生殖免疫学总论分解

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生 殖 免 疫 学 基 础,第一临床医学院妇科教研室,赵颖,目的要求,掌握生殖免疫学的基本知识，了解其研究范围与主要研究方法；,了解生殖道的免疫防御机制，掌握与生殖相关的主要抗原；,熟悉妊娠免疫调节的主要机理。,了解妊娠免疫调节与维持妊娠的关系。,主要内容,生殖免疫学的定义与范围,女性生殖道的免疫防御,与生殖相关的抗原,妊娠免疫调节,概述,生殖免疫学是生殖医学与免疫学结合形成的一门新兴的边缘学科,是以免疫学理论和技术研究生殖生物学和生殖医学中的现象的科学。,20,世纪,20,年代，俄国学者,Metehnikoff,以精子混悬液免疫豚鼠，取得了抗精子自身抗体，之后在长达,50,年的时间里，生殖免疫处在停滞状态，,20,世纪,70,年代，才兴起并取得长足发展。,概 述,生殖免疫学的主要研究范围是,生殖道局部免疫、,妊娠免疫调节、妇产科免疫性疾病以及免疫学方法在生育调节中的应用。,免疫学最早起源于中国，将天花痂粉吹入正常人鼻孔来预防天花，是世界上最早的原始疫苗。,1798,年，英国,Edward Jenner,牛痘疫苗,现代免疫学是研究机体自我识别和对抗原性异物排斥反应的学科。,20,世纪后，免疫学着重从两方面发展：,体液免疫：研究免疫细胞分泌的产物,抗体,eg. 1901,，,Landsteiner ABO,血型系统,1940, Rh,抗原,细胞免疫：研究宿主对外来物质的应答中完整细胞的生物学作用,体液免疫通过骨髓依赖性细胞（,bone marrow dependent lymphocyte,）,B,细胞,产生抗体而发挥作用,胸腺依赖性细胞（,thymus dependent lymphocyte,）,T,细胞,几乎能参与包括体液免疫应答和细胞免疫应答在内的所有类型的免疫应答,细胞免疫中发展迅速的一个方面是免疫细胞表面分子以及淋巴细胞分泌的细胞介素结构功能及分子克隆的研究。,1982,年起，人们应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群（,cluster of differentiation),。抗体及其识别的相应抗原都用一个,CD,编号。,用单克隆抗体分组的,CD,抗原系列命名的细胞表面分子目前已有编号为,CD1-CD350,。大致可以划分为,14,个组。,它们由各种免疫细胞表达，其中有整合素、受体、配体等蛋白分子，在免疫应答中起到识别、粘附和信号转导等极其重要的免疫功能。,它们广泛参与细胞的分化、发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病理损伤的发生发展有关。,免疫系统的三大功能：,防御,排异能力，抗感染,自稳,识别、清除自身衰老、残损,细胞，保持内环境稳定,监视,清除突变细胞,女性生殖道的免疫防御,一、女性生殖道局部免疫,（一）阴道与子宫颈局部免疫,阴道与宫颈具备典型的,黏膜免疫系统,。,抗原提呈,：上皮层呈树突状的巨噬细胞,B,细胞：阴道、宫颈阴道部和宫颈管粘膜上皮均有分布，主要是,IgA,型，分泌,SIgA,（,70%,），受,E,、,P,影响；部分,B,细胞合成,IgM,或,IgG,。,SIgA,作用：,中和病毒，抑制微生物的粘附，与抗原结合，调理淋巴细胞的吞噬作用，防止抗原进入体内。,特点：,免疫清除。发生在粘膜表面，在局部阻止抗原对机体的侵害，增加抗原的降解和排泄，无害地清除病原体、变应原或致癌物。,阴道正常菌群及其影响,阴道菌群以乳酸杆菌（,G,+,),为主，浓度为,10,6,/ml,pH 3.8-4.2,存在大肠杆菌、厌氧消化链球菌等约,10,余种,pH5,时，阴道微生态发生改变，菌群异常，对其他病原体的易感性增加,月经和性交均可改变阴道微环境,（二）子宫局部免疫,子宫内膜,不具备典型的粘膜免疫系统,胚泡在子宫腔的着床、种植和早期胚胎发育，受到激素、免疫细胞、细胞因子和粘附分子的调节。,免疫职能细胞：,巨噬细胞、,NK,细胞、,T,淋巴细胞,1,、,巨噬细胞（功能层和基底层）：,抗原提呈细胞,激活,Ts,细胞，分泌,PGE,2,，产生,IL-1,、,IL-6,、,IFN,、,NO,，表达粘附分子粘合素,L,、,M,、,2,亚单位,。,2,、,NK,细胞：大颗粒淋巴细胞（,LGL,）,子宫内膜中含量少。孕期蜕膜出现大量,LGL,，,表型：,CD,56,+,CD,16,-,（,90%,），营养胚胎；,CD,56,+,CD,16,+,（,10%,），杀伤同种异体抗原,。,3,、,T,淋巴细胞：,非妊娠期,50%,，孕期,20%,Th1,产生,IL-2,、,IFN-,、,TNF-,，增强细胞免疫应答，活化巨噬细胞，对胚胎有免疫杀伤作用；,Th2,产生,IL-4,、,IL-6,、,IL-10,，抑制细胞免疫应答，促进,IgG,1,的合成，有利于维持妊娠,。,免疫潜能细胞：,1,、,内膜上皮细胞,表达粘附分子，分泌细胞因子（巨噬细胞,-,集落刺激因子,M-CSF,、表皮生长因子,EGF,、,TNF-,和,IL-6,）,2,、间质细胞,在分泌期和妊娠早期含丰富脂质与糖原,分泌细胞因子,IL-1,、,IL-6,、,TNF-,、,M-CSF,，,表达粘附分子， 产生粘附分子的配基成分,。,子宫内膜细胞因子网络,性激素影响子宫免疫状态。,内膜的不同细胞通过分泌不同的细胞因子而互相影响，形成一个网络系统。,对胚胎着床有关键作用的有,IL-1b,、,CSF-1,、,EGF,等。,（三）输卵管局部免疫,具备粘膜免疫系统。对直接进入输卵管的抗原可引起粘膜免疫应答，产生分泌型抗体。全身免疫反应产生的抗体在输卵管的效价较低，只有血清效价的,10%,左右。,小结,生殖道的粘膜免疫应答是一种特殊的免疫功能。其主要特点是以分泌性,IgA,起作用，在局部清除外来抗原，对免疫系统有重要的保护作用。,与生殖相关的抗原,概述,许多抗原参与生殖过程或与生殖有关,生殖细胞的抗原成分,胚胎抗原,HLA,红细胞,其他：内膜、磷脂、核酸、,HCG,等,（一）精子抗原,人类和哺乳动物的精子是高度分化的生殖细胞。,精子和精浆存在许多抗原成分，人精液中可测出,30,种抗原。,精子的抗原成分主要是酶、蛋白或糖类,。,1,、,精子膜抗原,：,存在于精子表面，通过抗精子单克隆抗体分离提纯出一种精子膜蛋白抗原,受精抗原（,FA-1,），具有细胞特异性、非种族特异性。,结构为多肽链；位于顶体后部、精子中段和尾部。免疫原性较强，具有免疫反应性。,2,、,胞浆抗原,：,乳酸脱氢酶同功酶（,LDH-X,）,是定位于精子中段胞浆内的特异性抗原，由,Y,染色体编码，四个蛋白亚单位构成。具有器官和细胞特异性，无种族特异性。,3,、,顶体抗原,：,主要是,透明质酸酶、顶体蛋白酶,和,放射冠分散酶,，在受精过程中释放出这些酶以溶解消化卵子的保护层，称为顶体反应。作为抗原成分，透明质酸酶缺乏组织特异性，顶体蛋白酶与胰蛋白酶性质相似，对放射冠分散酶的研究尚少。,4,、,核抗原：,鱼精蛋白,-1,、鱼精蛋白,-2,、,DNA,多聚酶是人精子的特异性核抗原。,精子是在青春期以后才开始形成的，对于男性它是一个自身抗原。,在正常情况下，血睾屏障使精子与免疫系统相对隔绝，免疫细胞未能对其建立起免疫耐受，因而精子抗原属隐蔽抗原。,当外伤、感染或手术等各种因素，使精子与免疫系统接触，或由于物理、化学因素使抗原的结构发生改变，就可引起自身免疫反应。,性交可被视作一个反复注入抗原的过程。,正常妇女在性交过程中并不产生对精子抗原的免疫反应。目前认为主要是精浆中的免疫抑制物质起作用。,如男性精浆中免疫抑制物质缺乏，或女性生殖道局部的损伤、炎症，均可能引起女性对精子抗原的免疫反应，产生同种抗体,。,（二）卵细胞抗原,卵透明带,(zona pellucida, ZP),：,包裹在卵细胞表面的凝胶层。具有特异性的抗原成分。主要化学成分是,糖蛋白,。具有组织特异性，物种间的透明带抗原有交叉反应性,。,透明带上的精子受体对精子具有种族识别的特异性。,由于透明带在胚胎期尚未形成，青春期后，卵透明带可成为自身抗原，生殖道的炎症、损伤则可能促进了这种自身免疫反应。透明带抗体可能是导致不孕或卵巢早衰的免疫性因素。,卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞抗原：,一些自身免疫病患者可产生针对卵巢的特异性抗体，导致自身免疫性卵巢衰竭。,（三）胚胎抗原,早期胚胎抗原（阶段性抗原）,血型抗原与组织相容性抗原,组织或器官特异性抗原（如滋养细胞抗原）,激素样抗原。,早期胚胎组织抗原：,特异性抗原,1,糖蛋白、妊娠带蛋白,肿瘤组织共同抗原,-,甲胚蛋白、,-,甲胎球蛋白、胎铁蛋白、硫糖蛋白、癌胚抗原等，提示肿瘤细胞与胚胎细胞具有共同的免疫逃逸机制,。,滋养层细胞抗原：,不表达经典的,HLA-I,类和,类抗原，但绒毛外细胞滋养层则表达非经典的,HLA-G,抗原,。,HLA-G,在早孕阶段可能起到抑制母体蜕膜,NK,细胞活性的作用，并可能作为,CD8,细胞的识别与活化因子，在母,-,胎免疫耐受的调节方面有重要作用。,滋养层淋巴细胞交叉反应性抗原（,TLX,）：,TLX,为滋养层和淋巴细胞的共有抗原，属同种异型抗原。,目前认为这种抗原与妊娠期的独特型网络调节有关。,（四）主要组织相容性抗原（,MHA,）,组织相容性是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。,诱导排斥反应的抗原称为组织相容性抗原。起决定性作用的称为主要组织相容性抗原。,编码,MHA,的基因是一组呈高度多态性的基因群，称为,主要组织相容性复合体（,MHC,）。,人类,MHA,的分布以淋巴细胞的密度最高，称为,人类白细胞抗原,（,HLA,）,。,HLA,复合体位于第对染色体的短臂上。是最复杂的基因体系。根据编码分子的特性，分为,、,、,类基因。,类基因：,Ia,分子编码经典的,HLA-A,、,B,、,C,，,Ib,分子编码非经典的,E,、,F,、,G,、,H,、,J,、,K,、,L,。,类基因：,早期称区，后分为,DP,、,DQ,和,DR,，新近又分出,DO,、,DZ,、,DX,三个亚区。,类基因：,编码补体成分,C,、,C,、,B,因子和,TNF,、,HSP70,等。,HLA-Ia,分子分布于有核细胞表面，,包括生殖细胞。但不表达于滋养层细胞。,Ib,分子的表达于少数特定组织，如滋养层。,类,分子仅表达于,B,细胞、,M,细胞以及其它抗原递呈细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞，,精子细胞,和某些活化,T,细胞。,HLA,遗传特性：,单倍型遗传,共显性遗传,高度多态性,连锁不平衡,某些疾病与,HLA,的一种或数种抗原有相关性。,T,细胞受体（,TCR,）,TCR2,（,TCR,）,与,两条肽链,识别,MHC I,类或,II,类分子提呈的抗原,是主要,T,细胞群的抗原识别受体,（,T,细胞占,90%-95%,）,TCR1,（,TCR,）,、,链,不需要经典,MHC,分子提呈抗原,T,细胞仅占外周血,T,细胞,5%-10%,，但大量存在于阴道、子宫、小肠、尿道的上皮，在粘膜免疫应答发挥作用,（五）红细胞抗原（血型抗原）,1,、,ABO,血型系统,母,-,胎,ABO,血型不合，如母体是,O,型，胎儿是,A,型、,B,型，胎儿红细胞可进入母体，诱生,IgG,类抗体，母体的,IgG,类血型抗体可通过胎盘，导致胎儿红细胞的破坏，引起溶血症。,2,、,Rh,血型系统,母体,Rh,-,而胎儿,Rh,+,时，胎儿红细胞进入母体，刺激母体产生抗,Rh,抗体。,若妊娠期胎盘损伤、上次妊娠分娩或流产等因素导致大量胎儿红细胞进入母体，抗,Rh,抗体效价较高，则可引起严重的新生儿溶血症。,（六）其他自身抗原,与生殖活动相关的自身免疫反应：,针对血管内皮磷脂成分的抗磷脂抗体（,APA,），包括抗心磷脂抗体（,ACA,）和狼疮抗凝抗体（,LA,）,针对细胞核的核酸与核蛋白成分的抗核抗体（,ANA,），包括抗,DNA,抗体（,ssDNA,、,dsDNA,）、抗,ENA,抗体、抗,Sm,抗体等,针对平滑肌的抗平滑肌抗体（,ASMA,）,针对子宫内膜的抗内膜抗体（,EMAb,）,小结,生殖细胞均在青春期产生或成熟,男性的精子是自身抗原,女性的卵透明带亦属于自身抗原,生殖道的免疫防御被破坏，生殖细胞抗原有可能导致自身或性伴侣的免疫反应,红细胞、白细胞抗原以及存在于细胞核、血管内皮、子宫内膜的抗原亦可能影响生殖过程,妊娠免疫调节,胎儿,同种半异体移植物,生殖细胞在受精、着床和胚胎发育过程中，有一系列的免疫隔绝与免疫逃逸机制。,妊娠免疫调节与滋养层、蜕膜细胞、封闭性抗体、激素和妊娠相关蛋白等因素有关。,“,胎儿同种半异体移植物之谜,”,即胎儿、胎盘如何逃避母体免疫系统排斥的问题首先由英国人,Medawar1953,年提出（对免疫耐受现象的发现和理论上的阐明，使,Medawar,获得,1960,年诺贝尔奖）,，但至今仍未得到圆满解决。,概述,从免疫学的角度来看，胎儿有一半基因来自父体，一半基因来自母体，胎儿作为同种半异体移植物，应受到母体的免疫排斥，而事实上胎儿并不被母体排斥，且受到保护直到足月分娩。,可见生殖细胞在受精、着床和胚胎发育过程中，有一系列的免疫隔绝与免疫逃逸机制。目前认为妊娠免疫调节与滋养层、蜕膜细胞、封闭抗体、激素和妊娠相关蛋白等因素有关。,大量的研究表明引起这一机制的原因有,：,抑制性细胞的存在,胎盘分泌的抑制性因子及保护性抗体,;,外周免疫无反应性,;,滋养层独特的主要组织相容性复合体,(MHC ),表达及补体调节蛋白的表达,;,母胎接触面复杂的相互作用的激素网络和细胞因子网络的调节作用等。,（一）子宫内膜蜕膜细胞的免疫调节,围着床期,从受精开始到胚泡种植和早期胚胎发育。,受精卵从输卵管向子宫移动的过程中进行卵裂，受精后第,3,日形成桑椹胚，第,4,日进入子宫腔，继续分裂发育成胚泡，受精后第,5-7,日透明带解体，胚泡在子宫内膜上定位、粘附、植入，此过程称为“着床”。,晚期囊胚侵入到子宫内膜的过程称为受精卵着床。约在受精后,11-12,天左右孕卵才完全植入子宫内膜里。,着床后，子宫内膜发生蜕膜化，形成蜕膜细胞。,受精卵的着床,受精后，受精卵一边在输卵管中向子宫腔迁移，一边进行有丝分裂,受精后第,3,天，孕卵分裂成桑椹状，桑椹胚，,16,个细胞组成的细胞团（早期囊胚）,受精后第,4,天，早期囊胚进入子宫腔继续发育，成为晚期囊胚,受精后第,6,7,天，晚期囊胚的透明带消失开始着床过程,受精后第,11,12,天，着床完成,着床,必须具备的,4,个,条件,：,透明带必须消失；,囊胚细胞滋养细胞必须分化出合体滋养细胞；,囊胚和子宫内膜必须,同步发育并且相互配合；,孕妇体内必须有足够,数量的孕酮，子宫有一个,极短的敏感期允许受精卵,着床。,受精卵着床,受精卵着床,需经过定位、黏着和穿透,3,个阶段：,定位,：着床部位通常在子宫后壁上部，晚期囊胚以其内细胞团端接触子宫内膜；,粘着,：晚期囊胚黏附于子宫内膜后，胚极端的滋养层细胞,分裂增殖，形成合体滋养层,（滋养层外层）与细胞滋养层,（滋养层内层）。,穿透,：合体滋养层可分泌,一些蛋白酶溶解上皮及结缔组织，,在穿过子宫上皮基膜以后，侵蚀血,管并穿透管壁，使血液流入滋养层,的间隙。,胚泡着床的调节因素：,细胞因子,肝素结合样表皮生长因子（,HB-EGF,），参与胚泡与子宫内膜初次接触的调节。,细胞集落刺激因子（,CSF-1,），与滋养细胞表面的,CSF-1,受体结合。,胚胎分泌,IL-1,和,IL-1,，与子宫内膜上皮特异性表达的,IL-1,受体结合。,粘合素,黄体期子宫内膜上皮有粘合素表达，间质存在相关的配基；,滋养细胞也有粘合素和配基,蜕膜细胞和迁入的巨噬细胞分泌,PGE2,，抑制,IL,的产生并影响淋巴细胞表面的,IL-2,受体，具有免疫抑制作用。,（二）母胎界面的免疫调节,滋养层在母胎之间形成界面，起到,屏障,的作用,外层,合体滋养层，细胞融合，多核,内层,细胞滋养层，接近胚囊，有细胞膜,合体滋养层和基底膜均无,HLA,抗原表达,细胞滋养层表达非经典的,HLA-G,，作为,NK,细胞受体的公用配体，保护胎儿滋养层不被杀伤；也可能作为抑制性细胞的识别和激活因子，抑制细胞免疫反应。,HLA-G,抑制自然杀伤,(NK),细胞的杀伤活性。,HLA-G,可结合多种,NK,细胞受体而抑制,NK,细胞的杀伤性。表达在绒毛外滋养层细胞上的,HLA-G,分子可抑制母体对胎儿的抗同种移植物排斥反应。,调节外周单核细胞和蜕膜的细胞因子的释放，促使辅助性,T,细胞,(Th) Thl /Th2,细胞因子的平衡向,Th2,偏移，抑制,NK,细胞的非特异性免疫反应，进一步抑制,NK,细胞的杀伤作用。,HLA-G,可通过,T,细胞上的杀伤细胞抑制受体,(KIR),向细胞内传递抑制信号，从而抑制杀伤性,T,细胞,( Tc),的杀伤功能。,CD8+,细胞可以识别并与,HLA-G,结合，起到抑制细胞毒作用。,可溶性,HLA-G,可直接与,T,细胞上的,CD8+,结合，但不行使经典,HLA-I,类抗原功能，使,Tc,不产生杀伤作用，反而阻止了,T,细胞与,HLA-I,类抗原作用，导致,CD8+T,细胞的凋亡，抑制,CD8+T,细胞对靶细胞的杀伤。可溶性,HLA,分子还可结合共受体,CD8+,分子，诱导,CD8+T,细胞合成分泌,FasL,诱导,T,细胞凋亡，调节细胞毒性淋巴细胞,( CTL),的细胞毒反应性，同时还可以有效抑制,CD4+T,细胞的同种反应性,.,滋养层细胞表面的,TLX,同种异型抗原,妊娠后，母体针对,TLX,抗原产生细胞毒抗体,Ab1,，并刺激免疫细胞产生抗独特型抗体,Ab2,，,Ab2,与细胞表面受体结合，抑制细胞免疫反应；并与,Ab1,形成复合物，使之不能发挥细胞毒作用。,建立,TLX-Ab1-Ab2,独特型免疫网络有助于维持正常妊娠。,合体滋养层细胞,产生绒毛膜促性腺激素（,HCG,）、雌激素、孕激素和可的松结合球蛋白，在局部形成一个免疫抑制的微环境。,由于滋养层结构的特殊性，经典,HLA,抗原的缺乏，加上激素和抗体的局部调节作用，滋养层细胞在母体和子体界面形成监督的免疫屏障，抵御母体的免疫排斥，对胎儿起着保护作用,。,（三）母胎免疫应答与免疫保护,封闭性抗体的保护作用,母体针对来自父体的抗原决定簇产生封闭性抗体（,blocking Ab,），发生细胞介导的免疫应答。,母胎界面高浓度的孕激素、,hCG,和妊娠相关蛋白聚集，抑制和降低了免疫应答的强度，有助于封闭性抗体和,S,细胞产生。,封闭性抗体的作用,保护胚胎、维持妊娠,与胚胎细胞上的抗原结合，阻断了母体淋巴细胞对胚胎细胞的攻击；,与母体细胞毒性,T,细胞结合，封闭其细胞毒作用，阻止了,Tc,对胚胎的杀伤。,(,四）,T,细胞与免疫耐受,1.Th,细胞,Th1,：分泌,IL-2,、,IFN-,、,TNF-,，介导细胞免疫、炎症反应、迟发型超敏反应。,Th2,细胞：分泌,IL-4,、,IL-6,、,IL10,等，主要介导,B,细胞增殖、抗体产生和同种免疫排斥的免疫耐受。,正常妊娠时，,Th1/Th2,平衡向,Th2,为主的模式转换。,2.NKT,细胞：,生成,IL-4,、,IFN-,来调控,TH1/Th2,的平衡。,3.TCRT,细胞：,分泌,Th2,型细胞因子，对妊娠有保护作用。,Th1/Th2,平衡,（,1,）,CD4+T,细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，可分为,Th1,和,Th2,两个亚群。,近年的研究认为，在母体胎儿接触面，细胞因子在体液介导免疫与细胞介导免疫中的双向相互作用及平衡转变，是同种半异体胎儿的存活机制之一。,妊娠时母体免疫应答倾向于体液介导免疫,(Th2,型应答,),，而偏离细胞介导免疫,( Th1,型应答,),。,Th1/Th2,平衡,（,2,）,Th1,细胞分泌白细胞介素,-2,（,IL-2,）、干扰素,-,（,IFN-,）及肿瘤坏死因子,-,（,TNF-),，参与细胞介导免疫，即巨噬细胞活化，淋巴毒素作用，,NK,细胞活性等,;,可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育，对妊娠有害。,Th2,细胞分泌,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-8,、,IL-10,等，参与体液介导免疫，即,B,淋巴细胞的活化及抗体生成、免疫复合物介导的效应机制，同种排斥反应的免疫耐受，有利于妊娠。,在母胎接触面，,Th2,型细胞因子的产生抑制,Thl,型应答。,Th1/Th2,平衡,（,3,）,Th1/Th2,比值的变化向,Thl,型细胞因子偏离时，则可能损伤胎盘滋养细胞和胎儿，导致,RSA,的发生。而对,URSA,患者进行主动免疫治疗，可促使,Thl/Th2,平衡向,Th2,型细胞因子为主的模式转化，从而有利于妊娠获得成功。,在自然流产小鼠模型的相关研究中也发现，流产的发生与,Thl,型细胞因子增高，,Th2,型细胞因子下降有关。,CD4+CD25+,调节性,T,细胞,（,1,）,CD4+CD25+,调节性,T,细胞被认为是机体调节对外来抗原应答、维持免疫系统自稳状态的主要细胞。,抑制其分泌,IL-2,，促进,IL-10,的分泌。,CD4+CD25+,调节性,T,细胞对,CD8+T,细胞、免疫记忆细胞、抗原提呈细胞（,APC),等均有广泛的抑制作用。,CD4+CD25+,调节性,T,细胞可能在妊娠免疫耐受中发挥极其重要的作用，其平衡的失调可能将影响妊娠的结局。,CD4+CD25+,调节性,T,细胞,（,2,）,早期人类妊娠蜕膜中含有大量的,CD4+CD25+,调节性,T,细胞。,妊娠期间调节性,T,细胞是动态变化的。早期妊娠妇女外周血中升高，提示调节性,T,细胞在妊娠早期已发挥作用。,中期妊娠达最高峰，此期滋养细胞侵袭母体子宫蜕膜最甚。,产后调节性,T,细胞数量下降，这又与此期同种异体移植物的排出一致。,妊娠时全身,CD4+CD25+,调节性,T,细胞存在系统扩增，,CD4+CD25+,调节性,T,细胞的扩增不是被同种抗原驱使的，而是被妊娠本身驱使的。研究显示自然流产患者蜕膜,CD4+CD25+,调节性,T,细胞的量比正常要求人流患者显著降低。,（五）激素和妊娠相关蛋白的 免疫抑制作用,孕激素：,妊娠早期在卵巢黄体产生。妊娠个月后，由胎盘合成，主要在合体滋养细胞产生。胎盘表面存在高浓度的孕酮，明显高于母体血液中的浓度。孕酮是母胎界面的关键性免疫抑制因子。,雌激素：,妊娠周前由卵巢分泌。其后主要来源于合体滋养细胞。足月时达高峰，胎盘局部的浓度显著高于母血中的浓度。低剂量的雌激素可增强免疫反应，高浓度的雌激素有抑制细胞免疫的作用,。,：,滋养层细胞分泌的糖蛋白激素。有促进着床，维持妊娠的作用。在胚胎早期出现，妊娠,10,周达高峰。分子带负电荷，在滋养层表面浓度很高，形成免疫屏障，阻止了母体对滋养层的免疫攻击。,早孕因子（,EPF,）：,来源于卵巢黄体和胚泡，由二个亚基组成：,EPF-A,和,EPF-B,，,EPF-B,由黄体产生，受精卵的卵因子（,DF,）和催乳素可促进,EPF-B,合成。,EPF,仅抑制细胞免疫，对体液免疫无影响。,妊娠带蛋白：,属,2,球蛋白，可能由母体外周血中的白细胞合成，具有非特异性的免疫抑制作用。,甲胎蛋白（,AFP,）,：,对,T,细胞有抑制作用。,小 结,黏膜免疫系统在生殖道免疫防御中起着重要作用；,生殖细胞抗原以及与生殖相关的某些自身抗原在一定的条件下可能影响生殖免疫调节；,妊娠免疫调节,抗原识别与免疫耐受,节育疫苗的免疫学原理,生殖细胞,/,激素,配子生成、发育,+,致敏淋巴细胞,（,-,）,输送、结合,+,阻碍,受精卵着床,早期妊娠维持,抗原,T cell,B cell,抗体,抗原,抗体,生殖细胞,/,激素,抗原,，诱发,免疫球蛋白,生成或,致敏淋巴细胞；,抗原与所诱发的抗体或致敏淋巴细胞发生,特异性结合,阻断,配子,的,发生,或发育,成熟,，影响配子在生殖道的,输送,，干扰,配子之间的相互作用,，阻碍,受精卵着床,以及,早期妊娠的维持,。从而达到抗生育的效果。,免疫原的选择,在生殖过程中起决定作用的成分：配子的组成部分、配子发育或受精卵着床所必须的激素；,具有组织特异性，其诱发的抗体只能与特定的靶标反应，不会导致其他组织器官的损伤；,免疫原所诱发的机体免疫状态是可逆的，停止使用后，生育力可恢复，对子代无不良影响；,具备种间交叉反应性。,1973,年,WHO,人类生殖研究发展和培训规划署（,HRP,）成立了生育调节任务组进行生育调节疫苗的研究，对生殖调节疫苗进行了规划。我国的避孕疫苗起于,1980,年前后，主要的避孕疫苗有：,精子避孕疫苗,透明带避孕疫苗,激素避孕疫苗,HCG,：,属妊娠期特异性激素，滋养细胞分泌，是维持妊娠所必须的激素。,FSH,：,垂体分泌的促性腺激素之一。是卵细胞发育、成熟以及精子发生、发育所必需的激素。被特异性抗体中和后，可抑制精子的生成与卵泡的发育，但不影响性腺的激素生成。,ZP,：,透明带糖蛋白。参与卵子受精以及受精卵的着床。,精子抗原,：精子特异的乳酸脱氢酶（,LDH-C4,）具有组织特异性，仅存于精母细胞与精子，无种族特异性。诱发的抗体具有显著抗生育作用,。,精子蛋白避孕疫苗,20,世纪,50,年代，美国人以人精子免疫妇女取得成功，并获得美国的专利。我们国家在,70,年代后开展精子避孕疫苗研究的。以往研究较多的抗原有：,LDH-C4,PH-20,FA-1,YLP12,SAGA-1,等。近来还不断研究出新的抗原：,200,5年王德刚重组小鼠精子蛋白,Izumo,制备了重组的蛋白，其抗体识别精子头部顶体区,主动免疫小小鼠后，可降低其生育力；,2007,年李彦锋和何畏共同发现一种新的参与精子运动和超活化调节的纤维鞘钙结合蛋白。,透明带避孕疫苗,1977,年,Arend,发现卵巢特异性抗原；,SACCO,发现人卵透明带特异抗原；,1977,年，,Shivers and Dunbar,在不孕妇女血清中检出抗透明带自身抗体,.1984,年发现透明带主动免疫动物致卵巢损害。,卵透明带避孕疫苗,年广东计生所和暨南大学合作研究鱼卵透明带避孕疫苗至现在，许多人在这一领域做了大量工作，最近徐万祥教授在大肠干菌中表达了猪卵透明带,a,蛋白；,2005,年李大金教授在大肠杆菌中表达了,B,细胞表位人源化的猪,ZP4,蛋白。,HCG,避孕疫苗,HCG,避孕疫苗是唯一进入临床研究的避孕疫苗。印度人以完整,HCG-beta-TT,偶联的疫苗，进行了临床前、,I,期、,II,期临床试验。结果显示：有抗生育作用、不影响月经周期和排卵。,1986,年我国成立了以暨南大学生殖免疫研究中心为组织单位的公关组，以,HCG-TT,疫苗进行了恒河猴的实验和,I,期临床试验。最近徐万祥教授构建了,B,细胞表位的,HCG,崁合肽,CP12,基因。,生殖内分泌与免疫调节,的中西医研究,NIM,网络,神经系统、内分泌系统与免疫系统之间具有相互调节的功能,NIM,调节的,物质基础,激素、受体、神经递质、细胞因子等,NIM,调节具有,双向,性,神经,-,内分泌,-,免疫网络的调节,神经系统,内分泌系统,免疫系统,下行通道,上行通道,（一）神经、内分泌系统对免疫系统的调节,神经系统：,通过神经突触、递质和激素调控各系统的功能。,电信号,神经递质,神经元,突触前部,电信号,神经肽,神经分泌细胞 血循环,神经递质：,神经元接受电信号后，在胞体内合成神经递质，并通过轴突输送到神经突触前部储存。在需要时释放到突触间隙，产生局部作用。,神经递质与激素可以是同一种化学物质（如,NE,），因作用方式不同而表现不同的功能。,神经系统对内分泌系统的调节：,神经递质、神经激素（肽类）,神经系统对免疫系统的调节：,直接调节,神经递质,间接调节,内分泌系统,中枢神经和植物神经通路对免疫系统的影响,外 环 境 神经递质,CNS,下丘脑 垂体,精神因素,胸腺、脾、骨髓、免疫细胞,免疫器官：具有交感,/,副交感神经,免疫细胞：具有肾上腺能受体,神经内分泌对免疫功能的作用,对免疫系统有调节作用的激素：,神经激素,：内啡肽（,Endorphin,）和脑啡肽（,Enkephalins,）,下丘脑,的多种释放激素与释放抑制激素，如,GnRH,、,CRH,、,TRH,，,垂体激素：,GH,、,ACTH,、,TSH,，,外周内分泌腺,的末梢效应激素如皮质激素、性激素、甲状腺素、胸腺激素等。,EOP,：,抑制,T,细胞趋化因子，增强单核细胞和中性粒细胞的趋化作用。,-,内啡肽抑制抗体生成，,-,内啡肽使抗体生成细胞增加。,ACTH,：,抑制抗体生成，抑制,T,细胞产生干扰素。抑制,IFN-,激活的巨噬细胞杀肿瘤作用。,TSH,：,在,T,细胞参与下促进抗体形成。,T,细胞在下丘脑,TRH,刺激下可分泌,TSH,，进而增加抗体的生成。,GH,：,促进,T,细胞增殖。,糖皮质激素：,已确认的免疫抑制剂。抑制淋巴细胞增殖（小剂量则刺激淋巴细胞增生）。,性激素：,对,T,、,B,细胞的分化均有促进作用。在动物实验，雌、雄激素均可使胸腺萎缩。,甲状腺素：,淋巴细胞有,T,3,受体，适量的甲状腺素促进,T,细胞从胸腺流向外周血，有利于,T,细胞和浆细胞的分化。大剂量则导致胸腺退化。,前列腺素：,PG,有,3,类,9,型，,PGE,是,T,细胞转化的强抑制剂，通过提高细胞内,cAMP,而抑制,B,细胞产生抗体，抑制巨噬细胞的吞噬功能。肿瘤细胞产生大量,PG,，使免疫监视能力下降。,绒毛膜促性腺激素（,HCG,）：,抑制细胞毒性,T,细胞和,NK,细胞的活性，抑制,MLC,和,IL-2,合成，诱导产生抑制性,T,细胞，抑制,T,细胞增殖。,神经内分泌系统可分泌一些淋巴因子和单核因子。如,IL-1,、,IL-3,、,IFN,和胸腺素,等，这些共有配体为两个系统之间的联系提供了物质基础。,（二）免疫系统对神经内分泌系统的调节,免疫系统具有识别功能，对神经系统不能识别的抗原成分发生免疫应答，产生免疫活性物质。,免疫细胞可产生激素样物质；,免疫细胞表面有神经递质或内分泌激素受体；免疫系统与神经内分泌系统之间具有双向调节作用。,免疫系统产物的激素样功能,许多免疫活性产物（免疫递质）具有神经内分泌效应，可直接作用于下丘脑、垂体或外周内分泌腺。,IFN-,、,IFN-,：,ACTH,样效应，直接作用于肾上腺，使之分泌糖皮质激素；,IL-1,、,IL-2,和胸腺肽,1,：,作用于垂体，提高,ACTH,水平。,IL-1,作用于下丘脑导致体温升高；,胸腺素,4,：,使下丘脑释放,LHRH,。,免疫系统的神经内分泌肽类激素及其受体,胸腺、淋巴细胞和巨噬细胞能直接分泌激素，称为,免疫反应性激素,（,Immunoreactive Hormone,）或,白细胞衍生激素,（,Leukocyte-derived Hormone,）。其结构和功能与神经内分泌细胞所产生者完全相同。,这些共同分泌的激素是神经内分泌、免疫系统之间双向作用的枢纽。,受到病毒感染或与细菌脂多糖反应后，淋巴细胞和巨噬细胞可分泌,ACTH,，,T,H,细胞可分泌脑啡肽和内啡肽 。,在,ConA,诱导下，,T,细胞可分泌生长激素（,GH,）和,PRL,相关,mRNA,。,在,TRH,刺激下，,T,细胞可分泌,TSH,，,胸腺属于双重器官。在某些刺激下可分泌加压素、催产素和神经垂体激素。,淋巴细胞有,ACTH,受体，淋巴母细胞有,-,内啡肽和,P,物质受体。,（三）神经,-,内分泌,-,免疫网络的双向调节,神经、内分泌、免疫系统之间由于具备共同的激素和细胞因子，以这些分子为信号，在系统内或系统之间可以相互交通和调节；而共有结构相同的受体，使系统之间具有共同的配基，通过与神经递质、免疫递质以及激素的结合，形成网络联系。,精神刺激、神经冲动、激素的反馈作用等神经内分泌信号，均可通过下行通路，直接或经过下丘脑,-,垂体轴系调节免疫应答。而侵入机体的抗原、自身抗原或肿瘤细胞等免疫信号，则可通过上行通路，由免疫递质或免疫反应性激素引起神经内分泌变化。,谢谢,黏膜免疫系统,黏膜组织包括肠道、呼吸道和泌尿生殖道,与皮肤一起形成机体内环境与外界相互作用的界面。,黏膜免疫是免疫系统中一个特殊的组成部分。在成人,它保护着,400 m,2,左右的黏膜面 。,黏膜是机体与外界相隔的最大屏障,也是外源抗原进入机体的主要途径 。,黏膜免疫系统（,MIS,）是由分布在呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及外分泌腺等黏膜组织内的淋巴组织和免疫活性细胞共同形成的一个完整的免疫应答网络。,黏膜免疫系统的组成：,1,有结构的组织：称为黏膜滤泡，主要是肠、支气管、鼻相关淋巴组织。他们是免疫应答的传入淋巴区，抗原由此进入,MIS,被抗原提呈捕获、处理和提呈给,T,、,B,细胞，引发免疫应答。,2,弥散淋巴组织：广泛的分布黏膜固有层中，它们是免疫应答的传出淋巴区，浆细胞和致敏淋巴细胞通过归巢机制迁至弥散淋巴组织，抗体和致敏淋巴细胞在此发挥功能。,黏膜免疫系统与传统意义的免疫系统的区别：,1.MIS,分泌一类黏膜相关的免疫球蛋白，即分泌型,IgA,（,SIgA,）,;,2.MIS,内存在一类能下调机体免疫应答的效应,T,细胞，包括上皮内淋巴细胞及,CD4+CD25+Th,细胞；,3.MIS,具有黏膜定向的细胞运输系统，能使黏膜滤泡中的细胞迁移至广泛的黏膜上皮下淋巴组织中；,4.,口服抗原比其他途径给予抗原更易诱导,T,细胞耐受。,黏膜相关淋巴组织的功能,参与局部免疫,分泌分泌型,IgA,参与口服抗原的免疫耐受,抗原提呈,是指抗原被抗原提呈细胞,(M,DC,等,),摄取,加工后以免疫性肽的形式呈现于提呈细胞表面,最终被,免疫活性细胞,识别的过程,。,抗原提呈细胞（,APC,）是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。,APC,和淋巴细胞直接接触，此乃淋巴细胞活化、增殖、发挥效应的始动环节。,根据细胞表面是否组成性表达,MHC II,型抗原和其他参与,T,细胞激活的共刺激分子，可将,APC,分为专职和兼职两类。,前者包括单核,-,吞噬细胞系统（,MPS,）、树突状细胞（,DC,）、,B,细胞等。,后者包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、间皮细胞、激活的,T,细胞等。在炎症过程或受到,IFN-,刺激，可表达,MHC II,型抗原并处理和提成抗原，在正常情况下并非如此。,抗原提呈过程涉及从抗原被提呈细胞摄取并消化成免疫原性肽,以,MHC,肽复合物的形式呈现于细胞表面,通过,TCR,激活,T,细胞,直至触发免疫应答反应的复杂过程,抗原提呈过程是免疫反应的起始阶段,它发动免疫应答过程。,研究证明阴道、宫颈、输卵管上皮、子宫内膜上皮和基质细胞都有抗原提呈功能,。,免疫活性细胞：,能接受抗原物质刺激而活化、增生、分化，发生特异性免疫应答的淋巴细胞，称为抗原特异性淋巴细胞或免疫活性细胞，即,T,淋巴细胞和,B,淋巴细胞。,K,细胞、,NK,细胞等，也属免疫活性细胞类群。,淋巴细胞,T,淋巴细胞：,胸腺依赖淋巴细胞,按免疫应答中的功能不同，,T,细胞可分成若干亚群，,辅助性,T,细胞（,TH,）具有协助体液免疫和细胞免疫的功能；,抑制性,T,细胞（,TS,）具有抑制细胞免疫及体液免疫的功能；,效应,T,细胞（,TE,）具有释放淋巴因子的功能；,细胞毒,T,细胞（,TC,）具有杀伤靶细胞的功能；,迟发性变态反应,T,细胞（,TD,）有参与,型变态反应的作用；,放大,T,细胞（,TA,）可作用于,TH,和,TS,，有扩大免疫效果的作用；,记忆,T,细胞（,TM,）有记忆特异性抗原刺激的作用。,T,细胞表面标志,T,细胞表面受体（,TCR,）,表面抗原：,MHC,和分化抗原（,CD,分子）,所有,T,细胞均可表达,MHC I,类抗原，而,T,细胞激活后还可表达,MHC II,类抗原。所以后者可视为,T,细胞活化标志。,根据,CD,分子表达的情况，可将,T,细胞分为不同亚类，如,CD4,+,、,CD8,+,B,淋巴细胞,B,细胞是体内唯一能产生抗体的细胞。,B,细胞的特征性表面标志是膜表面免疫球蛋白（,mIg,），其作为特异性抗原受体（,BCR,），通过识别不同抗原表位而使,B,细胞激活，分化成浆细胞，产生特异性抗体，发挥体液免疫功能。,NK,细胞,对靶细胞杀伤时既不需特异性抗体参加，也不需抗原预先致敏。主要存在于外周血、脾脏和骨髓中。,功能,:,1.,抗感染、抗肿瘤作用,2.,免疫调节作用,胚泡着床所必需的几种细胞因子（,1,）,肝素结合样表皮生长因子（,HB-EGF,）,：,子宫内膜上皮产生，参与胚泡与子宫内膜初次接触的调节，可与胚泡的滋养细胞表面,EGF,受体和硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合,介导胚泡着床。,小鼠胚泡着床前子宫内膜的表达呈区域性和暂时性升高；,人类植入窗口期的子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞表达最强，提示其在胚泡着床中的介导作用。,胚泡着床所必需的几种细胞因子,（,2,）,细胞集落刺激因子（,CSF-1,）,：,巨噬细胞和内膜上皮分泌，可与滋养细胞表面的,CSF-1,受体结合，促进胚泡粘附，有利于妊娠的维持。,早孕期血浆中,M-CSF,的浓度明显升高，并随孕龄的增长逐渐增加，可能与人绒毛膜促性腺激素,(hCG),对其表达的诱导作用有关。,胚泡着床所必需的几种细胞因子（,3,）,IL-1,和,IL-1,：胚胎分泌，,IL-1,受体：子宫内膜上皮特异性地表达。,可能促使了胚泡在子宫内膜的定位。,黄体期子宫内膜上皮有粘合素表达,间质存在一些相关的配基,滋养细胞也有粘合素和配基,滋养细胞和内膜之间可通过粘附分子与配基的相互识别、相互连接，使胚泡粘附于内膜，支持其着床。,蜕膜,T,细胞参与了孕早期母体对胚胎免疫耐受的调节。,在早孕阶段，蜕膜组织中,T,淋巴细胞（,CD3,、,CD4 +,、,CD8,）均较少，主要是自然杀伤细胞（,NK,、,CD56,）。此类细胞可产生大量的细胞因子，对妊娠的维持起着重要的局部调节作用。,蜕膜细胞和迁入的巨噬细胞能分泌,PGE2,，抑制,IL-,的产生并影响淋巴细胞表面的,IL-2,受体，因而具有免疫抑制作用。,蜕膜中的滋养层依赖性的颗粒小淋巴细胞（,granulated small lymphocyte,）和孕激素依赖性的大抑制细胞（,large sized suppressor cell,）分泌可溶性抑制因子，抑制细胞毒性细胞（）以及混合淋巴细胞反应（,MLR,）,。,