心力衰竭的疾病进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心力衰竭的疾病进展,心衰综合征基本概念的演变,心衰中的血流动力学异常,心衰中的心室重构,心衰中的神经激素激活,心衰中的炎症和细胞因子,临床意义：心衰分期,心衰综合征基本概念的演变,心衰中的血流动力学异常,血流动力学紊乱是心衰进展中非常重要的因素。心肌收缩力受损改变了左室舒张末压,/,搏出量的关系，进而导致心输出量减少，舒张末压力和容量增加。,后负荷过重或左室室壁压力增加会进一步损害心脏的收缩功能。前负荷过重或舒张末容量增加可能导致水钠潴留，但并不能明显提高心输出量。,排出障碍,(,心输出量降低,),和回流障碍,(,静脉淤血,),都会促使心衰的临床表现出现。,心衰中的心室重构,左室重构是心衰的结构性标志。前负荷和后负荷增加可通过复杂的信号传递通路激活机体的基因程序，导致细胞转化，最终引起心脏结构的改变。,心室重构的过程与心衰症状及体征的发展之间存在着不一致，过程很复杂，同时发生在细胞和器官两个水平。,不是所有形式的心衰都存在这一发展过程。相当一部分有心衰症状的患者可能临床进展，但不存在左室收缩障碍，即所谓的,“,舒张期心衰,”,或,“LVEF,正常的心衰,”,。,心衰中的神经激素激活,RAAS,系统长期且持续的激活，是心衰病理生理学机制的一部分，也是现代治疗的重要靶点，即心衰机制中的“神经内分泌假说”。,有些神经激素可促进心肌纤维化，从而导致心室硬化，引起舒张功能不全和心脏功能的进一步损害。,心衰患者也同样有着一些,“,反调节,”,的肽类物质从心脏释放至血液循环中。利尿肽家族由一些结构相似的化合物组成，有其独特的血管舒张的平衡功能、利尿作用以及抗增生属性，如,ANP,、,BNP,和,CNP,。,其他一些介质也可促进心肌间质的重构，包括转化生长因子,、内皮素、醛固酮、血管紧张素,，每一种介质都通过对心肌中成纤维母细胞的作用而促进胶原蛋白的产生。,心衰中的炎症和细胞因子,多种有关增生和炎症的肽类介质对心肌有重要作用，并且在心衰综合征中激活。,在血流动力学过度负荷和肾上腺素过度驱动下，细胞因子在心肌细胞及成纤维细胞中表达，进一步导致心肌细胞增生和肥大。这将导致心肌重构进一步加重。,炎性细胞因子白介素,-1,可诱导心肌细胞肥大，一氧化氮可降低心肌收缩力。多种其他细胞因子和酶类,(,白介素,-6,、基质裂解素,-2,和髓过氧化酶等,),水平在心衰中也可能升高，进一步导致炎症持续状态。,临床意义：心衰分期,心衰的临床治疗指南越来越重视药物使用及标准剂量，而对个体化治疗及不同病理生理因素对疾病进展影响的强调有限。,识别从心肌结构改变到出现明显心衰症状这一连续过程，有可能使得潜在的预防疾病进展的方法成为治疗选择。,心力衰竭的治疗,基本原则,心衰治疗的目的是控制症状和提高生存率。,2009,年,ACC/AHA,更新了,2005,年成人心衰诊断和治疗的指南，强调预防左室重构的治疗策略。早期发现左室功能不全并确定其潜在病因，有助于早期干预并预防功能不全进展。,诊断步骤,门诊患者的治疗,住院患者的治疗,其他治疗,要点总结,(1),所有的左室收缩功能不全患者，不管有无心衰症状，均应使用,ACE,抑制剂。,所有病情稳定的左室收缩功能不全患者，不管有无心衰症状，均应使用,受体阻滞剂。,利尿剂对大多数患者是必要的，用来控制体液。,要点总结,(2),ARBs,与,ACE,抑制剂类似，可以作为使用,ACE,抑制剂后咳嗽患者的替代。,醛固酮拮抗剂可用于,34,级心衰、心肌梗死后心衰或左室功能不全的患者。,地高辛可降低心衰患者的住院率，但对死亡率无影响。,要点总结,(3),静脉注射血管舒张药用于治疗静息或高血压危象时有心衰症状的患者。,静脉注射正性肌力药不推荐作为急性心衰的常规治疗，也不推荐门诊间歇输注给药。,超滤可能对全身水肿和利尿剂抵抗患者有用。,临床研究进展通报,奈西立肽治疗急性失代偿性心衰患者的临床疗效,(ASCEND-HF, Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure Trial),Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure.,N Engl J Med,2011;365:32-43.,试验背景及目的,研究提示，该药可导致心衰患者肾功能恶化或过早死亡，因此绝大多数情况下弃之不用，特别在美国，临床使用率显著下降。,奈西立肽是一种重组的,B,型利钠肽，静脉注射用于心衰人群。,ASCEND-HF,研究旨在比较急性失代偿性心衰患者,(AHDF),静脉输注奈西立肽与安慰剂的效果。,结 论,研究者认为不应向,ADHF,患者普遍推荐奈西立肽，其临床应用可能会受到限制。,奈西立肽能在第,6,小时和第,24,小时轻度缓解呼吸困难，然而,ADHF,入院患者的,30,天死亡率或,CHF,住院率无明显改善；虽然肾功能衰竭比例无明显上升，但症状性低血压显著增加。,acc,试验主要关注奈西立肽的安全性问题,研究设计中允许众多不同程度的心衰患者参与,;,Likert,七分评分法评估呼吸困难程度的准确性,?,临床事件的发生率低于预期，可能是样本量不足所致。,HM II,型左室辅助装置,(LVAD),作为过渡可显著改善心脏移植患者预后,Results of the Post-U.S. Food and Drug Administration-Approval Study With a Continuous Flow Left Ventricular Assist Device as a Bridge to Heart Transplantation: A Prospective Study Using the INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support).,J Am Coll Cardiol,2011;57:1890-8.,LV,HeartMate II,型,(,HM II,型,),LVAD,是,Thoratec,公司研发的一种新型,LVAD,。早在,2005,年至,2008,年进行的两项前瞻性多中心的先期临床试验证实了,HM II,型,LVAD,的有效性及安全性。,2008,年,4,月，美国,FDA,批准了,HM II,型,LVAD,作为心脏移植过渡,(,BTT,),的适应证。,背 景,美国每年约有,35%,的心脏移植患者在移植前接受机械辅助支持。目前，对于等待移植或无移植指征的药物难治性晚期心衰患者，恒流式左室辅助装置,(LVAD),是最常用的装置。,研究概述,169,例患者纳入,HM II,组，,169,例患者纳入对照组,(,COMP,组,),。,COMP,组中,135,例,(,80%,),使用,HM XVE LVAD,，,34,例,(,20%,),使用,pneumatic Thortec LVAD,。,验证,HM II,型,LVAD,上市之后，与,FDA,批准的其他同类型装置相比是否具有同等的临床疗效。,研究对象,主要终点,患者等待移植期间的生存率。,目的,次要终点,1.,不良事件；,2. LVAD,置入后,3,个月、,6,个月和,12,个月时的生活质量,(,以,EQ-5D,评估,),。,比较,HM II,组与,COMP,组的,Kaplan-Meier,生存曲线,危险患者人数,HM II,组,COMP,组,患者百分数,(,%,),时间,(,月,),结 论,ACC,点评：,-,随着手术技术、置入器械和患者选择等方面的改进，,LVAD,置入后死亡与并发症的发生率不断下降；选择置入,HM II,型恒流式,LVAD,作为心脏移植过渡手段的患者预后理想。,HM II,型,LVAD,装置对“真实”,BTT,人群的疗效和安全性均不弱于，甚至超越此前先期临床试验的结果。,HM II,型左室辅助装置,(LVAD),为老年终末期心衰患者带来福音,Clinical Strategies and Outcomes in Advanced Heart Failure Patients Older Than 70 Years of Age Receiving the HeartMate II Left Ventricular Assist Device: A Community Hospital Experience.,J Am Coll Cardiol,2011;57:2487-95.,背 景,终末期心衰患者首选措施是心脏移植。由于心脏的供体过少及移植手术的年龄限制，机械循环辅助装置,(,MCS,),已逐渐成为老年难治性心衰患者的标准治疗措施。,年龄是,LVAD,置入后患者生存率下降和不良事件发生率升高的危险因素，严重限制了,LVAD,在老年终末期心衰患者人群中的应用。,Lietz,报道，在,REMARCH,研究发表后的最初,5,年中，仅有,451,例患者接受搏动式,LVAD,作为永久性的替代治疗。,结 论,HM II,型,LVAD,可显著改善患者以运动耐量为主的生活质量，这对更注重生活质量而非生存期限的老年患者而言，具有极其重要的临床意义。,在确定,LVAD,治疗决策时，不应将老年作为一个独立的禁忌，,HM II,型,LVAD,对老年终末期心衰患者而言可能是一种较为优越的治疗选择。,接受,HM II,型,LVAD,置入的,70,岁与,70,岁的患者，两组基线特征和生存曲线、心功能改善程度、生活质量等预后及不良事件指标都较为相似。,ACC,专家点评,-,以往研究显示，年龄是,LVAD,置入患者预后不良的危险因素。,-,本研究表明，经审慎选择的老年患者置入,LVAD,后，生存率、生活质量、功能改善程度较为理想。,-,只有及时转诊和采取干预措施，才能发现最有可能从,LVAD,置入中获益的“较轻症”老年患者。,Jennifer Ann Cowger, M.D., M.S.,药物治疗可能改善左室射血分数尚保留的心衰患者的运动耐量,Effects of Treatment on Exercise Tolerance, Cardiac Function, and Mortality in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction:,A Meta-Analysis.,J Am Coll Cardiol,2011;57:1676-86.,背 景,心衰患者中，左室射血分数尚保留,(,HFpEF,),或射血分数正常,(,HFnEF,),心衰患者可占高达,50%,的比例，其治疗一直是困扰医学界的难题。,与收缩性心衰,(,SHF,),不同，它更多见于老年及女性患者，常伴有高血压、左室肥厚、糖尿病和房颤等。,迄今为止，尚没有一项大规模的随机对照临床试验,(,RCT,),证实能有效治疗,HFpEF,患者的措施。,结 果,9,项,RCT,中，无一种治疗对,E/A,比有改善。单药治疗组中，,ACE,抑制剂,/ARB,、,受体阻滞剂、血管舒张剂、联合心脏变时性药物也不能改善,E/A,比。,RCT,中的,14,个联合治疗组无一种可以降低患者死亡率，无一种药物可提高患者生存率。观察性研究中，,23,个联合治疗组及两个单药治疗组未能显示出对死亡率的改善。,结 论,现有的治疗方案虽然无助于改善,HFpEF,患者的生存率或心脏舒张功能，却可显著提高运动耐量，意味着生活质量显著提高，有着非比寻常的临床意义。,对,30,项,RCTs,和观察性研究的荟萃分析未能发现针对,HFpEF,患者的治疗可改善死亡率或心室舒张功能，这与此前其他研究的结果一致。,ACC,专家点评,- HFpEF,研究最大的问题是异质性，各研究的入组标准、诊断标准及疾病称谓存在差异。,-,运动耐量是关乎此类患者生活质量的重大问题，任何可能改善患者运动能力的治疗都具有重要临床价值。,-,未来各研究机构应采用统一的,HFpEF,标准，针对具有临床价值的预后问题开展更深入的研究。,Jennifer Ann Cowger, M.D., M.S.,CRT-D,可逆转心室重构并,降低室性心律失常风险,Reverse Remodeling and the Risk of Ventricular Tachyarrhythmias in the MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy).,J Am Coll Cardiol,2011;57:2416-23.,背 景,CRT,或,CRT-D,主要适用于严重心衰患者,(,NYHA III/IV,级,),，可缓解高危心脏病患者的症状，改善心脏功能，降低死亡率，减少住院费用。,CRT-D,在改善心脏功能的同时，是否还具有减少危及生命的室性心律失常,(,VTA,),的作用，如室颤,(,VF,),、室扑,(,VFL,),或室性心动过速,(,VT,),，对此仍存有争议。,2011,年发表的一篇关于,MADIT-CRT,(,多中心自动除颤器植入,-,心脏再同步化治疗试验,),亚组分析的文章，带给我们很多启示。,研究概述,分组,根据,LVESV,下降比率将,CRT-D,组分为两个亚组，高反应组指植入,1,年时,LVESV,下降比率,25%,；低反应组指植入,1,年时,LVESV,下降比率,25%,。,终点,患者,MADIT-CRT,研究中的,1 372,例患者入选亚组分析，其中,CRT-D,组,749,例，,ICD,组,623,例。,主要终点：心脏超声疗效评估后首次出现需以,ICD,治疗,VTA,的情况。,次要终点：以,ICD,治疗,VTA,或死亡、,VF/VFL,， 孤立性,VT,、,VF,、,VFL,，以及首次需,ICD,除颤。,单纯,ICD,、,CRT-D,高反应,和低反应组中,VTA,事件的发生概率,危险患者人数,ICD,622,497 (0.09),371 (0.13),263 (0.16),166 (0.21),低反应,220,182,(0.10),135 (0.14),67 (0.23),30 (0.28),高反应,529,491,(0.03),316 (0.05),203(0.08),80 (0.12),未,校正,P,0.001,室性心律失常发生概率,时间,(,年,),低反应,高,反应,ICD,室性心律失常事件发生率与,LVESV,变化值之间的关系,1.5,年生存曲线,VTA,发生率,LVSEV%,变化十分位数,1 (,15%),2 (15%21%),3 (21%25%),4 (25%29%),5 (29%32%),6 (32%36%),7 (36%40%),8 (40%45%),9 (45%52%),10 (,32%),结 论,CRT-D,植入后，逆转左室重构这一疗效判定指标具有重要的临床意义。,在,MADIT-CRT,人群中，逆转左室重构具有降低心衰和,VTA,风险的双重作用。,- CRT,产生的逆转心室重构的效应可减少,VTA,事件。对,CRT-D,无效的患者事件呈高发趋势。,- CRT-D,无效可能源于左室导联放置不当，或其他未明确的,CRT,特异性因素,- CRT-D,无效时，应考虑将患者转至心衰,/,移植专科医师处作进一步治疗。,Jennifer Ann Cowger, M.D., M.S.,ACC,专家点评,中重度左室舒张功能不全是,收缩功能正常患者死亡危险的,独立预测因素,Mortality Rate in Patients With Diastolic Dysfunction and Normal Systolic Function.,Arch Intern Med,2011;171:1082-7.,背 景,在左室收缩功能受损的患者中，舒张功能不全,(,DD,),与死亡风险升高具有直接的相关性。然而，对于左室收缩功能正常的患者，,DD,的作用却鲜有研究报道。,高血压、冠状动脉疾病、肥胖和糖尿病等与舒张功能障碍相关的疾病是死亡率升高的预测因素，因而,DD,究竟是否能作为独立的死亡危险预测因素，尚存在诸多疑问。,DD,在心衰患者中极为常见，因而对其在心衰进展中的机制及意义的认识已成为亟待解决的问题。,研究概述,方法,筛选出,36 261,例收缩功能正常,(,射血分数,55%,),患者。应用超声检查结果对,DD,进行分级,(,I,级，轻度,DD,，松弛功能受损；,II,级，中度,DD,，假性正常；,III,级，重度,DD,，充盈受限,),。通过收集患者超声检查前后各,6,个月的电子病历，采集包括患者临床诊断在内的相关数据。同时根据美国社会保险死亡索引，统计患者的死亡率。,目的及意义,深入研究伴有,DD,的收缩功能正常人群的死亡率。,配对后,1248,例患者中舒张功能分级作为死亡危险因素的风险比,危险因素,a,危险比,(95%CI),P,值,轻度,DD,1.11 (0.851.47),0.45,中度,DD,1.58 (1.202.08),0.001,重度,DD,1.84 (1.292.62),0.001,a,与舒张功能正常组比较,结 论,未来需要进一步开展设计更为严谨的随机、大规模、多中心临床试验，以明确,DD,与死亡率之间联系的确切机制。,这项研究首次明确指出，中重度,DD,是死亡危险的独立预测因素。,通过对收缩功能正常的门诊超声检查人群的分析发现，,DD,在该人群中的患病率较高。,ACC,专家点评,-,接受超声检查的射血分数正常人群，,DD,（尤其是轻度,DD,）患病率较高。,-,中,-,重度,DD,是死亡的独立预测因素。,-,中,-,重度,DD,通过何种机制对死亡危险产生独立影响、以及采用旨在改善,DD,的靶向性治疗措施能否提高患者的生存率，尚需研究确定。,Debabrata Mukherjee, M.D., F.A.C.C.,谢谢大家！,