，则调整用药至代文/氢氯噻嗪80/12.5mg/d或氨氯地平10mg/d,Palatini et al. J Hypertens 2001; 19(9): 1691-6,2020/11/3,19,代文,为主的降压方案控制血压的疗效与氨氯地平,10mg,相当,研究结果：,舒张压,-,1,9.5,-,20.2,代文,80mg(n=342),氨氯地平5mg(n=348),收缩压,-10.,1,-10.,3,Palatini et al. J Hypertens 2001; 19(9): 1691-6,-,26.4,-,26.4,-,14,.,3,-,13.8,舒张压,收缩压,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,4周 12周,血压较基线变化值（mmHg）,代文/氢氯噻嗪,80/12.5mg,氨氯地平5-10mg,342例接受代文治疗的患者中，42.6%接受复代文治疗；348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中，38.1%接受氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NS,2020/11/3,20,Effect of AT1 receptor blockade on endothelial function in essential hypertensionAT1受体阻滞剂对原发性高血压患者血管内皮功能的影响,Klingbeil AU, et al. Department of Medicine IV, University of Erlangen-Nmberg, Erlangen-Nrnberg, Germany,研究目的:,比较代文、氢氯噻嗪和安慰剂对高血压患者内皮功能的影响,研究对象：,随机入选,60,例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者,试验设计,随机、双盲、活性药物与安慰剂对照研究，治疗6周,主要终点：,通过测定,NG-单甲基-L-精氨酸刺激后,前臂血流量变化评估基础NO产生和释放，从而对内皮功能进行评估,治疗方案：,随机接受代文80mg、氢氯噻嗪25mg或安慰剂治疗6周,Klingbeil et al. Am J Hypertens 2003;16:1238,2020/11/3,21,代文,增加内皮NO的产生和释放，改善血管内皮功能,*,NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂，可抑制NO合成从而引起血管收缩，刺激动脉后如血管收缩程度较正常减弱，说明NO活性减弱,Klingbeil AU, et al. Am J Hypertens 2003;16:1238,0.6,0.4,0.2,0,0.2,代文,80 mg,HCTZ 25 mg 安慰剂,NG-单甲基-L-精氨酸刺激后,前臂血流量变化,* (mL/min/100 mL),服用氢氯噻嗪治疗无明显变化,0.6,(n=20),0.2(n=20),(n=20),p0.05 vs安慰剂,主要研究结果：,结论：,两活性药物治疗组血压控制相同，代文较氢氯噻嗪显著增加内皮NO的产生和释放，说明代文改善内皮功能作用独立于降压之外,2020/11/3,22,Comparative Effects of Valsartan Versus Amlodipine on Left Ventricular Mass and Reactive Oxygen Species Formation by Monocytes in Hypertensive Patients With Left Ventricular Hypertrophy比较缬沙坦和氨氯地平对左室肥厚患者左心室质量和活性氧簇的影响,Yasunari K, MD, PHD; Osaka, Japan,研究目的:,比较代文和氨氯地平对左室肥大（主要终点）和炎性标记物如单核细胞活性氧簇（ROS）形成及CRP水平的影响,研究对象：,随机入选日本104 例伴左室肥大的高血压患者，平均年龄63岁 ，血压,140/90 mmHg,试验设计,前瞻性、随机、双盲研究，安慰剂导入期4周，随访8个月,主要终点：,左心室质量变化,次要终点：,单核细胞活性氧簇形成及CRP水平变化,治疗方案：,双盲安慰剂导入期4周，随机接受代文80mg或氨氯地平5mg治疗8个月,Yasunari K,et al.,JACC,2004;43:2116-23,2020/11/3,23,代文,显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚,Yasunari,et al.,JACC,2004;43:2116-23,8,个月时,LVMI,较基线平均 变化率,(%),代文,80 mg/d,(n=50),-16.0% *,氨氯地平,5 mg/d,(n=50),-1.2%,-16.0,-12.0,-8.0,-4.0,0.0,*P0.01 vs 氨氯地平,16%,主要研究结果：,结论：,两治疗组血压控制相同，代文较氨氯地平显著降低左心室质量指数，说明代文改善左室肥厚的作用独立于降压之外,2020/11/3,24,代文降压治疗作用的评价,代文可获得更迅速、显著和,平稳,的降压疗效,降压效果在连续用药4周后显现，且随时间延长加强,文献和个人体会提示无假性耐药现象，患者依从性好。,文献单药使用可收缩压和舒张压降低幅度在10mmHg左右,可提供独立于降压治疗之外的心血管保护效果,改善动脉内皮功能,逆转左心室肥厚,对糖代谢和脂代谢无不良影响,推荐缬沙坦（代文）与CCB（如：氨氯地平）联合应用,2020/11/3,25,代文,心脏保护的循证证据解读,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63,Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70,危险因素,高血压,糖尿病,动脉粥样硬化,左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性,心力衰竭,ARB,ACEI,-Blocker,2020/11/3,26,代文,心脏保护的循证证据解读,Val-HeFT 研究：,代文是,第一个,被证实对心衰患者具有长期益处的ARB,ARB治疗,心力衰竭的里程碑,VALIANT 研究：,代文是,唯一,被证实具有挽救心梗患者生命益处的ARB,2020/11/3,27,Val,sartan,He,art,F,ailure,T,rialVal-HeFT研究,研究目的:,评估在,标准抗心衰治疗的基础上加用缬沙坦,对心力衰竭患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响,研究对象：,5,010例随机入选的心力衰竭患者，年龄18岁，平均年龄62.7岁，NYHA 分级II- IV级，伴左心室功能障碍,（EF 2.9 cm/m2）,试验设计,随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，安慰剂导入期2-4周，平均随访23个月,主要终点：,死亡率及联合死亡率和发病率,（包括猝死复苏、因心力衰竭住院或院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上）,次要终点：,射血分数、NYHA心功能分级、生活质量评分、心衰症状和体征,Cohn et al.,N Engl J Med,2001;345:1667-1675.,2020/11/3,28,5010例心力衰竭患者,18 岁; EF 40%; NYHA IIIV,利尿剂 (85%), 地高辛 (67%),-阻滞剂 (35%),ACE 抑制剂 ( 93%),缬沙坦40mg bid调整至160mg bid,随机分组,接受标准抗心衰治疗,2周,安慰剂,Cohn et al.,N Engl J Med,2001;345:1667-1675.,治疗方案：,所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗（包括ACEI、,阻滞,剂、利尿剂和地高辛）；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40,mg 每天2次 ，每2周剂量加倍直至目标剂量160 mg 每天2次,2020/11/3,29,代文,显著降低联合死亡率和发病率13.2%,0,65,70,75,80,85,90,95,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,代文组（n=2511）,安慰剂组（n=2499）,100,月,无事件概率 (%),p=0.009,13.2%,Val-HeFT研究结果：,Cohn et al.,N Engl J Med,2001;345:1667-1675.,2020/11/3,30,代文,显著降低因心力衰竭住院危险27.5%,0,65,70,75,80,85,90,95,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,100,p0.00001,月,无事件概率（%）,27.5%,代文组（n=2511）,安慰剂组（n=2499）,Cohn et al.,N Engl J Med,2001;345:1667-1675.,Val-HeFT研究结果：,2020/11/3,31,对未服用ACEI的患者，代文,显著降低联合死亡率和发病率44%,Maggioni et al.,JACC,2002;40:1414-1421,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,无事件概率（%）,代文组,(n=185),安慰剂组,(n=181),44%,366例未服用过ACEI的心力衰竭患者,HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p0.001,Val-HeFT研究结果：,2020/11/3,32,对服用ACEI但未服用阻滞剂的患者，代文,显著降低联合死亡率和发病率18%,3034例服用ACEI而未服用阻滞剂的心力衰竭患者,Krum et al. Eur,J Heart Fail,2004;6:937-945,无事件概率,(%),30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,40,50,60,70,80,90,100,代文组,(n=1,532),安慰剂组,(n=1,502),HR=0.82; 95% Cl 0.72-0.92,月,p=0.002,18,%,Val-HeFT研究结果：,2020/11/3,33,月,安慰剂组,基线=472 pg/ml,代文组,基线=456,pg/ml,n = 1894,n = 1713,n = 840,n = 1855,n = 1635,n = 816,0,4,12,24,10,0,10,20,30,40,P,= 0.003,血浆NE较基线变化 (pg/mL),P,= 0.002,P,= 0.0005,代文,降低血浆去甲肾上腺素水平,Val-HeFT研究结果：,Latini R et al.,Circulation,. 2002. 106;2454-2458.,2020/11/3,34,n = 844,n = 1890,n = 1710,n = 1850,n = 1633,n = 823,P, 0.001,P, 0.001,P, 0.001,40,30,20,10,0,10,20,0,4,12,24,时间 (月),安慰剂组,基线 = 177.6,代文组,基线 = 183.5,血浆 BNP较基线变化 (pg/mL),Latini R et al.,Circulation,. 2002. 106;2454-2458.,血浆,BNP 随时间变化,代文,降低血浆脑钠素水平,Val-HeFT研究结果：,2020/11/3,35,代文,降低血浆醛固酮水平,n = 1749,n = 1541,n = 731,n = 1718,n = 1459,n = 727,0,4,12,24,P, .00001,P, .00001,P, .00001,10,0,10,20,30,40,40,30,20,n = 2025,n = 2023,Time (months),安慰剂,基线,= 150.23,代文,基线,= 137.45,血浆醛固酮较基线变化,(pg/mL),Cohn JN et al.,Circulation,. 2003;108:1306-1309.,Val-HeFT研究结果：,2020/11/3,36,Wong et al.,JACC,2002;40:970-975。,代文,显著改善左心室结构、功能及射血分数,左心室舒张期内径变化,(cm/m,2,),安慰剂组,(n=2,499),射血分数变化,(%),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,4 个月,12 个月,18 个月,24 个月,研究结束,p=0.00006,p=0.00032,p=0.00001,p=0.03176,p=0.00002,3.0,5.0,p=0.00023,p100mmHg，血清肌酐2.5 mg/dL,试验设计,前瞻性、随机、多中心、多国、双盲研究，平均随访24.7个月,主要终点：,全因死亡率,次要终点：,心血管死亡、复合心血管死亡和非致死性心血管事件（包括心肌梗死、因心衰住院、心脏停博复苏和卒中）,Pfeffer et al.,N Engl J Med,2003;349:18931906.,2020/11/3,39,Lancet,. 2002;360:752760.,Am J Cardiol,. 1991;68:70D79D.,Lancet,. 1993;342:821828.,N Engl J Med,. 1995;333:16701676. Data on file. Novartis Pharmaceuticals.,SAVE,AIRE,TRACE,OPTIMAAL,VALIANT,2,231,1,986,1,749,5,477,14,703,0,2,000,4,000,6,000,8,000,10,000,16,000,12,000,14,000,评价心梗后患者心脏保护作用的大型研究,2020/11/3,40,治疗方案：,代文，20-160 mg，每天两次；或卡托普利，6.25-50 mg，每天三次；或代文，20-80 mg，每天两次，加用卡托普利，6.25-50 mg，每天三次。三个月内剂量逐渐增至最大耐受剂量,主要终点：全因死亡率,次要终点：心血管死亡率和发病率,其它终点：安全性和耐受性,卡托普利,50 mg tid,(n,=4,909,),代文,160 mg bid,(n,=,4,909),14,703例患者，平均年龄64.8岁，心梗发作,12小时且10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障碍,SAVE, AIRE,或,TRACE,试验入选条件,双盲、活性药物对照、逐步滴定,平均随访24.7个月,卡托普利,50 mg tid +,代文,80 mg bid,(n,=,4,885),Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893,1,906,2020/11/3,41,代文,改善高危患者心血管转归作用与卡托普利相当,心血管死亡,、心肌梗死,或心衰(3,096事件),心血管死亡、心梗、心衰、心脏停博复苏、卒中,(3,253 事件),1,危险比(97.5% CI),0.8,1.2,1.13,p值,(非劣效性),非劣效性,检验界值,p值,心血管死亡,(1,657,事件),心血管死亡或心衰,(2,661,事件),心血管死亡或心肌梗死,(2,234,事件),0.001,0.001,0.001,0.001,0.001,0.62,0.25,0.51,0.20,0.25,卡托普利优于代文,代文优于卡托普利,Pfeffer et al.,N Engl J Med,2003;349:18931906.,VALIANT 研究结果：,2020/11/3,42,代文,降低心肌梗死高危患者死亡率25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,0.5,1,2,三项研究的联合死亡率,TRACE,SAVE,AIRE,VALIANT,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利,99.6%,的生存利益,25%,Pfeffer et al.,N Engl J Med,2003;349:18931906.,VALIANT 研究结果：,14703例,2020/11/3,43,事件率（%）,代文,因不良事件中断治疗的患者比率低于卡托普利,卡托普利组,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0,6,12,18,24,30,36,时间（月）,所有原因中断治疗,因不良事件中断治疗,代文/卡托普利组,*,*,代文组,*,Pfeffer et al.,N Engl J Med,2003;349:18931906.,*p0.05 vs 卡托普利,VALIANT 研究结果：,2020/11/3,44,VALIANT 研究结论,代文改善高危心梗患者心血管转归作用与卡托普利相当,代文可保留卡托普利99.6%的生存利益，,降低心梗后高危患者死亡危险25%,VALIANT超声心动图研究显示代文改善心室结构、功能及射血分数作用与卡托普利相当,代文因不良事件中断治疗的患者比率低于卡托普利,2020/11/3,45,OPTIMAAL,研究未能证实ARB与ACEI作用相当,氯沙坦组的主要终点总死亡率较卡托普利组高13% (p=0.069),氯沙坦组心脏猝死率和复苏的心脏停搏率较卡托普利组高19% (p=0.072),氯沙坦组心血管死亡率较卡托普利组高 17% ,结果具有统计学显著性差异 (p=0.032),Dickstein K, et al. Lancet. 2002 Sep 7;360(9335):752-60.,本研究显示氯沙坦并不比卡托普利占优势，而且也未显示出其与卡托普利等效,根据,OPTIMAAL,研究: - 对这组人群不推荐使用氯沙坦,- ACEI,仍是有并发症的急性心梗患者的一线治疗,2020/11/3,46,氯沙坦,阿替洛尔,RR p,(n=4605)(n=4588) (%),主要复合终点,*,508588 -13 0.021,心血管性原因死亡204234 -11 0.206,中风,2,32309 -25 0.001,心肌梗塞198188 +7 0.491,总死亡率383431 -10 0.128,新诊断的糖尿病,*,241319 -25 0.001,LIFE,研究氯沙坦未证明对心血管死亡的益处,* 随机分组时LVH,程度和弗明翰危险性评分,*,心血管性死亡、中风和心肌梗塞；患者发生首次事件,*,对于随机分组时没有糖尿病的患者,(,氯沙坦,n=4019;,阿替洛尔,n=3979),Dahlf B et al,Lancet,2002;359:995-1003.,2020/11/3,47,代文,：已被FDA批准为心力衰竭一线治疗药物,Val-HeFT 和VALIANT 研究：代文显著延缓心力衰竭疾病进程，明显改善心力衰竭患者预后,2002年FDA正式批准缬沙坦用于心力衰竭的治疗,2005年8月4日，FDA进一步批准代文的适应症扩大至广泛的心力衰竭患者，而不限于不能耐受ACEI的患者,代文已被世界70个国家用于心力衰竭的治疗,2020/11/3,48,总 结,心脏疾病是一系列疾病延时间发展而成的统一体，必须,停止将不同心血管疾病割裂开来对待,目前国内外指南均对ARB的心脏保护作用给予了高度肯定，现今认为ARB治疗心梗和心衰的作用至少不劣于ACEI,研究证实，代文可改善血管内皮功能、减轻左室肥厚、降低心梗后高危患者死亡率并降低心衰的发病率和死亡率，从而全面保护心脏。,代文在所有ARB中具有最多心脏保护证据,2020/11/3,49,谢 谢！,2020/11/3,50,