甲状腺髓样癌的诊治

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,甲状腺髓样癌的诊断和治疗,丽水市中心医院甲状腺外科,周斌,甲状腺髓样癌,以前常被误诊为小细胞低分化癌或未分化癌,1959,年由,Hazard,首次描述成为独立病理类型,滤泡旁细胞（,C,细胞）来源，神经内分泌肿瘤,产生降钙素、,CEA,、,5-HT,等多肽类激素并可有,腹泻，面部潮红等症状。,甲状腺髓样癌,恶性程度介于分化型甲状腺癌和未分化癌之间,占甲状腺癌,3-5%,2016,年美国数据为,1-2%,，主要是由于甲状腺乳头状癌的比例显著增加,70-80%,为散发性（,SMTC,）,其余为遗传性髓样癌：多发性内分泌腺瘤病,2A,型（,MEN2A,、,60%,）和,2B,型（,MEN2B,、,5%,），家族性髓样癌（,FMTC,、,35%,）。,MEN2A,型：肯定存在,MTC,，,50%,发生嗜铬细胞瘤，,20%30%,合并原发性甲状旁腺功能亢进症（,pHPT,），并可出现新生儿巨结肠或皮肤苔藓淀粉样变。,MEN2B,型：恶性程度高，,50%,合并嗜铬细胞瘤，无甲状旁腺功能亢进，可伴有粘膜神经瘤和神经节细胞瘤，马凡氏体型等。,FMTC:,除甲状腺受累外一般无其他肿瘤发生。由于不少病例早年尚未发生嗜铬细胞瘤，可能难以将,MEN-2,，尤其是,MEN-2a,与,FMTC,区别。,甲状腺髓样癌,发生机制：,绝大多数由位于,10,号染色体,q11.2,的原癌基因,RET,突变所致，几乎所有的多发性内分泌肿瘤,2A,型和,2B,型患者均具有,RET,的种系突变，散发性髓样癌中约,50%,有体细胞,RET,突变。近年来，研究者们发现，,18%,80%,没有体细胞,RET,突变的散发性髓样癌患者中存在有,H-RAS,、,K-RAS,或很少,N-RAS,的突变。,（,RET,主要表达在颅神经节、脊神经节、心脏和肾脏细胞）,甲状腺髓样癌的辅助检查,一、生化检查：,1,、,降钙素,增高常提示,MTC,的存在，包括明显的原发肿瘤，和亚临床的术后残留或复发病灶。在一小部分正常人群中或其他疾病情况下，如肾功能衰竭、自身免疫性甲状腺炎或其他神经内分泌肿瘤，降钙素水平也可轻度升高（,10ng/L,），但超过,100ng/L,则多可诊断,MTC,。降钙素水平在,2050ng/L,之间、,50100ng/L,之间和,100ng/L,以上者，诊断,MTC,的阳性预测率分别为,8.3%,、,25%,和,100%,。降钙素水平在,1040ng/L,之间的病人，也有被发现已淋巴转移的病例。,150ng/L,者，可能已有远处转移，但这种情况一般好发于,400ng/L,时，如,1000ng/L,概率更大。,降钙素水平翻倍时间（,double time,，,DT,）则反映了病变进展程度，与预后有关。,Barbet,等随访了已接受全甲状腺切除及双侧颈淋巴结清扫术但降钙素水平仍异常的病人，发现降钙素,DT,短于,6,个月者，,5,年和,10,年存活率分别为,25%,和,8%,；,DT,在,6,24,个月者，上述存活率分别为,92%,和,37%,；,DT,超过两年者均长期存活。,甲状腺髓样癌的辅助检查,一、生化检查：,2,、,MTC,时,CEA,亦增高，但一般不会如消化道恶性肿瘤那般明显。,CEA,升高更容易发生在肿瘤分化较差的病例中。术前,CEA,30g/L,提示肿瘤可能已侵出甲状腺范围，,100g/L,与广泛的淋巴结转移和远处转移相关。如果,MTC,病人的降钙素水平稳定而,CEA,持续升高，往往说明肿瘤去分化，是预后不佳的标志。,3,、其他：包括降钙素基因相关肽、嗜铬素,A,（,CgA,）、血清素、,5-,羟色胺（,5-HT,）、,ACTH,、前列腺素、生长抑素和血管活性肠肽等也可升高。,甲状腺髓样癌的辅助检查,二、影像学检查：,1,、,超声检查,：,B,超对诊断,MTC,和术后随访是必须的，不仅要观察甲状腺肿瘤的大小、位置和数目，还须注意周边淋巴结的情况。,MTC,具有甲状腺癌的一般声像表现，即：低回声，形态不规则，纵横比失调，内部有微小或粗大钙化灶。,2,、,颈部,CT,可用以观察肿瘤对咽、喉、气管、食管及颈部软组织的侵犯情况。,3,、,MRI,的信号强度还可以反映肿瘤的病理学状况，如淀粉样物质的沉积 、肿 瘤 细 胞 是 否 丰 富 、肿 瘤 的 纤 维 化 程 度 等。,4,、胸腹部,CT,、骨,ECT,、,PET-CT,等可评估转移灶。,（,10%-15%,的病人在初诊时已有远处转移，好发部位包括纵隔、肝、肺和骨。,),甲状腺髓样癌的辅助检查,三、细胞学检查：,B,超定位下细针穿刺：对于,可疑的甲状腺结节及肿大淋巴结行穿刺检查，,MTC,涂片的典型表现是少胞浆的小细胞连带大量的,间质淀粉样变,，对穿刺标本进行降钙素、,CEA,和,CgA,的免疫组化染色，更有助于诊断。,四、基因检测：对于确诊为甲状腺髓样癌及已经证实为遗传性髓样癌患者的一级亲属，建议行,RET,基因突变检测。,五、对于怀疑遗传性髓样癌的患者应排除嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生，常规筛查游离血浆甲氧肾上腺素和异丙肾上腺素、,24 h,尿液甲氧肾上腺素和异丙肾上腺素，若阳性患者行肾上腺,CT,或,MRI,。,治疗方法,生物靶向治疗,外科手术,放射治疗,甲状腺髓样癌的治疗,手术是治愈,MTC,的主要方法和唯一有效的途径！,甲状腺髓样癌的治疗,预防性手术,治疗性手术,甲状腺髓样癌的治疗,预防性手术,是对,RET,突变基因携带者进行疾病早期的临床干预，行全甲状腺切除。,由于,RET,突变位点，碱基置换类型与疾病表型密切相关，目前对这类患者的治疗趋向个体化治疗。,1,、对密码子,883,，,918,或,912,突变所致的,MTC,，恶性程度高，在,1,岁或诊断时就行全甲状腺切除,+,中央区清扫。,2,、对密码子,768,，,790,，,791,，,804,突变所致的,MTC,恶性度低，这些患者每年做降钙素激发试验，手术可疑延迟到,5,岁后直至激发试验阳性进行。,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,治疗性手术,手术范围有争议,国外：,强调手术范围至少包括全甲状腺切除,+,中央区清扫。侧颈淋巴结转移或原发灶,1cm,需行同侧颈淋巴结清扫。,强调的原因,1.SMTC,约,32-67%,为双侧和多灶性,2.FMTC,每个,C,细胞都有恶变可能,3.,颈淋巴结转移较早，转移率高达,60-80%,4.,统计资料示全甲状腺切除者预后好于部分甲状腺切除者,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,国内：,建议,FMTC,和双侧发病的,SMTC,行全甲状腺切除,+,中央区清扫，对无明确家族史，术前影像学检查考虑单侧病变可行单侧腺叶,+,峡部,+,中央区清扫。侧颈有淋巴结转移需行颈清扫。,其他建议：,基于血清降钙素水平考虑是否进行颈侧区（,区）淋巴结清扫。,当降钙素,200,ng,/L,时，无论影像学提示对侧侧颈区有无淋巴结转移，行全甲状腺切除,+,中央区清扫,+,双侧颈侧区清扫。,当降钙素,50,ng,/L,，提示同侧侧颈区淋巴结转移。,颈部局部复发：,无远处转移，能手术尽量手术,如果颈部病灶明显侵犯周围器官，或已有远处转移，则通过手术获得根治已无可能，此时的手术以保持重要脏器功能和减少并发症发生为原则。如远处转移病灶较局限，可通过手术降低肿瘤负荷，并尝试外放疗；如已有广泛的远处转移，则仅在有明显气道压迫或颈部疼痛的情况下才考虑姑息手术,甲状腺髓样癌的治疗,放射治疗,有局部高复发风险（镜下或肉眼残余甲状腺髓样癌、甲状腺外浸润或广泛性淋巴结转移）或有气道阻塞风险患者，行颈部和纵膈的辅助性外放射治疗。,碘,131,治疗无意义。,甲状腺髓样癌术后不是使用放射性碘治疗的指征，只有原发肿瘤和淋巴结转移为甲状腺髓样癌混合乳头状癌或滤泡状癌者，才可考虑使用放射性碘治疗。,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,生物靶向治疗,1.RET,信号通路的靶向治疗。（适合,RET,基因突变病人）,代表药物：凡德他尼（,Vandetanib,）,2.,抗血管生成靶向治疗,代表药物：索拉非尼,3.,放射性核素靶向治疗,用放射性核素标记的抗体或者抗体片段靶向作用于肿瘤部位。,如抗,-CEA,放射免疫靶向治疗、放射性标记的生长抑素类似物。,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,甲状腺髓样癌的治疗,诊疗流程图,Thank You !,