儿童病毒性肺炎诊疗策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肺炎简介,儿童病毒性肺炎的病原学诊断,儿童病毒性肺炎的药物治疗,早期使用奥司他韦治疗肺炎的获益,主要,内容,肺炎简介,About pneumonia,1,Virual,Pneumonia,3,肺炎,是全球,5,岁以下儿童死亡的首要病因,腹泻,疟疾,创伤,其他,功能紊乱,早产,并发症,分娩,并发症,肺炎,18.3%,据,WHO,最新统计：肺炎是全世界儿童因感染导致死亡最主要的单一,原因,1,2015,年肺炎造成了大约,922,000,名儿童的,死亡,1,全球,每年有,156,000,000,例,儿童患,肺炎,2,1 http/,2,Olli Ruuskanen,et al.,lancet.2011,377:1264-75.,3 Li Liu,et al.the lancet.2012,379: 2151-61.,全球,5,岁以下儿童死亡病因,3,4,根据结构分类,01,02,03,实质性肺炎,间质性肺炎,根据患病环境分类,CAP (,社区获得性肺炎,),HAP(,院内获得性肺炎,),根据病因分类,感染性（细菌、病毒 、真菌）,非感染性（理化因素、变态反应）,肺炎的分类,5,肺炎常见病原体,6,细菌,病毒,真菌,支原体,立克次体,寄生虫,6,4,2007,美国成人社区获得性肺炎管理指南,5,占扬清,.,成人社区获得性肺炎的病毒病原学及临床特征分析,D.,广州医学院,2010.,6,曹彬,谷丽,王辰,.,病毒性肺炎,:,理解和困惑,A.,呼吸与危重症医学（,2010-2011,）,C.2011;8.,细菌,病毒,CAP,病原谱已经变化,滥用抗生素,病原体演变,检测手段改进, ,临床上，病毒性肺炎长期被忽视,病毒检测技术普及度低,缺少安全、有效抗病毒药物,肺炎的致病原已发生变迁,7,7,7 Seema Jain, et al. Children.JN Engl J Med 2015;372:835-45.,美国,CDC,对,20102012,年的,2358,名年龄中位数为,2,岁患儿的一项研究显示：感染,CAP,的儿童中，感染病毒的可能性远远高于感染细菌（,73%vs15%,）,社区肺炎流行病学（,EPIC,）研究,8,2 Viral pneumonia.,Olli Ruuskanen et al.,Lancet 2011; 377: 126475,儿童病毒性肺炎病原分布,9,9,项儿童,C A P,研究,(,共,4 2 9 7,例,),通过,PC R,方法诊断病毒性肺炎。其中, 7,项研究在发达国家进行,2,项研究在发展中国家,2,。,11%,呼吸道合胞病毒,10%,流感病毒,8%,副流感病毒,3%,腺病毒,9,我国儿童病毒性肺炎病原体分布与国际上大体相当。,8,陈慧中,.,病毒在儿童,CAP,中的病原地位,.,中国实用儿科杂志,.2012,27(4):241-244.,合胞病毒（,RSV,）,流感病毒（,IAV,）,腺病毒（,ADV,）,副流感病毒（,PIV,）,疱疹病毒（,HSV,）,30%,23.6-46.3%,8.4-9.2%,3.0-8.0%,1.3-1.7%,10,儿童病毒性肺炎病原分布,10,病毒和细菌的共同感染,儿童,C A P,病例中病毒,-,细菌混合感染高达,45 %,最常见的是肺炎链球菌和呼吸道病毒的共同感染，如肺炎链球菌和流感病毒的共同感染,6,通过重新评价,1 9 18,年、,19 5 7,年、,1 9 68,年流感大流行资料,发现流行期间大多数死亡病例可能是由于继发的细菌感染,9,研究显示混合感染能诱导更严重的炎症反应,临床表现比单独的细菌和单独的病毒感染严重,6,1,2,3,6,曹彬,谷丽,王辰,.,病毒性肺炎,:,理解和困惑,A.,呼吸与危重症医学（,2010-2011,）,C.2011;8.,9,Mo rens D M. J Inf e c t D is , 2 0 0 8 ,1 9 8 : 9 6 2,一,9 7 0.,11,11,流感导致肺炎的发病机制,病毒“搭台”，细菌“唱戏”,10 Ning Li, et al. PNAS . 2015 ,112(1):238243.,细菌要在宿主身上“定居”的话，必须有“黏附因子”，才能黏附到细胞表面。而流感病毒的神经氨酸酶（,NA,）通过激活一种叫作,TGF-,的人体细胞因子，会导致宿主细胞表面的黏附因子（如纤连蛋白和整合素）表达增高，导致黏附于肺中的细菌增加，继发细菌性肺炎,12,12,病毒性肺炎的病原学诊断,The aetiological diagnosis of Viral pneumonia,2,Virual,Pneumonia,13,CAP,患儿临床病原学诊断方法,1.,胸部,X,片,2.,病原培养分离,3.,免疫学特异性抗原和抗体检测,4.,核酸检测,5.,血常规,经验认为间质肺浸润提示病毒型感染,肺泡性浸润提示细菌感染,实际上,X,片征象区分细菌性与非细菌性肺炎很不敏感,下呼吸道样本采集太困难，被污染概率太大,并且病毒感染低水平下不易检出,需多次抽血， 耗时较长， 临床诊疗指导意义有限,准确率、耗时比传统方法提升不少,但因价格原因，很多医院无法配备,单独应用外周血,WBC,计数与中性粒,细胞百分比作为细菌或病毒感染的,筛查工具既不敏感，也非特异,11,中华医学会儿科分学会呼吸组,.,中华儿科杂志,;2013,；,51(10):745-859.,14,14,1.,通过,C-,反应蛋白（,CRP,）值判断肺炎,CRP,是一种应激蛋白，它可与肺炎球菌中的,C-,多糖反应产生一种复合体。当组织损伤或发生急性炎症时，白介素,-6,（,IL-6,）、肿瘤坏死因子,（,TNF-,）会刺激肝脏产生,CRP,。血清中高水平的,CRP,值可反映急性呼吸道感染向重症进展的风险。单纯依靠,CRP,值判断的价值和显著性是有限的，仅可作为临床辅助判断,CAP,的手段。,中国,CDC,联合兰州大学、甘肃中医药大学、,南京医科大学进行的一项临床研究（涉及,862,名住院急性呼吸道感染儿童）显示,12,：,CRP,增高与重症细菌性肺炎有关联（,P,），,但不能反映病毒性感染（,P,）；,CRP,诊断细菌性肺炎的假阴性率为,86.61%,，,专属度为,76.20%,CRP,高值水平仅可辅助判断病情向重症进展的,风险不能单独作为,CAP,的诊断标准,表,I. CRP,值与多因素关联度分析,12 Jianjun Wu, et al. EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE.2015,10: 175-180,15,15,2.,通过,CR1,的表达判断细菌性,/,病毒性肺炎,13 Ulla Hohenthal,et al. BMC Infectious Disease.2006,6:11.,入组对象：,A,：肺炎链球菌肺炎患者（,13,人）,B,：甲型流感肺炎患者（,13,人）,C,：不确定病原学肺炎患者（,37,人）,D,：健康对照组（,63,人）,所有受试者在入院,2,天内采血检验,试验结果：,细菌性肺炎及不明原因肺炎患者中,CR1,表达明显高于病毒性肺炎患者。,提示：,CR1,的表达仅能作为快速辅助判断工具，不能区分细菌,/,病毒混合感染肺炎,细胞的吞噬作用是机体消除外源性微生物的重要防御系统，而吞噬的第一步是通过噬细胞膜,表面的补体受体（,CR,）或,Fc,受体粘附外源性颗粒，芬兰学者,13,通过一项研究希望找到这些受体表达与肺炎病原判断的联系。,16,16,3.,通过降钙素（,PCT,）水平辅助判断病毒性,/,细菌性肺炎,1,细菌性肺炎,PCT,表达较高，而病毒性肺炎,PCT,表达基本不增高,原理：病毒入侵后会刺激巨噬细胞产生,-,干扰素，进而抑制肿瘤坏死因子（,TNF,）的合成，而,TNF,的存在是组织合成,PCT,所必需的。而细菌入侵后会导致,PCT,的合成,14 Gilbert DN. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2010, 48,（,7,）,:23252329,评估败血症患者死亡的可能性,R I,SK,高值,PCT,水平,1-5ng/ml,：,90,天死亡率为,11%,高值,PCT,水平,51-100ng/ml,：,90,天死亡率为,42%,指导是否需要经验性抗菌治疗,指导,CAP,、慢性支气管炎、败血症患者治疗,入院,4-6h,内两次,PCT,检测低水平较少需抗菌治疗,辅助判断是否需进行抗菌治疗,结合其他临床参数，辅助决定是否对患者进行经,验性抗菌治疗,决定是否需要停止抗菌治疗,连续,PCT,水平检测（）决定是否需要,对患者停止抗菌治疗,？,PCT,的临床应用,Application,17,17,肺炎病原学诊断仍是难题,中国：,20-60%CAP,病例无法做出病原学诊断,8,美国：,65-85%,住院患者没有明确的病原学信息,15,8,陈慧中,.,病毒在儿童,CAP,中的病原地位,.,中国实用儿科杂志,.2012,27(4):241-244.,15 Lee KH,et al.Evolution, Medicine, and Public Health.2016,95-109,18,20-60%,65-85%,18,CAP,患儿初始经验性治疗已成必然,病原治疗还是经验,治疗？,正确,诊断、尽可能确立病原学,是合理选用,抗菌药物的基础,。,但是,无论发达国家或发展中国家，,初始治疗均是经验,性的，不能因等待,病原学,检测而延误治疗,。,儿童,CAP,管理指南（,13,版）,11,中华医学会儿科分学会呼吸组,.,中华儿科杂志,;2013,；,51(10):745-859.,19,19,如何区分病毒性还是细菌性感染,2,2 Viral pneumoniaJ. Lancet 2011; 377: 126475,考虑病毒性感染,考虑细菌性感染,年龄,小于,5,岁,成人,流行病学,病毒流行期,临床特点,起病缓慢,起病急促,生物指标,白细胞总量,1510,9,Cells,per L,C,反应蛋白,60mg/L,降钙素,0.5g/L,胸片,间质性肺炎,大叶性肺炎,对抗生素治疗的反应,反应不佳,反应迅速,20,儿童病毒性肺炎的药物治疗,The antiviral treatment of Viral pneumonia,3,Virual,Pneumonia,21,儿童,CAP,不论在诊断还是治疗方面均不同于成人,CAP,，即使致病菌相同，其临床过程也不同,The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America,IDSA GUIDE LINES,16 Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31, 2011,美国,IDSA,和美国儿科感染病协会联合编撰发布,因此，,IDSA,专门为儿童制定了一套治疗,CAP,的方案，旨在降低,CAP,的发病率和死亡率，提高患儿生活质量,首个儿科,CAP,指南,婴儿及,3,个月儿童的社区获得性肺炎（,CAP,）处理指南,22,22,年龄段,怀疑细菌性肺炎,怀疑非典型性肺炎,怀疑流感病毒性肺炎,7,岁儿童可选红霉素，强力霉素,奥司他韦,或扎那米韦,(,年龄,7,岁,),或,帕拉米韦，奥司他韦，扎那米韦，,扎那米韦需在患者知情的情况下使用,怀疑是流感病毒性肺炎者，首选,奥司他韦,进行抗病毒治疗,在门诊,CAP,患者的经验性治疗中：,16Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31, 2011,23,23,怀疑细菌性肺炎,怀疑非典型性肺炎,怀疑流感病毒性肺炎,接种乙型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌结合疫苗；当地肺炎链球菌对青霉素耐药率最低,氨苄西林或青霉素,或,头孢曲松、头孢噻肟；,CA-MRSA,：加万古霉素或克拉霉素,阿奇霉素,+,-,内酰胺类,(,怀疑非典型性肺炎,),或,克拉霉素或红霉素；,年龄,7,岁：强力霉素；,成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：左氧氟沙星,奥司他韦,或扎那米韦,(,年龄,7,岁,),或帕拉米韦，,扎那米韦需在患者知情的情况下使用,没有全部接种乙型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌结合疫苗；肺炎链球菌对青霉素耐药率明显,头孢曲松、头孢噻肟；,CA-MRSA,：应加万古霉素或克拉霉素,或,左氧氟沙星,+,万古霉素或克林霉素,阿奇霉素,+,-,内酰胺类,(,诊断不确定时,),或,克拉霉素或红霉素；,年龄,7,岁：强力霉素；,成熟期的儿童或对大环内酯类不耐受：左氧氟沙星,同上,怀疑是流感病毒性肺炎,者，首选,奥司他韦,进行抗病毒治疗,16Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31, 2011,24,在住院,CAP,患者的经验性治疗中：,24,11,陆权,.,儿童社区获得性肺炎管理指南,(2013,修订）,J.,中华儿科杂志,2013,51,（,10,）,:745-751.,儿童,CAP,管理指南（,13,版）,25,怀疑病毒性肺炎,流感病毒,:,奥司他韦,(osehamivir),、,扎那米韦,(zanamivir),和帕那米韦,(peramivir),是神经氨酸酶的抑制剂，对流感病毒,A,型、,B,型均有效。,儿童,口服奥司他韦,2 mg/(kg,次,),，每日,2,次，连服,5 d,。儿童口服奥司他韦,耐受性好,，,最常见的不良反应是,轻度恶心和呕吐,，,要警惕可能引起的精神障碍等不良反应。,强调在发病,36,48 h,内,用药，但病情严重或正在进行性恶化者在症状出现,48 h,后,进行治疗仍有效。,金刚烷胺（,amantadine,）和金刚乙胺（,rimantadine,）是,M2,膜蛋白离子通道阻滞剂，仅对,A,型流感病毒有效。,呼吸道合胞病毒：,利巴韦林对,RSV,有体外活性，但吸人利巴韦林治疗,RSV,所致,CAP,婴儿的有效性仍存在争议，考虑到气溶胶管理、该药对健康护理提供者潜在的毒性作用及其疗效等问题，不推荐用于,RSV,肺炎治疗。,25,4,Virual,Pneumonia,使用奥司他韦的临床获益,The clinical benefit of Oseltamivir,26,流感病毒和肺炎链球菌之间的致命合作,17 Role of Neuraminidase in Lethal Synergism between Influenza Virus and Streptococcus Pneumoniae.JThe Journal of Infectious Diseases 2003; 187:10009,流感病毒和肺炎链球菌之间存在致命的合作，这导致了流感流行期间的超额死亡。流感病毒的神经氨酸酶通过去除肺部组织表面的唾液酸，暴漏肺炎链球菌粘附的受体，这增强了肺炎的感染几率。而奥司他韦通过抑制流感病毒的神经氨酸酶受体，切断了这一合作机制，从而改善感染的生存率。,一项研究,17,在流感高发季节采用发光链球菌使小鼠被感染，然后对其损伤的肺组织进行实时成像。,结果显示，奥司他韦小鼠的肺损伤程度远小于安慰剂组小鼠。也就是说流感病毒的存在让患者更易被链球菌感染而导致肺炎，而奥司他韦能够有效治疗病毒性肺炎,健康小鼠,感染后服用安慰剂（水）小鼠,感染后服用奥司他韦小鼠,A.,B.,C.,继发细菌性肺炎感染的小鼠成像图,27,27,显著降低肺炎患者住院率,重症肺炎发生率及死亡率,18 Anjarath et al. Plos ONE (2011) 6(7):e21838,开始治疗时间,2,天,3-7,天,8-14,天,14,天,P,0.001,P=0.004,28,奥司他韦,Oseltamivir,墨西哥一项研究,18,对,2009,年,H1N1,流行期间,442,名肺炎患者进行病历回顾性审查：,入组对象,：,71,（,16.1%,）为严重肺炎,191,（,43.2%,）轻、中度肺炎,180,（,40%,）无肺炎,分析方法,：按发病,2,天，,3-7,天，,8-14,天,及,14,天开始使用奥司他韦治疗分为四组，,分析其住院率、重症肺炎发生率及死亡率,研究结论,：早期使用奥司他韦可显著降低,肺炎发生及严重程度，降低住院率，降低,死亡率。即使,48h,用药也可降低肺炎发生,奥司他韦治疗病毒性肺炎效果显著,19,王莉,许惠利,吴晓,.,奥司他韦和利巴韦林治疗白细胞减少的肺炎比较,(,附,40,例分析,)J.,医学信息,(,上旬刊,),2010,06:1830-1831.,因此,，临床上如果发现有白细胞减少的肺炎患者，怀疑病毒感染者，尤其在流感流行季节，在使用广谱抗生素的同时不妨予以早期奥司他韦抗病毒治疗，不仅可以缩短病程，而且预后良好 。,选择,40,例白细胞减少的肺炎患者 ， 随机选择,20,例白细胞减少的肺炎患者予以奥司他韦加抗生素治疗 。 另外随机选择,20,例患者予以利巴韦林加抗生素治疗作为对照组 ， 来比较两组的白细胞恢复时间 、 肺炎的总疗程、 治愈率 。 奥司他韦组总有效率达,90%,，大于对照组的,65%,，差异有明显的统计学意义,29,29,越早使用奥司他韦治疗病毒性肺炎效果越显著,20 Yang Shigui, Cao Bin,et al.,PLoS ONE 7(1): e29652.,研究对象,：因流感而导致肺炎的,920,名,成人和,541,名儿童,四组住院病死率,未抗病毒,(10.8%),发病,2,天给予奥司他韦治疗,(1.8%),发病,2-5,天给予奥司他韦治疗,(3.3%),发病,5,天给予奥司他韦治疗,(3.7%),试验结论,：尽早在发病,48h,内使用奥司他韦进行治疗，能够有效降低因肺炎而导致的死亡率,30,30,奥司他韦可显著降低重症流感患儿的死亡率,21 Janice K. Louie, et al.Pediatric.2013,132(6):e1539-1545.,美国,儿科学,杂志一项研究,21,表明，,神经氨酸酶抑制剂,(NAIs),可改善流感,重症患儿的生存率。,试验对,2009,年,H1N1,流行期间加州,784,名重症住院儿童进行生存率研究：,发病,48h,内使用,NAIs,，患儿病死率为,3.5%,；,大于,14,天后再使用奥司他韦的病死率为,26.1%,；,开始抗病毒治疗的时间非常重要，早期进行,NAIs,治疗可显著降低流感重症患儿的病死率,31,31,小结,肺炎是,5,岁以下儿童的首位死亡病因,肺炎病原已发生变迁，病毒性肺炎成为主要病因,目前肺炎诊断缺乏快速、准确的检测手段，初始经验性治疗成为必然,抗流感病毒药物是目前病毒性肺炎唯一可针对病原治疗的药物,奥司他韦对于儿童因流感引起的肺炎是安全、有效的,32,32,感谢聆听,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION,谢谢！,