生物化学脂代谢异常导致的疾病及临床诊断

*,CHQLi,河科大医学院,YWBIAO,河科大医学院,第二章 物质代谢及代谢紊乱,第 章,02,物质代谢及代谢紊乱,第三节 脂代谢异常导致的疾病,脂代谢异常导致的疾病,第三节,及临床诊断,本节主要内容,胆石症,动脉粥样硬化,酮症酸中毒,高脂蛋白血症,酮症酸中毒,(ketoacidosis),是指在脂肪大量动用的情况下，如糖尿病、饥饿、妊娠反应较长时间伴有呕吐症状者、酒精中毒呕吐并数日少进食物者，脂肪酸在肝内氧化加强，酮体生成增加并超过了肝外组织的利用量，因而出现酮血症。,酮体包括丙酮、,-,羟丁酸、乙酰乙酸,后两者是有机酸,酸性物质在体内堆积超过了机体的代偿能力时，血的,pH,就会低于,7.35,，这时机体会出现代谢性酸中毒。,三、酮症酸中毒,糖尿病性酮症酸中毒,非糖尿病性酮症酸中毒：如饥饿性酮症酸中毒,概 念,分 类,死亡率由过去的,4050%,下降至,1020%(,胰岛素广泛使用,), 当胰岛素缺乏时，机体不能利用葡萄糖，脂解激素如胰高血糖素、皮质醇及生长激素等作用加强，激活脂肪细胞甘油三酯脂肪酶，脂肪动员加强，脂肪酸大量进入肝脏，肝脏则生酮显著增加。, 正常时，胰岛素对肉毒碱酰基转移酶,I,具有抑制性调节作用，当胰岛素缺乏时,此酶活性显著增强。这时进入肝脏的脂肪酸形成的脂酰辅酶,A,，在此酶作用下，经,-,氧化，肝内生成大量乙酰辅酶,A,，酮体生成也相应地增加。, 糖尿病患者肝细胞中增多的脂酰辅酶,A,还能抑制柠檬酸合酶和乙酰辅酶,A,羧化酶的活性，使三羧酸循环受阻，同时脂肪酸合成也受抑制。这样就使大量乙酰辅酶,A,在肝内缩合成酮体。,(1),因胰岛素缺乏而发生糖尿病的患者,可出现严重酮症酸中毒,1.,发病机制, 患者由于不能进食，容易使肝脏内糖原逐渐降低而致耗竭，一方面缺乏食物碳水化合物补充，另一方面自身贮存于肝的葡萄糖耗竭，, 机体进而大量动用脂肪作为机体所需的能源，但脂肪分解代谢增强时往往伴随氧化不全，容易产生过多中间产物,-,酮体，便会发生饥饿性酮症酸中毒。,（,2,）,非糖尿病患者的酮症酸中毒常出现在饥饿状况下,(1),糖尿病酮症酸中毒, 多数患者在发生意识障碍前数天有：,多尿,(,高渗性利尿，血糖,16mmol/L),、烦渴多饮和乏力，随后出现食欲减退、恶心、呕吐等消化系统症状，,常伴头痛、嗜睡、烦躁,(,脑细胞脱水引起的神经系统症状,),，呼吸深快,(HA,HCO,3,H,2,CO,3,H,2,O,CO,2,),，,呼气中有烂苹果味,(,丙酮,),是其典型发作时候的特点。, 随着病情进一步发展，出现严重脱水症状，如尿量减少、皮肤弹性差、眼球下陷、脉搏细速、血压下降；, 晚期各种反射迟钝甚至消失,嗜睡以至昏迷,(,脑脱水、缺氧,), 少数患者表现为腹痛，酷似急腹症，易误诊。部分患者以糖尿病酮症酸中毒为首发表现。, 感染等诱因引起的临床表现可被酮症酸中毒的表现掩盖。,LDL,的代谢,(,图解,),2.,临床表现,轻者仅血中酮体增高、尿中出现酮体，临床上可无明显症状。,中重度患者由于血中酮体过多积聚而发生代谢性酸中毒，早期出现尿多、口渴，四肢无力、疲乏,(,缺乏能量,),，食欲减退、恶心、呕吐加重等症状。,随着病情发展，患者出现头痛，深大呼吸、呼气有烂苹果味；,最后逐渐陷入嗜睡、意识模糊及昏迷,(,脑脱水、缺氧,),。,LDL,的代谢,(,图解,),（,2,）,饥饿性酮症酸中毒,注：红细胞以葡萄糖为能量，当葡萄糖不足时，运氧功能减弱，出现慢性缺氧。, 尿糖强阳性，尿酮体也为阳性到强阳性；, 血糖显著增高，通常高于,300 mg/dl(16.7mmol/L),；, 血清酮体超过正常，常,5mmol/L(,或,50mg/dl),；,(,参考值：,0.030.5mmol/L(,或,0.3mg/dl5mg/dl),), 血,CO,2,结合力,30,容积，或,10mmol/L,；,(,参考值：,5070 Vol%,或,2228mmol/L),动脉血气分析显示血液呈酸性，,pH,值,7.35,。,LDL,的代谢,(,图解,),3.,主要生化检验,胆汁的主要有机成分：,一、胆汁酸与胆石症,胆汁分类,胆道系统,肝胆汁,胆囊胆汁,(,肝细胞分泌,),(,肝胆汁经胆囊浓缩,),左肝胆管,右肝胆管,肝总胆管,胆总管,胆囊管,体部,底部,胆囊,主胰管,十二指肠乳头,颈部,Oddi,氏括约肌,Hartmann,袋,胆汁中的主要固体成分,胆汁酸盐,(,含量最高,),磷脂,胆固醇,胆色素,黏蛋白、酶类等,一、胆汁,胆汁的化学成分,正常人胆汁的化学组成,肝胆汁,(,),胆囊胆汁,(,),比重,1.0091.013,1.0261.032,pH,7.18.5,5.55.7,水,9697,8086,固体成分,34,1420,胆汁酸盐,0.22,1.510,胆色素,0.050.17,0.21.5,胆固醇,0.050.17,0.20.9,磷脂,0.050.08,0.20.5,无机盐,0.20.9,0.51.1,粘蛋白,0.10.9,14,胆石症,(cholelithiasis),是指在胆道系统中，胆汁的某些成分,(,胆色素、胆固醇、黏液物质及钙等,),可以在各种因素作用下析出、凝集而形成结石的现象。,常见消化系统疾病，发病率接近,10%,随年龄增长而增多,男女比例为,1,：,2,到,1,：,3,，高危人群“,3F”(female,、,forty,、,fatty),1/3,患者可发生急性胆囊炎、,15%,的患者可出现急性重症胆管炎、,5%,的患者可出现急性胰腺炎。,LDL,的代谢,(,图解,),胆石症概念与分类,我国胆石症以混合性色素泥沙样结石多见，胆管结石多于胆囊结石,LDL,的代谢,(,图解,),胆囊结石,胆总管结石,胆囊管结石,肝胆管结石,按发生部位胆石分为：,胆囊结石： 多为胆固醇结石，胆固醇过饱和,肝内胆管结石： ,90%,为色素性结石，细菌、寄生虫如蛔虫,胆总管结石： 原发性、继发性，细菌感染、寄生虫等,按组成成分胆石分为：,色素性胆石（胆红素钙为主）,胆固醇性胆石（胆固醇为主）,混合性胆石,乳头结石,胰管,？,LDL,的代谢,(,图解,),沈殿霞 享年,61,岁,1947.07.212008.02.19,昵称：肥肥,疾病：高血压、糖尿病、胆石症、,肿瘤等,2002,年手术取出,36,颗胆结石，,2006,年,09,月，胆管炎住院，进行通胆管手术,200,6,年,10,月，发现肝肿瘤，并进行切除,2008,年,2,月,12,日，因一次食用,6,只大闸蟹而昏迷住院；,2,月,19,日去世，死因众说纷纭：肝癌、胆管癌、胰腺癌？,由于胆汁中的胆汁酸盐与磷脂,(,90,%,是磷脂酰胆碱,),可使胆固醇分散形成混合微团，增加胆固醇在胆汁中的溶解。因此胆汁中胆汁酸盐及卵磷脂的含量应和胆固醇含量保持一定的比例，即,10,：,1,。,如果胆汁酸盐及卵磷脂的含量降低或胆固醇含量过高，破坏了它们之间的正常比例，就形成了“致石性胆汁”，即过饱和胆固醇胆汁。,1),胆固醇性结石形成机制,LDL,的代谢,(,图解,),1.,发病机制,胆结石核心：脱落上皮细胞、细菌、寄生虫、胆固醇结晶等,胆固醇过饱和,致石性胆汁,胆汁排空障碍：肥胖、迷走神经部分切除、妊娠、不吃早餐, 当肝合成胆汁酸能力下降、消化道丢失胆汁酸过多，胆汁酸肠肝循环障碍等，均可导致胆囊胆汁酸减少；, 当食物缺乏胆碱和不饱和脂肪酸时，肝内卵磷脂合成减少，易引起胆固醇析出、形成结石。,其它致石因素：,在胆囊结石形成过程中胆囊粘膜分泌蛋白占有重要作用。粘蛋白是胆囊上皮细胞分泌多种促成核因子中最主要的一种。粘蛋白不仅促使结晶形成、生长，而且为结晶提供结构蛋白。,致石性胆汁,胆固醇过饱和,当机体摄入高糖、高脂肪膳食时，可增加胆固醇合成限速酶,HMG-CoA,还原酶活性，促进胆固醇合成增加，形成胆固醇过饱和胆汁，胆固醇易析出而形成胆固醇结石。,LDL,的代谢,(,图解,),2),胆红素性结石形成机制,色素性结石,胆红素钙结石,(,主要,),黑色素结石,(,很少,),胆红素结石形成必须有三个必要条件和一个中心环节,必要条件是 胆汁中游离胆红素增多,胆汁中钙离子增加,助溶因素如胆汁酸减少,中心环节是 胆红素钙的沉淀与溶解平衡失调。,其中，胆汁中游离胆红素的增高,是胆红素结石形成最重要的因素。,游离胆红素,Ca,2,胆红素钙,胆汁酸盐降低,胆汁酸盐升高,葡萄糖醛酸胆红素 游离胆红素葡萄糖醛酸,LDL,的代谢,(,图解,),胆汁中游离胆红素增多,肝脏分泌的胆汁中的胆红素主要为葡萄糖醛酸胆红素，属结合型胆红素，,(,易被水解而,),处于良好的溶解状态。,肠道中的大肠杆菌等细菌的葡萄糖醛酸,(,苷,),酶能水解葡萄糖醛酸胆红素而生成游离胆红素，当游离胆红素浓度增高时，可与胆汁中的钙结合，形成不溶性的胆红素钙而析出。所以肠道菌感染是形成胆红素结石的重要条件。,葡萄糖醛酸苷酶,游离胆红素,Ca,2,胆红素钙,正常肝细胞、胆囊粘膜和胆管上皮也分泌葡萄糖醛酸苷酶，称为组织源性葡萄糖醛酸苷酶，它可以直接水解结合胆红素为游离胆红素。一般认为内源性葡萄糖醛酸苷酶的最适,pH,为,4.7,而细菌性葡萄糖醛酸苷酶的最适,pH,为,6.8,分类,细菌源性葡萄糖醛酸苷酶：最适,pH,值,6.8,组织源性葡萄糖醛酸苷酶：最适,pH,值,4.7,此外，溶血性疾病如蚕豆病、丙酮酸激酶缺乏症等可增加血液中胆红素含量，有利于胆红素结石的生成；,LDL,的代谢,(,图解,),胆汁中,Ca,2,浓度增加,肝细胞和肝内胆管上皮细胞可向肝内胆管分泌钙离子及复合钙，并与血清钙离子呈正相关，可促进胆红素钙形成。,胆汁中胆汁酸盐减少,胆汁中胆汁酸盐对游离胆红素、胆红素钙具有助溶作用，可影响胆红素钙的沉淀,-,溶解状态，胆汁酸浓度降低，有利于胆红素钙的析出。,而胆色素结石和胆固醇结石患者胆汁中的胆汁酸含量都明显低于正常人 。,游离胆红素,Ca,2,胆红素钙,胆汁酸盐降低,胆汁酸盐升高, 胆囊结石：,一般不产生绞痛，常有胃灼热、,嗳气,(,即打嗝,),、腹胀等消化不良症状，有时出现饭后腹部胀痛，易误诊为“胃病”“十二指肠溃疡”或“肝炎”；,急性发作大多在饱餐或吃油腻食物后；较小的结石,(,45mm,，与胆囊管大小接近,),常可移动嵌顿于胆囊颈部，出现剧烈胆绞痛，伴恶心呕吐；当伴发感染和梗阻时，胆囊可发生化脓、坏疽，甚至穿孔。,LDL,的代谢,(,图解,),2.,临床表现, 胆总管结石：,结石可来自于胆囊或肝内胆管，也可原发于胆总管。约,75%,的患者出现黄疸，黄疸的深浅随结石嵌顿程度而异，且有波动性升降。如胆石阻塞胆道合并感染，可同时出现腹痛、寒战高热及黄疸,胆道梗阻三联症,(,夏柯三联症,),，即急性梗阻性胆管炎。,因病变部位不同而多样化。,当结石落入肝外胆管造成胆道梗阻或急性炎症时，可发生上腹部绞痛、寒战高热、黄疸、神经症状（如神志不清、烦躁不安）及休克,雷诺,Reynolds,五联症，即急性化脓性梗阻性胆管炎五联症，现称为急性重症胆管炎。,若结石并未脱落进入肝外胆道，有时也会并发感染，此时可出现寒战及高热等败血症症状，严重时出现中毒性休克，但患者可以不出现腹部绞痛及黄疸，故常易误诊。,有时肝内胆管结石因长期阻塞肝内胆管，导致肝脏发生病变如肝组织坏死，形成肝脓肿，最后使一部分肝脏发生萎缩而失去正常的功能。,LDL,的代谢,(,图解,),肝内胆管结石,以影像检查为主，如,B,超、,CT,、核磁共振，生化检验为辅；, 血清碱性磷酸酶或,-,谷氨酰转肽酶可升高，转氨酶亦,升高；, 梗阻明显时血清胆红素亦较高，,以结合胆红素为主。,LDL,的代谢,(,图解,),3.,主要生化检验,二、动脉粥样硬化,动脉粥样硬化,(,atherosclerosis,，,AS,),是指动脉内膜脂质和血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。,动脉粥样硬化是动脉硬化血管病中最常见、最重要的一类，主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉和脑动脉最为常见，常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果，由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈现黄色粥样，故称为动脉粥样硬化。,动脉硬化,动脉粥样硬化 主要累及大、中型血管,动脉中层硬化 主要累及中、小型血管,细小动脉硬化 主要累及小型血管,大动脉：主动脉及其大分支,中动脉：冠状动脉、脑动脉、肾动脉、四肢动脉等,发病情况,动脉硬化是随着人年龄增长而出现的血管疾病，其规律通常是在青少年时期,(10,岁以后,),发生，至中老年时期加重、发病。男性较女性多。,我国近年心血管疾病发病人数,中度狭窄,极重度狭窄,血管闭塞,狭窄等级,I,级轻度,25%,II,级中度,2650%,III,级重度,5175%,IV,级极重,75%,正常动脉 轻度狭窄,就医 实际 就诊率,高血压,3700,万 近,2,亿,20%,脑中风,850,万,7000,万,12%,冠心病,600,万,6000,万,10%,附,动脉硬化是随着人年龄增长而出现的血管疾病，其规律通常是在青少年时期发生，至中老年时期加重、发病。男性较女性多，,动脉壁都由内膜、中膜和外膜组成，按管径大小,动脉又可分为大、中、小三级。大动脉如主动脉及其大分支的中膜中，含有大量成层的弹力纤维，弹性大，故又称弹力型动脉。中动脉如冠状动脉、脑动脉、肾动脉和四肢动脉等的中层富含平滑肌，故又称肌型动脉。小动脉指管径在,1mm,以下的动脉，也属于肌型动脉，但内弹力膜薄而不明显，中膜的平滑肌亦很少。,AS,主要损伤动脉内壁膜，凡能增加动脉壁胆固醇内流和沉积的脂蛋白如,LDL,、,-VLDL,、,oxLDL,等，是致,AS,的因素。,凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如,HDL,，具有抗,AS,性作用，称为抗,AS,性因素。,我国心脑血管死亡率,2000,年我国城市每,10,万人每年死因前三,循环系统疾病,235,脑血管,128,心血管,107,各种肿瘤,146,呼吸系统,79,北京,上海,广州,70,年代,21 15.7 4.1,80,年代,62 38 20,不同年代每,10,万人每年死于冠心病者,心脑血管病是目前我国发病率、致残率和死亡率最高的疾病，每,12,秒就有一人因中风或心梗而死去，每,22,秒有一人因心脑血管疾病而丧失劳动能力，每年,我国有,300,万人死于心脑血管病，占全部死亡原因的,40%,左右。近五年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显上升趋势。还有肿瘤疾病、呼吸道疾病（如流感、气管炎、支气管炎、肺气肿、肺结核等），它们是三大死亡率最高的疾病。,欧美冠心病死亡率,WHO 60,年代后期每,10,万人每年死于冠心病,WHO 80,年代中期每,10,万人每年死于冠心病,男性,女性,合计,1.,芬兰,544 109 653,2.,美国,327 134 461,男性,女性,合计,1.,北爱尔兰,406 130 536,2.,苏格兰,3.,芬兰,引起动脉粥样硬化的危险因素,1.,行为因素：吸烟、情绪,(,如激动,),、运动,2.,疾病因素：高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖,3.,自然因素：家族史、年龄,(60,以上,),，性别,(,男性远超女性,),1.,血容量增加：食物偏咸，,2.,血液粘稠：高血脂、高血糖,3.,血管狭窄：动脉粥样硬化，如肾动脉硬化,情绪波动,(,愤怒、紧张等,),4.,吸烟,引起血压升高的一些因素,1,.,发病机制,AS,发病机制非常复杂，目前尚未完全明了。吸烟、情绪、运动、高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖等是动脉粥样硬化形成的危险因素。, 一般认为多种因素的刺激对内皮细胞造成损伤，内皮细胞发生功能性和器质性改变，使动脉内膜的平滑性和完整性受到破坏。, 血液中的增高的脂质以脂蛋白的形式或被脂蛋白脂酶分解的形式从内膜受损处移入动脉壁，沉积到内膜下层、平滑肌细胞间、胶原和弹力纤维上；, 平滑肌细胞和来自血液的单核细胞不断地吞噬大量脂质成为泡沫细胞。,续,血小板迅速黏附、聚集于受损处，并被暴露的胶原纤维等激活，释放出多种生长因子，促使自身和周围细胞大量增殖；增殖的平滑肌细胞还可迅速合成胶原纤维等细胞外基质，通过以上多种复杂因素的相互作用，最终形成动脉粥样硬化。,硬斑块：纤维帽厚、脂质少，胶原纤维、蛋白多糖含量高,软斑块：纤维帽薄、脂质多，泡沫细胞细胞含量高,动脉管壁,纤维帽,粥样斑块,血液,软斑块,硬斑块,1.,LDL,和,VLDL,具有致,As,作用,As,的病理基础之一是大量脂质沉积于动脉内皮下基质，被平滑肌、巨噬细胞等吞噬形成泡沫细胞。,血浆,LDL,水平升高往往与,As,的发病率呈正相关。,2.,HDL,具有抗,As,作用,血浆,HDL,浓度与,As,的发生呈负相关。,肝外组织的胆固醇转运至肝，降低了动脉壁胆固醇含量；,抑制,LDL,氧化的作用。,附,主要决定于血管病变程度及受累器官的缺血程度，, 主动脉粥样硬化常无症状；, 冠状动脉粥样硬化时可导致心肌供血不足，若管径狭窄达,75,以上则可发生心绞痛、心肌梗死以及猝死等；, 脑动脉硬化可引起脑供血不足，导致头痛、头晕，严重者脑动脉内血栓形成引起脑梗死或小动脉破裂出血而引起脑出血，出现意识丧失、偏瘫、失语等脑卒中表现，甚至危及生命，后期脑萎缩可出现精神变态、痴呆等；, 肾动脉粥样硬化常引起夜尿、顽固性高血压、严重者可有肾功能不全；, 肠系膜动脉硬化可引起消化不良、便秘、腹痛等症；, 下肢动脉粥样硬化可引起下肢发凉、麻木，血管腔严重狭窄者可出现间歇性跛行、足背动脉搏动消失，严重者发生坏疽。,2.,临床表现,脑卒中,脑卒中,(,脑中风,),缺血性脑卒中 脑梗死,出血性脑卒中 脑出血,(,脑溢血,),注释：卒（,c,）同猝,1922,年首次脑梗，,2,年后死于脑梗并发症。,斯大林,74,岁,18791953,罗斯福,56,岁,18891945,列宁,55,岁,18701925,死于首次脑出血,45,年选举是血压,200/100 4,月,12,日，血压,300/200,，随后死于脑出血。,冠心病,慢性冠心病, 无症状性冠心病, 缺血性心肌病型冠心病,(,纤维化、心律失常、心衰,), 心绞痛型冠心病,稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛,变异型心绞痛,(,冠脉痉挛,), 心肌梗死型冠心病, 猝死型冠心病,(,心电生理紊乱、室颤,),急性冠脉综合征,（冠心病急症）,冠状动脉粥样硬化性心脏病：动脉粥样硬化,冠状动脉性心脏病：粥样硬化、动脉痉挛、血栓形成、炎症,冠心病可分五型,他们死于冠心病急症,马季,72,岁,(3406,年,),侯耀文,59,岁,(4807,年,),高秀敏,47,岁,(5905,年,),肾动脉粥样硬化,临床多见于,60,岁以上老年人，一般无明显临床症状，除了一些病人有微量蛋白尿外，很少有其他异常改变，部分患者可发生动脉栓塞，表现为肾功能不全，在应激状态下甚至发展为尿毒症。,肾功能,过滤血液，形成尿液,调节水电解质平衡：高血钾,调节酸碱平衡：酸中毒,内分泌功能：,1,25-(OH)2-D3,，促红细胞生,成素、肾素,血肌酐,mol/L,肾小球滤过率,肾功能代偿期,133177,60%,肾功能失代偿期,186442 5930%,肾功能衰竭期,451707 2916%,尿毒症期 ,707,15%,肾功能衰竭,(,肾功能不全,),可分,4,期,注：血肌酐正常值,7688 mol/L,肾功能衰竭可分两类,肾炎综合征：蛋白尿,(,3.5g),水肿、高血压、贫血,肾病综合征：蛋白尿多,(,3.5g),，低血清白蛋白,(,30g/L),水肿，高脂血症,肾前性：大出血、肾动脉狭窄等导致入肾血量减少,心肌梗死等导致的心输出血量减少,肾 性：庆大霉素、造影剂等肾毒性物质引起的,急性肾小管坏死，急性肾小球肾炎等,肾后性：尿路结石、肿瘤等导致排尿不畅,慢性肾功能衰竭：慢性肾小球肾炎等,急性肾衰, 血,TC,、,TG,、,LDL,增高；, 脂蛋白电泳图谱异常，,HDL,降低，,LDL,、,VLDL,增高，多数患者表现为,第,型或第,型高脂蛋白血症。,3.,主要生化检验,四、,高脂蛋白血症,血脂高于正常参考值的上限称为高脂血症。,临床上常见的有高甘油三酯血症、高胆,固醇血症和混合型。一般以成人空腹,12,14,小时,血浆甘油三酯,TG,2.26mmol/L,（,200mg/dl,），,总,胆固醇,TC,6.21mmol/L(240mg/dl),，,儿童胆固醇,4.14mmol/L,（,160mg/dl,）,为标准。,高脂血症可分为原发性和继发性两大类。, 原发性高脂血症可能与脂蛋白代谢中的关键酶、载脂蛋白,和脂蛋白受体的遗传缺陷有关；, 继发性高脂血症继发于某些疾病：如糖尿病、肾病、甲状,腺机能减退、肥胖、嗜酒、肝病和某些药物病等。,四、高脂蛋白血症,(,高脂血症,),LDL,的代谢,(,图解,),高脂蛋白血症分型,高脂蛋白血症分型,1970,年世界卫生组织,(WHO),建议，将高脂蛋白血症分为六型，各型的脂蛋白及血脂改变见下表。,高脂蛋白血症分型,分 型,脂蛋白变化,血脂变化,发病率,CM ,TG,罕见,a,LDL ,TC ,常见,b,LDL,及,VLDL ,TCh ,，,TG ,常见,IDL ,TC ,，,TG ,罕见,VLDL ,TG ,常见,CM,及,VLDL ,TG ,，,TC ,较少,LDL,的代谢,(,图解,),载脂蛋白,复习：载脂蛋白的分类及作用,定义,：,血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白,(Apo),。,种类,分五类,(20,多种,),apo A: A,、,A,、,A,、,AV,apo B: B100,、,B48,apo C: C,、,C,、,C,、,C,apo D,apo E,载脂蛋白的主要功能,：,转运脂类，稳定脂蛋白结构,受体识别,(,配体,),。如,：,apoA,识别,HDL,受体；,B100,，,E,识别,LDL,受体。, 调节脂蛋白代谢关键酶的活性。如,：,apoA,、,C I,激活,LCAT(,卵磷脂胆固醇脂酰转移酶,),，,apoCII,、,A,激活,LPL,；,C,抑制,LP,L(,脂蛋白脂酶,),；,A,激活,HL(,肝脂肪酶,),各种血浆脂蛋白的分类、性质、组成和功能,肝脏、小肠,血液,肝脏,逆转肝外胆固醇回肝脏,转运胆固醇到肝外组织,转运内源性,TG,和,Ch,转运外源性,TG,和,Ch,主要,功能,LDL,最高,规 律,*,血浆游离脂肪酸与血浆清蛋白结合而运输，不列入血浆脂蛋白之内。,合成,部位,15,17,40,42,10,12,3,胆固醇酯,5,6,8,5,7,1,2,游离胆固醇,20,23,48,50,15,19,4,5,总胆固醇,25,20,15,5,7,磷脂,5,10,50,70,80,95,甘油三酯,50,75,80,90,95,98,99,脂类,（）,50,20,25,5,10,0.5,2,蛋白质,组成,7.5,10,20,25,25,80,80,500,颗粒直径（,nm,）,0,20,20,400,400,漂浮系数,S,f,1.063,1.210,1.006,1.063,0.95,1.006,0.95,密度（,g/ml,）,性质,-LP,-LP,Pre-LP,CM,电泳法,HDL,LDL,VLDL,CM,超速离心法,分类,各种血浆脂蛋白的分类、性质、组成和功能,小肠,I,型高脂蛋白血症,半衰期,5,15,分钟,功能：转运外,TG,apoE,受体,肝,细,胞,新生,CM,TG,PL,CE,C,apoA,apoB-48,肝,外,毛,细,血,管,内,皮,细,胞,LPL,TG,PL,CE,C,C,CM,残粒,TG,PL,CE,C,TG,PL,CE,C,C,成熟,CM,淋巴管,apoC,、,E,转移,接受,LPL,反复作用,逐渐变小,apo,A,、,、,，,apo,C,、,PL,、,C,转移,小肠粘膜细胞,CM,FFA,甘油,HDL,TG,PL,CE,C,apoE,apoC,TG,PL,CE,C,利用食物中的脂类再酯化及吸收的磷脂、胆固醇与,apoB-48,、,A,、,A,、,A,结合生成新生的,CM.,以空腹高,CM,血症为特征,（,1,）,发病机制：,发病原因主要是患者的脂蛋白脂肪酶,(,LPL,),缺乏，或激活,LPL,的,apoC,的先天性缺陷，导致肠黏膜细胞输入血液中的乳糜微粒,(,CM,),中甘油三酯,(,TG,),不能被水解，,CM,无法被肝细胞膜的,LDL,受体相关蛋白识别、结合，不能进入肝细胞内进行代谢，而造成,CM,在血液中堆积。,本病以空腹高乳糜微粒血症为特征，呈常染色体隐性遗传。与,型高脂蛋白血症表现相似，但血浆,VLDL,正常。,LDL,的代谢,(,图解,),(1),发病机制,CM(TG) CM,残粒,FFA,脂蛋白脂肪酶,LPL,Apo CII(,),与肝细胞受体结合而清除,LDL,的代谢,(,图解,),(2),临床表现,本型发病时间较早，约有,2/3,的患者在,10,岁前发病。最常见的症状为腹痛，轻重不一，重者可酷似急腹症。腹痛呈弥漫性或局限于上腹，常放射至背部。大部分患者伴有视网膜脂血症、发疹性黄瘤病、急性胰腺炎及肝脾肿大，黄瘤多在躯干、上臂伸侧、臀部和大腿。本型较少合并动脉粥样硬化。,黄色素瘤即黄瘤病的黄瘤，是含脂质的组织细胞和巨噬细胞局限性聚集于真皮或肌腱等处形成的黄色、橘黄色或棕红色,(,含,-,胡萝卜素等,),的丘疹、结节或斑块，常伴有血脂质和其它系统的异常而出现一系列临床症状。,LDL,的代谢,(,图解,),黄色素瘤的概念,黄色瘤,脂肪瘤,1.,扁平黄瘤：较常见，好发于颈肘窝、腋窝、股内侧、躯干、,眼睑内眦等部位；,2.,结节性黄瘤：多发于肘、膝关节，皮疹隆起呈圆形，可单发,也可多发大者直径可达,78cm,；,3.,发疹性黄瘤：多为针头大小，可迅速成群发生，并有瘙痒，,多发于臀部、臂部、大腿屈侧与股股沟等部位,4.,腱黄瘤：发生在肌腱上的黄瘤可为丘疹或结节状，多发于手,足背伸肌腱及跟腱部位。,LDL,的代谢,(,图解,),黄色素瘤的分类,血浆静置实验：由于,CM,的颗粒大，新鲜血清外观呈乳白色混浊，,4,静置过夜，由于乳糜微粒,CM,密度小，血浆出现“奶油样”上层，下层清亮透明；,脂蛋白电泳：正常人在脂肪餐后,4-6,小时内，血中乳糜微粒被清除掉，而本病患者饥饿,14,小时后血浆中仍有乳糜微粒出现；,血浆脂质测定：,TC,仅轻度升高，,TG,含量明显升高，一般,11.0mmol,L(1000mg,d1),，,TC,TG(mg,mg),0.2,；,脂蛋白脂酶活性检测：脂酶包括肝脂肪酶,(HL),和毛细血管型脂蛋白脂肪酶,(LPL),，本病患者仅缺乏受鱼精蛋白抑制的,LPL,，因此正常人血浆加了鱼精蛋白后脂酶活性降低而本病患者血浆加了鱼精蛋白脂酶活性不变。,LDL,的代谢,(,图解,),（,3,）主要生化检验,密度分类法,乳糜微粒（,CM,）,极低密度脂蛋白（,VLDL,）,低密度脂蛋白（,LDL,）,高密度脂蛋白（,HDL,）,此外，有一种中间密度脂蛋白（,IDL,），它是,VLDL,在血浆中代谢的中间产物，其组成、颗粒大小和密度（,1.0061.019,）介于,VLDL,和,LDL,之间。,密度分类法（超速离心法）,分为四类：,超速离心分离血浆脂蛋白示意图,CM,(,密度,1,；, 培养的成纤维细胞上,LDL,受体数量正常。,LDL,的代谢,(,图解,),（,3,）主要生化检验,主要特征是血浆胆固醇和甘油三酯均升高、并出现一种异常的脂蛋白,(IDL),，患者,CM,、,VLDL,残粒及,IDL,均升高。如将此类患者的血浆脂蛋白先电泳，发现增高的脂蛋白出现在,区带，应属,-,脂蛋白，但测定其密度却,1.006g,ml,，而一般,-,脂蛋白的密度,1.006 g/ml,，故又称为异常,-,脂蛋白血症。这种异常,-,脂蛋白血症常与前,带融合产生“阔,带”，所以也称宽,-,高脂蛋白血症。,III,型高脂蛋白血症,-,-,前,-,-,-,前,-,正常,正常人群中,ApoE3/E3,约占,65,75,，,III,型高脂蛋白血症患者则多为,ApoE2/E2,(,ApoE,2,与,LDL,受体的亲和力仅为,ApoE3,的,1%2%),。,但实际上绝大多数,ApoE2,携带者并不表现为高脂蛋白血症，仅,2,的,ApoE2,携带者发生明显的高脂蛋白血症，因此本型除存在,ApoE,变异外，应还有其他的遗传或环境因素的异常，估计人群中,型高脂蛋白血症发生率为,1/50,万。,（,1,）发病机制,ApoE,可被组织细胞上的,LDL,受体、,ApoE,受体识别结合。,ApoE,的基因具有多态性，有三个等位基因，编码,E2,、,E3,和,E4,，并有,6,种表型，,3,种纯合子,(,E2/E2,、,E3/E3,、,E4/E4,),，,和,3,种杂合子,(,E2/E3,、,E2/E4,、,E3/E4,);, 含有,apoE,的脂蛋白,(CM,、,VLDL,和,IDL),主要是通过受体介导的过程从血液中被清除，,apoE,起着关键的作用。当,apoE,基因变异为,apoE2,时，就不能与肝脏脂蛋白受体进行正常结合，因而引起患者体内含,apoE,的脂蛋白残粒聚积，引起血浆中,CM,、,VLDL,和,IDL,浓度升高。, 如同时有其他遗传或环境因素引起富含,TG,的脂蛋白合成增加，则可产生明显的高脂蛋白血症。, 正常的,ApoE3,可帮助,IDL,转化为,LDL,，而,ApoE2,则无此功能，因此，临床上观察到,III,型高脂蛋白血症患者的血浆,LDL,水平低下，但,IDL,水平显著升高。,（,1,）发病机制,CM VLDL IDL LDL,配体,E E,、,B100 E,、,B100 B100,ApoE,可被,LDL,受体、,ApoE,受体识别，,ApoB100,可被,LDL,受体识别。,注：,最具特征性的临床表现是手掌纹条状黄色瘤,(,其它类型高脂血症少见，具有一定的特异性,),。此型患者体型一般较肥胖，往往早期出现动脉粥样硬化且较严重，患者其冠心病和周围血管病患病率高。,（,2,）临床表现, 血浆外观混浊；, 脂蛋白电泳图谱上,LDL,带与,VLDL,带融合，呈现一个宽而浓染 的色带，称为“阔,带”；,TC,和,TG,均明显升高，比例接近,1:1,；,VLDL-C,血浆,TG,0.3,；, 超速离心法结合电泳法可得到密度小于,1.006,的,-,脂蛋白；,apoE,分型多为,E2,E2,纯合子。,（,3,）主要生化检验,又称为高,VLDL,血症，是常见的高脂蛋白血症，发病原因尚不完全清楚；家族性高,TG,血症属于,型，为常染色体显性遗传。主要表现为,VLDL,升高而无,CM,血症，,LDL,也不增加。,（,1,）发病机制：,VLDL,降解减慢和合成增多均可造成此症。但以前者为主；大量进食糖类食物可造成食饵性高,VLDL,血症，故此型亦称糖诱发的高脂蛋白血症。一些药物如含雌激素的口服避孕药、噻嗪类利尿药与本症有关。,LDL,的代谢,(,图解,),IV,型高脂蛋白血症,(,常见,),临床表现多样化，可为原发性或继发性。, 许多患者无症状，而仅于常规检查时才发现,(,原发性,),。,45,岁以上易患冠心病，但周围血管病、黄斑瘤不常见。, 继发性者常见于肥胖、慢性肾功能衰竭、肾病综合征、糖尿病、甲状腺功能减退症、过量饮酒。, 只有家族性高,TG,血症的家庭成员才见于儿童和身材细长的患者。,IV,型发生动脉粥样硬化的危险性也增加，但不如,型、,型严重。此型患者可出现黄色瘤，糖耐量往往异常。,LDL,的代谢,(,图解,),（,2,）临床表现, 血清外观可以是澄清也可以呈混浊，但静置血浆并不出现上浮层；, 脂蛋白电泳显示,VLDL,增高而,LDL,正常，,HDL,降低；, 血浆,TC,正常或仅轻度升高，,TG,明显升高；, 常伴有其他生化异常如高尿酸血症和高血糖症。,LDL,的代谢,(,图解,),（,3,）主要生化检验,又称高,VLDL,血症伴高,CM,血症、混合型高甘油三酯血症。此症也可继发于未控制的糖尿病、肾髓瘤、肾病综合征、酒精中毒、胰腺炎等。,（,1,）发病机制：,该病的生化缺陷仍不是很清楚。患者体内可能由于,apoC,缺乏、,LPL,活性降低导致,VLDL,、,CM,分解代谢缓慢，致使该型出现高,CM,血症与高,VLDL,血症混合存在。,LDL,的代谢,(,图解,),V,型高脂蛋白血症,(,罕见,),常于,20,岁前发病，家族史明显的,V,型者，丘疹状黄色瘤的发病率可高达,30,50,，,并伴有急性胰腺炎及肝脾肿大。症状和体征与,型相同，可发生致命的急性胰腺炎。,常伴有肥胖、葡萄糖耐量异常,(,或糖尿病,),、高胰岛素血症、高尿酸血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病。有急性腹痛发作，常有肝脾肿大和四肢感觉异常，可见皮疹样黄色瘤。,LDL,的代谢,(,图解,),（,2,）临床表现, 静置血浆可见上层为“奶油样”，下层为混浊状，属于罕见的血清外观；, 脂蛋白电泳显示,CM,、,VLDL,增高；, 血浆,TC,中度升高，,TG,明显升高，,TC,TG(mg,mg),0.6,；,LDL,和,HDL,比正常低,50,或更低。,LDL,的代谢,(,图解,),（,3,）主要生化检验,高脂蛋白血症总结,LDL,的代谢,(,图解,),种类,血脂变化,病 因,临床表现,I,型,CM,TG,LPL,缺乏,ApoCII,缺陷,腹痛,(,类似急腹症,),、发疹性黄素瘤、急性胰腺炎,IIa,型,LDL,TC ,LDL,受体缺陷,早期出现动脉粥样硬化,结节性黄榴、肌腱黄瘤,IIb,型,LDL ,VLDL,TC ,TG ,ApoB100,合,成增加,2,倍,动脉粥样硬化、黄素瘤,糖代谢异常，易糖尿病,III,型,IDL ,VLDL,CM ,TC ,TG ,ApoE3,变,E2,其它遗传因素,及环境因素,早期严重动脉粥样硬化,冠心病,掌纹条状黄素瘤,IV,型,VLDL,TG,VLDL,分解减慢,合成增加，,机制不详,常见糖耐量异常，,易糖尿病、黄素瘤少见,动脉粥样硬化、冠心病,V,型,VLDL,及,CM,TG ,TC ,ApoCII,缺陷,LPL,活性下降,腹痛、发疹性黄素瘤、急性胰腺炎、易糖尿病,三、脂代谢相关临床检验,脂代谢相关临床检验,指标及意义,三、 脂代谢相关的临床检验指标及意义,血清总胆固醇测定,血清甘油三酯测定,血浆静置实验,电泳分离血浆脂蛋白,（一）血清总胆固醇测定, 化学法：,LB,反应法、三氯化铁,-,硫酸反应法, 酶法：胆固醇氧化酶法, 正常值,5.2mmol/L(200mg/dl),；, 临界值,5.26.2mmol/L(200239mg/dl),；, 高胆固醇血症,6.2mmol/L(240mg/dl),1.,检验方法,2.,参考值,3.,临床意义：, 高,TC,血症：各种高脂蛋白血症、梗阻性黄疸、肾病综合征、甲状腺功能低下、慢性肾功能衰竭、糖尿病、妊娠等, 低,TC,血症：家族性低,脂蛋白血症、甲亢、营养不良、慢性消耗性疾病严重肝脏损害等；,（二） 甘油三酯测定,1.,检验方法,2.,参考值, 化学法：, 酶法：磷酸甘油氧化酶法, 正常值,0.551.70mmol/L(50155mg/dl),；, 临界值,1.72.3mmol/L(155210mg/dl),；,高水平,2.34.5mmol/L(210410mg/dl),；,危险水平：,4.5mmol/L(410mg/dl),；,3.,临床意义：, 高,TG,血症：家族性高,TG,血症与家族性混合型高脂蛋白血症、糖尿病、糖原累积病、动脉粥样硬化、甲状腺功能不足、肾病综合征、妊娠等；, 低,TG,血症：慢性阻塞性肺疾患、脑梗死、甲亢、营养不良、消化吸收不良综合征等；,（三） 血浆静置实验,本实验可粗略判断血中脂蛋白是否异常增高；,实验者禁食,1214,小时，抽血，分离血浆，,4,放置过夜，观察分层情况和浑浊程度；, 健康者，血浆清澈透明，无奶油上层；, 高,CM,血症，奶油上层；, 高,VLDL,血症，血浆,(,血清,),均匀混浊；, 高,LDL,血症，血浆,(,血清,),澄清；,1.,检验方法,2.,参考值,CM,VLDL,LDL,HDL,FFA/Alb,等,IDL,3.,临床意义, 奶油上层下层清澈，可能为,I,型高脂蛋白血症；, 奶油上层下层混浊，可能为,V,型高脂蛋白血症；, 无奶油上层，下层均匀混浊，若测得,TC,升高，可能为,IIb,或,III,型高脂蛋白血症；, 无奶油上层，下层均匀混浊，若测得,TC,正常，可能为,IV,型高脂蛋白血症；, 下层清澈透明，测得,TC,升高，可能为,IIa,型高脂蛋白血,症；,（四） 电泳分离血浆脂蛋白,琼脂糖凝胶电泳分离血浆脂蛋白。, 血浆,(,或血清,),加入亲脂染料如苏丹黑,B,，预染色；, 将预染色后的血浆加入琼脂糖凝胶板,(,原点凹槽,),内，电泳, 电泳结束后，将琼脂糖凝胶板放入光密度计中进行扫描，并计算出各血浆脂蛋白的百分比；,1.,检验方法,脂蛋白、前,脂蛋白、,脂蛋白、乳糜微粒,HDL VLDL LDL CM,2352% 030%,3560%,(,),阴性,脂蛋白电泳,（脂质染色）,-,C,M,-,前,-,2.,参考值,:,正常人空腹,12,小时以上，各区带百分比如下,3.,临床意义,主要用于血浆脂蛋白的分型, 乳糜微粒,(CM),阳性，,I,、,V,型高脂蛋白血症；, 前,-,脂蛋白,(VLDL),增加，,IIb,、,IV,、,V,型高脂蛋白血症；,前,-,脂蛋白降低，门静脉肝硬化、急性肝炎早期；,-,脂蛋白,(LDL),增加，,IIa,、,IIb,型高脂蛋白血症；, 宽,区带，,III,型高脂蛋白血症；,-,脂蛋白降低，肝炎、动脉粥样硬化；,复习题,1.,检验方法,谢谢,再见,再见,再见,1.,电泳分类法,1.,电泳分类法,分为四类：,脂蛋白、前,脂蛋白、,脂蛋白、乳糜微粒,(CM),脂蛋白电泳,（脂质染色）,-,C,M,-,前,-,血清蛋白电泳,（蛋白染色）,(,一,),血浆脂蛋白的分类,二、血浆脂蛋白,2.,密度分类法,乳糜微粒（,CM,）,极低密度脂蛋白（,VLDL,）,低密度脂蛋白（,LDL,）,高密度脂蛋白（,HDL,）,此外，有一种中间密度脂蛋白（,IDL,），它是,VLDL,在血浆中代谢的中间产物，其组成、颗粒大小和密度（,1.0061.019,）介于,VLDL,和,LDL,之间。,密度分类法（超速离心法）,分为四类：,超速离心分离血浆脂蛋白示意图,CM,(,密度, 0.95),VLDL,(,密度,0.951.006),LDL,(,密度,1.0061.063),HDL,(,密度,1.0631.210),FFA/Alb,等,IDL,(,密度,1.0061.019),人血浆载脂蛋白的分类、功能及含量,人血浆载脂蛋白的分类、功能及含量,载脂蛋白,分子量,氨基酸数,分布,功 能,血浆含量,(mg/dL),A,28300,243,HDL,激活,LCAT,识别,HDL,受体,123.84.7,A,17500,772,HDL,稳定,HDL,结构，激活,HL,335,A,46000,371,HDL,CM,辅助激活,LPL,172,B100,512723,4536,VLDL,LDL,识别,LDL,受体,87.314.3,B48,264000,2152,CM,促进,CM,合成,？,C,6500,57,CM,VLDL,HDL,激活,LCAT,？,7.82.4,C,8800,79,CM,VLDL,HDL,激活,LPL,5.01.8,C,8900,79,CM,VLDL,HDL,抑制,LPL,抑制肝,apoE,受体,11.83.6,D,22000,169,HDL,转运胆固醇酯,104,E,34000,299,CM,VLDL,HDL,识别,LDL,受体,3.51.2,J,70000,427,HDL,结合转运脂质,10,(a),500000,4529,LP(a),抑制纤溶酶活性,0120,CETP,64000,493,HDL,d,1.21,转运胆固醇酯,0.190.05,PTP,69000,？,HDL,d,1.21,转运磷脂,？,LDL,的代谢,(,图解,),其它因素,在胆囊结石形成过程中胆囊粘膜分泌蛋白占有重要作用。粘蛋白是胆囊上皮细胞分泌多种促成核因子中最主要的一种。粘蛋白不仅促使结晶形成、生长，而且为结晶提供结构蛋白。,胆汁的酸化是胆囊粘膜泌,H,+,的结果，其实泌,H,+,是,Na,+,/H,+,交换的结果。胆汁的浓缩总是伴随胆汁的酸化。胆汁的酸化能提高钙在胆汁中的溶解度，故与胆囊结石的形成也有一定的关系。,LDL,的代谢,(,图解,),LDL,被,LDL,受体,(,广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,又称,apoB,E,受体,),识别结合其,apoE,、,apoB,100,内吞入细胞与溶酶体融合，,LDL,中,apoB,100,溶酶体蛋白水解酶,氨基酸,CE,胆固醇酯酶,胆固醇,+ FFA,2. LDL,的非受体代谢途径（被单核巨噬细胞清除）,三 低密度脂蛋白的代谢,( ),(,三,) LDL,的代谢,血浆中的,LDL,还可被修饰，修饰的,LDL,如氧化修饰,LDL(ox-LDL),可被清除细胞即单核吞噬细胞