临床应用FeNO对哮喘及慢阻肺指导意义

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2,背景,2008,年指南项目,2011,年重点科室项目,2012,年国家收费项目,1998,年诺贝尔奖,2005,年技术标准,2011,年临床指南,持续加速发展,NO,临床应用的历程,国际发展,呼吸病研究热点 至,2014,年,2000,篇文献,学术与临床研究,2011,年至今,1500,篇文献,国内发展,NO,为无色、无味气体，性质活泼，参与多项生命活动，是一种具有高度活性的调节分子。人体内,NO,的合成由一氧化碳合成酶,(NOS),调控，该酶从功能上分为结构型（,cNOS,）和诱导型（,iNOS,）两类。,前者分布于血管内皮细胞、神经组织和血小板中；后者主要分布于气道上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，是免疫系统的组成部分。,NO,的合成,生理条件下，大多数组织中,iNOS,并不表达，而炎症状态时被激活而产生大量,NO,。,NO,浓度在一定程度上可以作为判定炎症反应的指标。,研究证实，,iNOS,对于哮喘患者呼出气中,NO,浓度的升高起决定作用。,NO,的作用,呼出气一氧化氮,(Fractional exhaled nitric oxide, FeNO),由气道细胞产生，其浓度与炎症细胞数目高度相关联，作为气道炎症生物标志物。,NO,的作用,炎症因子与药物通过作用于,iNOS,影响,FeNO,的浓度，发炎时浓度升高，消炎时浓度下降，所以,FeNO,作为气道炎症生物标志物。,FeNO,测定广泛应用于各种呼吸系统疾病的诊断与监控，如支气管哮喘，慢性咳嗽，,COPD,等。,FeNO,的作用,NO,在体内的浓度较低，半衰期短且极易被氧化，因此直接测定,NO,浓度有一定的难度。,FeNO,技术采用光化学法，有效地克服了这一难题，能快速、精准测定呼出气中,NO,浓度。,FeNO,的测定原理,原理,：,NO,与臭氧（,O,3,）反应，生成激发态二氧化氮,(NO,2,），后者在返回基态的过程中释放能量并以光子的形式发射，依据光电子倍增管检测光子发射速度即可推测,NO,含量。其结果可精确到。研究显示我国哮喘患者,FeNO,临界值为。,FeNO,的测定原理,哮喘的诊断是临床诊断，,FeNO,和气道嗜酸性炎症相关，而大部分哮喘的主要病理改变即气道嗜酸性炎症存在和持续，因此，它在哮喘患者的诊断中具有重要意义。目前诊断哮喘的,FeNO,预测值多以,25PPb,为临界值。,FeNO,用于哮喘的诊断,在鉴别诊断的应用主要是慢性咳嗽的病因鉴别：嗜酸性细胞性支气管艳、鼻后滴流综合征、胃食道反流性咳嗽、咳嗽变异性哮喘等疾病的临床表现都可以是慢性咳嗽，应用,FeNO,鉴别诊断特异性及敏感性都较好。,FeNO,用于哮喘的鉴别诊断,哮喘本质是气道炎症性疾病，主要炎症类型为嗜酸性炎症。,FeNO,和气道嗜酸性炎症显著相关。通过,FeNO,水平和变化来检测哮喘气道嗜酸性炎症变化具有可信性，较其他方法具有创伤小，操作简单、可重复性好、定量及病人易接受等优势，值得临床进一步推广。,FeNO,在哮喘中的监测,哮喘患者对药物治疗反应是多样的，哮喘治疗基础药物即皮质类固醇药物，主要机制抗炎。以嗜酸性哮喘患者对皮质激素治疗反应良好，而非嗜酸性哮喘患者对皮质类固醇激素治疗反应差。因而，作为反应嗜酸性炎症的,FeNO,在评价皮质类固醇 类药物疗效及调整治疗方案时具有重要指导意义，且研究发现,FeNO,对类固醇类药物治疗反应敏感，接受治疗后变化早，可量化评价，这和以症状、肺功能或气道激发试验等评价指标比更具优势。,FeNO,预测哮喘患者,ICS,治疗反应,哮喘是一种慢性炎症，病程长、症状易反复是其特点，如何更好的管理好哮喘患者，提高其药物的依从性、复诊的依从性具有重要意义。全球范围内哮喘患者达到完全控制或部分控制的比例仍很低，国内更低。原因一个重要方面是哮喘患者管理存在缺陷，坚持复诊及坚持规律用药、及时调整用药方案的患者少。,FeNO,应用于哮喘患者管理,如何提高哮喘患者的管理水平、提高哮喘患者依从性是达到哮喘控制或部分控制的重要内容。使用,FeNO,来评价，相比较于症状评价更具客观性，较肺功能评价反应更敏感和迅速，较支气管激发试验更安全和便捷、迅速，特别是在儿童、孕妇等特殊群体的哮喘管理更具优势。,FeNO,应用于哮喘患者管理,FeNO,应用于,ACOS,重叠综合征的诊断和炎症的检测，,ACOS,重叠综合征气道炎症浸润可能会混合存在，包括嗜酸性细胞炎症，患有,COPD,且存在痰嗜酸性粒细胞增多或者,FeNO,水平升高患者，对皮质类固醇治疗产生反应的可能性大，这使得在,AECOPD,患者中使用,FeNO,检测预测类固醇治疗反应性的可能性增大。,FeNO,应用于,ACOS,重叠综合征,主要检测指标,FeNO,单位,1ppb=1x10-9mol/L,ppb,与,mol/L,关系,FeNO,是近年来呼吸科开展的一种新型、无创、方便检查，只需要患者配合做呼气动作，仅几分钟就可以完成的检查；,FeNO,正常范围一般是,525ppd,，在呼吸道存在嗜酸细胞性炎症时,FeNO,的数值往往升高。,FeNO,正常值,按照美国胸科学会（,ATS,）,2011,年,呼出气一氧化氮临床实践指南,将,FeNO,分为四个等级，低水平,FeNO,25ppb,中水平,25,FeNO,50ppb,高水平,FeNO,50PPb,持续高水平,FeNO,50ppb(,规律应用药后,)。,ATS,将,FeNO,分四个等级,FeNO,应用最多的是哮喘的诊断和治疗，哮喘是一种典型的嗜酸性粒细胞为主的炎症，通过典型的病史以及过敏原、血清免疫球蛋白（,IGE,）、肺功能（支气管舒张或激发实验）以及,FeNO,等综合评判可以明确哮喘的诊断,。,FeNO,应用于哮喘的诊断和治疗,哮喘急性发作的时候,FeNO,可以升高到,100200ppd,之间。更重要的是,FeNO,动态检查有助于判断哮喘病情的情况，解决哮喘患者吸入激素是否可以减少剂量，更有效避免了哮喘的急性发作。,FeNO,决定哮喘患者,ICS,剂量,主要与过敏性炎症相关，能有效预测哮喘的发生发展及急性加重，能明确哮喘的表型，有助于哮喘的诊断和治疗，评估激素的疗效。,FeNO,检测意义,FeNO,还可以用于慢性阻塞性肺疾病患者。研究发现慢性阻塞性肺疾病的患者病情稳定时,FeNO,一般正常，急性加重时,FeNO,往往也会升高，在急性加重期使用激素治疗后,FeNO,再次降到正常，因此对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者激素检查,FeNO,也有助于尽早发现加重并把病情控制在早期，避免出现疾病的进一步加重。,FeNO,用于,COPD,患者病情的程度,FeNO,测定可以直接反应气道炎症及气道高反应性，预测激素反应性、指导调整激素的用量等。,FeNO,技术相比其他无创炎症检查技术过程具有操作简单、无创、快速、重复性好等特点的检查，简单方便，结果精确可靠，是一种理想的评估气道炎症性疾病的无创检查方法。,FeNO,检测意义,慢性气道炎症是哮喘的病理基础，寻找简单有效的气道炎症标记物对哮喘的诊断和治疗具有重要意义。针对哮喘、特异性变态反应、肺炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病 、慢性咳嗽、支气管扩张、间质性肺疾病的鉴别、诊断和治疗具有指导意义。,FeNO,检测技术意义,主要与过敏性炎症相关，能有效预测哮喘的发生发展及急性加重能明确哮喘的表型，有助于哮喘的诊断和治疗，评估激素的疗效。,呼出气一氧化氮（,FeNO,）,检测技术意义,呼出气流速是影响测定结果的主要因素。呼出气中的,NO,浓度会随气体流速的不同而发生变化。因此在测定过程中主要注意保持呼气流速的恒定，一般控制在,50ml/s,，吹气时间,6s10%,，测定三次取平均值。,注意：,某些气道检查（重复肺活量测定）可能会使,FeNO,值升高，因此若有必要对患者进行多项气道检查时，应首先进行,FeNO,测定。,影响测定结果的因素,FeNO,与气道高反应性,气道高反应性是所有患者的共同病理特征。生理条件下，少量的,NO,可以松弛气道平滑肌、对抗气道高反应性；而哮喘状态下，,iNOS,活性大大增强，局部,NO,大量生产。,NO,在内毒素和细胞浆的刺激下，氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐，从而具备了细胞毒特性。当哮喘形成具有较大,FeNO,与哮喘,28,eNO,的产生,一氧化氮的产生与获得,在线,：需,“,一气呵成,”,适于配合度好的受试者,离线,：可,“,多次取样,”,适于儿童、老人、重症患者等难以满足呼气要求的受试者,潮气,：,“,自然呼吸,”,适于婴幼儿、,ICU,以及口呼气在线或者离线采样分析困难者,先呼气,后分析,边呼气,边分析,提供全年龄段患者采样解决方案,iNOS,炎症介质,NO,O,2,精氨酸,瓜氨酸,+,+,气道或血管皮质层,气流或血流,粘膜或呼气,NO,分析测定,FeNO,检查只需要患者配合做呼气动作，仅几分钟就可以完成检查。年龄 ,12,岁，,FeNO25ppb,提示非嗜酸性炎症，非激素治疗、非嗜酸性哮喘,/,喘息、支气管炎、慢阻肺；,FeNO,在,25-50ppb,之间结合临床表现判断如果症状加重或持续超过,6-8,周，推荐嗜酸性炎症,/,激素治疗方案；,FeNO,大于,50ppb,诊断嗜酸性炎症，激素治疗有效，接受激素治疗的哮喘患者或其他疾病，用药后,1-4,周内复查，,FeNO,降低超过,10ppb,或,20%,提示治疗有效，如果,FeNO,增加超过,10ppb,或,20%,并且有症状提示非嗜酸性炎症或出现合并症应调整治疗方案检查药物依从性。,FeNO,的测定方法,应用,目前,FeNO,应用最多的是哮喘的诊断治疗。哮喘是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞等浸润为主的慢性气道炎症性疾病，研究表明,FeNO,与诱导痰、组织及肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数高度相关，与血中嗜酸性粒细胞水平有明显的相关性，尽管哮喘患者症状缓解，支气管活检仍提示存在嗜酸性粒细胞气道炎症，他们的,FeNO,水平也明显增高，通过病史、查体以及过敏原、血清免疫球蛋白,(IgE),、肺功能（支气管舒张或激发试验）以及,FeNO,等综合评判可以明确哮喘的诊断，尤其是哮喘急性发作时，,FeNO,可以达到,100-200ppb,。,FeNO,的测定应用,更重要的是,FeNO,动态监测有助于评价哮喘病情控制的情况及对吸入激素治疗的反应，指导治疗和调整吸入激素的剂量，这样临床监测病情更加客观准确，更有效地避免了哮喘的急性发作。,此外，,FeNO,可作为检测气道炎症的指标，尤其是嗜酸性粒细胞炎症，,FeNO,在预期和检测疾病对激素治疗反应上起重要作用，临床上,FeNO,在哮喘的诊断、对激素治疗的反应、指导治疗等很多方面具有重要的应用价值。,FeNO,的测定应用,32,炎症诊疗的,FeNO,切点与变化率判据,包括中国人在内的,FeNO,正常值范围为,2-200ppb,，但,90%,是,5-25ppb,指南推荐基于,FeNO,切点,与,变化率,、并,非正常值,的规范化诊疗,常见呼吸病炎症可分成嗜酸性与非嗜酸性炎症两个切点,只要,FeNO,持续或显著升高，则提示嗜酸性炎症或发作风险,结合临床表现或变化率判断,嗜酸性炎症切点,哮喘等复发切点,嗜酸性炎症,/,激素治疗,(,准确率,90%),非嗜酸性炎症切点,非激素治疗,(,嗜中性炎症,抗生素治疗）,正常值偏态分布,2-200 ppb,均值,16ppb,哮喘稳定期,切点与正常值,综上所述，对不明原因的咳嗽、哮喘患者和慢性阻塞性肺疾病患者都有必要行,FeNO,检查,。,FeNO,检查的适应症,年龄、性别、人种、身高、体重、过敏状态、吸烟、饮酒、咖啡和食物等影响，因此检查前需要避免摄入硝酸盐或者含有硝酸盐的食物（如莴苣），避免吸烟、饮酒和咖啡等。,FeNO,检查影响因素,NO,呼气仪,气道炎症测定,规范化的临床应用,2005,年,ATS/ERS,技术标准,2009,年,ATS/ERS,哮喘指南项目,2011,年,ATS,官方临床指南,2012,年国家诊疗服务收费项目,2012,年卫生部重点科室项目,气道炎症呼气测定的价值,早于症状以及肺功能,早期诊断,对嗜酸炎症显著升高,炎症分型,对激素治疗显著降低,疗效评估,对急性加重显著升高,监测预后,无创客观规范,-,提高用药依从性,基于炎症切点的,eNO,规范化诊疗,炎症切点,=20,(12,岁）或,25,ppb,，基于,50ml/s,呼气流速的,eNO,测定,eNO,测定值,(50ml/s), ppb,25ppb,。症状夜间咳嗽为主，诊断为咳嗽变异性哮喘（如症状以白天咳嗽为主或日夜咳嗽咳痰，则为嗜酸性支气管炎）。,如果,eNO,测定值,25 ppb,，具有典型哮喘症状且无过敏史，可诊断为感染性哮喘，但如过敏显著或气道高反应，则应诊断为小气道嗜酸性哮喘。,报告单解读,喘息,/,哮喘炎症分型分级,指南推荐的规范化临床应用,Allergy 2009: 64: 431438,相比于肺功能方法,降低误诊率,42%,降低医药费,43%,降低复发率,83%,降低误学误工等,如,eNO,据高不下、考虑并发症联合诊疗,如,eNO,低有症状，考虑小气道炎症诊疗,位于切点,喘息或哮喘特征,切点,非是酸性哮喘,（嗜酸性哮喘）,抗生素,(,激素,),治疗,切点,如症状消失，不可停药，防止复发,如症状还在，,检查药物依从性,检查环境过敏原,增药或高效激素,考虑抗,IgE,治疗,切点,过敏性哮喘,激素药治疗,( ICS+SABA ),eNO,测定鉴别病因,eNO,测定监测预后,小气道,NO,测定可帮助诊断小气道炎症,鼻呼气,NO,测定可帮助诊断鼻炎合并哮喘,价值,哮喘本质是慢性气道炎症，表现为气道高反应与可逆性受阻,哮喘虽然按过敏、感染、职业、运动等分型；按病情与肺功能分级（,GINA),，但均未联系到炎症本质,eNO,依据哮喘本质按炎症分型分级，按切点与监测值规范化与个体化诊疗,哮喘,eNO,也与,IgE,相关,按炎症看病治病,eNO,切点？,否,是,按哮喘“,eNO,测定监测预后”，监测疗效与炎症发展，指导增药减药或停药等,鼻呼气,nNO,测定可帮助鉴别诊断,UACS,呼出气冷凝液,pH,测定可帮助鉴别,GERD,咳嗽为主要特征,尚沃气道炎症测定，促进药物正确使用，提高诊疗水平,尚沃产品已经进入国内,300,多家医院呼吸与儿科等科室，通过临床学术支持服务，结合临床指南、文献与实践，形成了适合国情、国内客户认可接受的临床诊疗路径。,方法比较,CVA,、,EB,、,GERC,与,UACS,是慢咳,4,大病因，目前主要结合,x,片,/,肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道,pH,监测与鼻窦片,/,鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过,70%,，是药物尤其是抗生素滥用的主要原因,eNO,无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查慢性咳嗽主要病因。,CVA,确诊率,90%,，与肺功能激发试验相当，优于肺功能舒张试验（仅,53%,）；,EB,确诊率与诱导痰细胞分析相当。通过排除,CVA,与,EB,，也可以结合症状快速筛查,GERC,与,UACS,。,反酸嗳气：,GERC,胃食道反流,制酸药治疗,白天为主：,UACS,上气道咳嗽综合征,抗组胺,/,鼻激素治疗,夜间为主：,CVA,咳嗽变异性哮喘,SABA/,激素治疗,日夜咳嗽：,EB,嗜酸性粒支气管炎,激素治疗,按炎症看病治病,尚沃气道炎症测定，促进药物正确使用，提高诊疗水平,慢阻肺炎症分型与急性加重监测,eNO,测定常规服务项目,eNO 25ppb,或较之前增加,10ppb,eNO35ppb,或较之前增加,40%,合并嗜酸性炎症,(ACOS),加入,ICS+LABA,治疗,急性加重,AECOPD,加入,ICS,及全身激素治疗,慢阻肺患者,eNO,测定,COPD,大都以小气道嗜中性炎症与不可逆堵塞为特征，但是：,COPD,稳定期也可能合并有嗜酸性炎症，需要加入口吸入激素治疗,COPD,急性加重时,eNO,会急剧升高，反映的是反复或重度感染（污染）导致的急性炎症，需要加入全身激素治疗干预。,eNO,虽然已被确认为,COPD,炎症分型与急性加重的生物标志物，但仍缺乏规范化的指南。以下路径是基于,2011,年指南及最近临床研的总结,(,Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations: a systematic review,Koutsokera,et al. Respiratory Research 2013, 14:111),，仅供参考使用。,*,吸烟患者切点值下降,30-60%,按炎症看病治病,慢阻肺炎症分型与急性加重监测,eNO,测定常规服务项目,eNO 25ppb,或较之前增加,10ppb,eNO35ppb,或较之前增加,40%,合并嗜酸性炎症,(ACOS),加入,ICS+LABA,治疗,急性加重,AECOPD,加入,ICS,及全身激素治疗,慢阻肺患者,eNO,测定,COPD,大都以小气道嗜中性炎症与不可逆堵塞为特征，但是：,COPD,稳定期也可能合并有嗜酸性炎症，需要加入口吸入激素治疗,COPD,急性加重时,eNO,会急剧升高，反映的是反复或重度感染（污染）导致的急性炎症，需要加入全身激素治疗干预。,eNO,虽然已被确认为,COPD,炎症分型与急性加重的生物标志物，但仍缺乏规范化的指南。以下路径是基于,2011,年指南及最近临床研的总结,(,Pulmonary biomarkers in COPD exacerbations: a systematic review,Koutsokera,et al. Respiratory Research 2013, 14:111),，仅供参考使用。,*,吸烟患者切点值下降,30-60%,按炎症看病治病,为何,eNO,该低不低,-,上气道炎症或其它问题？,正常,鼻炎,哮喘,哮喘合并鼻炎,哮喘合并鼻窦炎,Diagnostic Classification of Persistent Rhinitis and Its Relationship to Exhaled Nitric Oxide and Asthma,CHEST / 131 / 5 / MAY, 2007,eNO,对哮喘合并鼻炎后可能显著升高，口吸入激素治疗后也可能低不下来,病例,1,：,一,8,岁儿童,eNO,= 118 ppb,，,ICS,治疗,4,周后，,eNO,= 42 ppb,，持续用药,8,周后，,eNO,=32 ppb,症状仍在，,eNO,下降也不明显。加入鼻激素治疗,4,周后，,eNO,降低到,18 ppb.,eNO,降低到切点之下症状还在或复发，也可能上气道炎症有关,病例,2,：一,9,岁女童经,ICS,治疗后,eNO,=12ppb,但症状还在，加入鼻激素治疗后症状消失（指南中,eNO,低值已经提及，低,eNO,病患可能与小气道或上气道炎症有关）。,国际学术研究热点前沿：口鼻,NO,联合测定与口鼻激素联合治疗上下气道炎症疾病，包括哮喘与慢性咳嗽（,CVA,、,EB,与,UACS,）,鼻炎,/,鼻窦炎,哮喘,全身炎症,鼻后滴漏,其它引起,eNO,升高的原因：,临床：药物依从性或者严重感染及环境过敏或污染导致的急性炎症,测试：亚硝酸盐过量的饮食，污染环境未使用有效的吸气过滤器等问题,仪器：局部环境温度超过,30,度,同一气道同一疾病,Clinical patterns in asthma based on proximal and distal airway nitric oxide categories, Puckett et al. Respiratory Research 2010, 11:47,200,名,6-17,岁哮喘患者临床数据,200,病例,FeNO,大气道,小气道,分率,正常,8.5,0.7,1.5,稳定期哮喘,9.4,0.7,1.0,37%,中度哮喘,大气道炎症,33.4,3.0,0.8,37%,重度哮喘,大小气道炎症,49.9,3.5,3.8,15%,重度哮喘,小气道炎症,8.5,0.5,3.1,11%,气管炎,支气管炎,细支气管炎,毛细支气管炎,肺泡炎,1.5,毫米,8,级分支,大气道,小气道,PM10,过敏原,病毒与细菌,可进入大气道,PM2.5,部分过敏原,细菌,1,微米,病毒,0.1,微米,可进入小气道,10,毫米,1,级,23,级,为何,eNO,该高不高,-,小气道炎症及其它问题,国际热点前沿：小气道炎症,NO,测定及其对难治性哮喘、慢阻肺与间质肺等小气道疾病诊疗的应用,eNO =,大气道,NO/V +,小气道,NO,FeNO = eNO(50ml/s),大气道,NO,其它导致,eNO,测定值较低的因素：,临床：心脏病、肺动脉高压等全身炎症疾病，,PCD,、,CF,等基因遗传问题,测试：吹气时漏气、喷口水等，离线采样袋漏气或连接仪器时漏气等,仪器：紫外辐射、电磁干扰、测试期间温度快速变化等,临床上有时会遇到,eNO,（,50mL/s,）,切点，但临床判断为过敏性或气道高反应炎症疾病的问题。最近的研究表明，这个“,eNO,该高不高”的问题可能与小气道炎症有关。,同一气道同一疾病,年龄、性别、人种、身高、体重、过敏状态、吸烟、饮酒、咖啡和食物等影响，因此检查前需要避免摄入硝酸盐或者含有硝酸盐的食物（如莴苣），避免吸烟、饮酒和咖啡等。,FeNO,检查影响因素,