LTRA共识final

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,仅供医学药学专业人士阅读,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,LTRA共识final,作者：,中华医学会儿科学分会呼吸学组,支气管哮喘,咳嗽变异性哮喘,（,CVA,）,变应性鼻炎（,AR,）,安全性,指南,共识,白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸,系统疾病中的临床应用专家共识,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,白三烯受体拮抗剂（,LTRA,）是一类非激素抗炎药，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯（,CysLTs,）受体、阻断,CysLTs,的活性而发挥作用。白三烯是（,LT,）是一种重要的炎性介质，在呼吸道炎症中起重要作用。,LT,的发现和合成作为重大成就，分别获得,1982,年诺贝尔生理学,/,医学奖和,1990,年诺贝尔化学奖,CysLTs,是由细胞膜磷脂中的花生四烯酸经脂氧合酶代谢而的到的一组化学生物，包括,LTC4,、,LTD4,和,LTE4,，主要由肥大细胞和嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞合成并释放。,CysLTs,通过与呼吸道炎性细胞、血管内皮细胞、支气管平滑肌细胞、支气管上皮细胞等靶细胞膜表面的,CysLTs,受体结合发挥生物效应，可促进炎性细胞，如嗜酸性粒细胞的迁徙、存活及活化，与其他炎性介质，如,IL-13,等相互作用放大炎性效应，引起血管内皮通透性增高、黏液分泌亢进、支气管平滑肌收缩，并与呼吸道组织纤维化和重塑有关,半胱氨酰白三烯（,CysLTs,）与白三烯受体拮抗剂（,LTRA,）,近,10,余年来，大量试验表明，,LTRA,针对哮喘等呼吸道炎症性疾病疗效良好，且具有很好的安全性和依从性。但在临床实际工作中，,LTRA,的应用仍然面临一些尚待解决的问题及挑战，如,LTRA,在不同呼吸系统疾病的治疗疗程需要进一步规范，尤其是在毛细支气管炎、变应性鼻炎（,AR,）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（,OSAS,）等儿童常见呼吸系统疾病的治疗中，尚需跟进最新研究成果对,LTRA,的使用达成共识。,本共识数据来源包括,：（,1,）,Medline,数据库截止至,2015,年,10,月有关,LTRA,的文献；（,2,）,Embase,数据库截止至,2015,年,10,月有关,LTRA,的文献；（,3,）,Cochrane,数据库截止至,2015,年,10,月有关,LTRA,的文献；（,4,）万方数据库截止至,2015,年,10,月有关,LTRA,的文献；（,5,）,CNKI,数据库截止至,2015,年,10,月有关,LTRA,的文献；（,6,）专家的个人经验与意见,研究背景,支气管哮喘（简称哮喘）,哮喘是儿童最常见的慢性,呼吸,道炎症性疾病,1,2010,年全国城市,14,岁以下儿童哮喘的累积患病率达,3.02%,2,a,按此年龄段亿人口计算，全国儿童哮喘患儿达,600,万以上,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,2.,全国儿童哮喘防治协作组,.,中华儿科杂志,2003,41(2):123-127.,3.,全国儿科哮喘协作组,等,.,中华儿科杂志,2013,51(10):729-735.,研究设计：,a.,中国城区儿童哮喘患病率调查，于,2000,年,6,月,-10,月开展，采用整群抽样调查方法，共调查全国,31,省,43,个城市,0-14,岁儿童,437837,名，实查,432500,名。,b.,第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查，旨在了解我国城市儿童哮喘的患病率、发病规律及诊治情况。研究于,2009,年,9,月至,2010,年,8,月在全国,27,个省或自治区，,4,个直辖市等共,43,座城市开展,0-14,岁城区儿童哮喘流行病学调查。本次调查采用分层随机整群抽样的方法，计算并确定各城市所需调查样本量，共完成,463982,名儿童的初筛，并对已确诊哮喘患儿做进一步问卷调查，了解其哮喘诊治情况及伴发过敏性疾病情况。,2000,年中国城区儿童哮喘患病率调查,2,a,和,2009-2010,年第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示,3,b,：,53%,2,3,我国儿童哮喘控制情况不容乐观，,依从性低引起哮喘未控制的重要原因之一,4. Xiang L, et al. J Asthma. 2016;53(7):699-706.,*依从性根据过去,3,个月内哮喘控制药物的补充率来评价，完全依从即补充率,90%,，依从性高即补充率在,70-89%,之间，依从性低即补充率在,50-69%,之间，依从性极低即补充率,50%,。,研究设计：一项横断面、观察性研究，在中国儿童哮喘患者中评估疾病控制水平，并确定与未控制哮喘相关的风险因素。研究共调查全国（不包括西藏）,42,家三级医院,4223,名,2-16,岁的持续性哮喘儿童。研究使用哮喘控制测试（,ACT,）评估,12-16,岁儿童的哮喘控制水平，使用儿童哮喘控制测试（,C-ACT,）评估,4-11,儿童的哮喘控制水平，使用,GINA,标准评估,2-3,岁儿童的哮喘控制水平，未控制哮喘定义为,ACT,或,C-ACT,评分,19,分或,GINA,定义的未控制。研究使用多变量回归分析模型来确定未控制哮喘的风险因素。,2012-2013,年一项横断面、观察性研究显示,4,：,哮喘,治疗原则,儿童哮喘分急性发作期、慢性持续期和临床缓解期，在不同的时期应采用不同的治疗方案，,哮喘控制治疗是一个,长期,、,持续,、,规范,和,个体化,的过程,，,需要长期管理，定期随访，逐步降级治疗至停药,1,GINA,5,、,PRACTALL,6,和我国,2016,年,儿童哮喘指南,7,均明确指出：为使患儿的哮喘症状获得完全控制，病情缓解后仍应持续使用长期控制药物,在某些情况下还,可,采用,预先干预治疗,、,季节性预防治疗,1,缓解治疗，需使用作用迅速的药物（如,SABA,）缓解症状,急性发作期,预防控制治疗，如吸入性糖皮质激素（,ICS,）、白三烯受体拮抗剂（,LTRA,）等,慢性持续期,临床缓解期,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,5. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. /,6. Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):5-34.,7.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,白三烯是哮喘重要的炎性介质,粘液运输,减少,气道,上皮细胞,粘液分泌增加,阳离子蛋白,（上皮细胞损伤）,平滑肌,支气管收缩和增殖,血管水肿,炎性细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞）,释放,感觉神经,C,纤维,速激肽释放增加,嗜酸性粒细胞募集,白三烯,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,8. Hay DW, et al. Trends Pharmacol Sci. 1995;16:304-309.,从抗炎的角度讲，孟鲁司特在哮喘的不同时期均可以发挥作用,1,Adapted from Hay DW, et al (2016),8,孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案,在哮喘急性发作时必须尽早采取有效治疗措施进行快速缓解治疗,1,轻至中度哮喘急性,发作,时，在短效,2,受体激动剂基础上口服孟鲁司特，能更加迅速而明显,地,缓解症状，减轻哮喘严重程度,9,（,证据等级：,B,）,GINA 2015,指出,5,：急性期缓解治疗的家庭初始治疗阶段，孟鲁司特可有效减少哮喘加重的风险及改善后续可能发生的哮喘急性发作症状,10,11,（证据等级：,A,）,建议在哮喘急性发作期症状控制后,继续维持该治疗至少,5-7,天或作为控制治疗药物长期维持,1,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,5.,9. Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.,10. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.,11.,孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案,临床研究证据,轻至中度哮喘急性发作时，在短效,2,受体激动剂基础上口服孟鲁司特，能更加迅速而明显地缓解症状，减轻哮喘严重程度,9,*与安慰剂相比，,9. Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在,2-5,岁出现轻,-,中度哮喘急性发作的儿童中，探索在短效,2,受体激动剂基础上加用孟鲁司特咀嚼片（,4mg,）作为初始治疗的安全性和有效性。研究共纳入,51,名,2-5,岁的间歇性哮喘患儿，这些患儿仅按需使用短效,2,受体激动剂。在患儿抵达医疗中心后，临床医师对其进行检查并评估肺指数（,PI,）评分。基线时,PI,评分,6,且出现轻,-,中度哮喘急性发作（按照,GINA,指南标准）的患儿允许进入研究。患儿在第,1,次沙丁氨醇（）雾化治疗后，随机加用孟鲁司特咀嚼片（,4mg,，,n=25,）或安慰剂（,n=26,）。,1,名孟鲁司特组患者因在用药,15,分钟后出现呕吐而退出研究。在,20,、,40,、,60,和,180,分钟时，沙丁氨醇雾化吸入再加,2,倍剂量。第,1,个小时后研究人员评估口服激素需求，如果,PI,评分,4,分，则给予患儿口服强的松（,1mg/kg,）。哮喘急性发作的严重程度通过,PI,评分评估，在,20,、,40,、,60,、,90,、,120,、,180,和,240,分钟时评估。在,240,分钟时患者决定是否需要住院。肺指数评分共评估,5,项参数：吸入空气量、喘息、胸骨凹陷程度、腹式呼吸和血氧饱和度。,一项在,51,名,2-5,岁间歇性哮喘患儿中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示,9,：,孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案,临床研究证据,急性期缓解治疗的家庭初始治疗阶段，孟鲁司特可有效减少哮喘加重的风险及改善后续可能发生的哮喘急性发作症状,10,11,-28.5%,孟鲁司特有效减少上呼吸道感染或哮喘症状发作时,急性医疗资源的利用,孟鲁司特有效改善喘息症状，,缓解症状的疗效与雾化吸入布地奈德相当,10. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.,一项为期,12,个月在,220,名,2-14,岁间歇性哮喘患儿中开展的研究显示,10,a,：,主要终点结果,11,：布地奈德混悬液或孟鲁司特与安慰剂相比，均没有显著影响,12,个月内无症状发作的天数（）。,AUC=,曲线下面积。,研究设计：,a.,一项为期,12,个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在,2-14,岁间歇性哮喘患儿中，探讨短期口服孟鲁司特对哮喘发作严重程度的缓解情况。研究共纳入,220,名,2-14,岁的间歇性哮喘患儿，上呼吸道感染或哮喘症状发作时，家长给予孟鲁司特,4mg,或,5mg qd,（,n=107,）或安慰剂（,n=113,），疗程为至少,7,天或症状缓解持续,48,小时，最长不超过,20,天。患儿可以按照哮喘管理计划使用,受体激动剂和口服强的松。在哮喘发作的,2,周后，研究人员对患儿进行评估，并提出再次发作时可使用同种药物继续治疗。在,12,个月内，允许最多治疗,5,次。主要终点为哮喘非计划急性医疗资源的整体利用情况，包括拜访全科医生、儿科医生、急诊和住院。,b.,一项为期,12,个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，在间歇性喘息的学龄前儿童中，检验,ICS,和白三烯受体拮抗剂短期使用的有效性。研究共纳入,238,名,12-59,月龄的中,-,重度间歇性喘息患儿，在沙丁胺醇基础上，接受为期,7,天的布地奈德混悬液,1mg bid,（,n=96,）、孟鲁司特,4mg qd,（,n=95,）或安慰剂（,n=47,）治疗，,12,个月内若出现呼吸道疾病相关症状即重复同样的治疗。主要终点为,12,个月内无症状发作的天数。次要终点包括下呼吸道症状的严重程度（治疗后的,14,天内症状评分的曲线下面积）、第一次需口服激素的时间、口服激素的疗程数、喘息次数、家长误工天数、家长生活质量、急性喘息发作的非计划就医次数和线性生长率等。,一项为期,12,个月在,239,名,12-59,月龄间歇性喘息患儿中开展的研究显示,11,b,：,孟鲁司特用于哮喘慢性持续期及临床缓解期控制治疗方案,患者类型,控制治疗方案,证据等级,轻度持续性哮喘,孟鲁司特,1,次,/,日,12,A,中度至重度持续性哮喘,孟鲁司特,1,次,/,日与,ICS,联用,13,一般不少于,1,个月,B,D,控制治疗方案,降级方案,证据等级,孟鲁司特与中,/,高剂量,ICS,联用,减低,ICS,剂量直至最低剂量,13,B,孟鲁司特与低剂量,ICS,联用,控制,3,个月后可考虑停用,ICS,或孟鲁司特，维持单药治疗,12,14-16,A,孟鲁司特或最低剂量,ICS,*,可考虑停药,当治疗达到控制并维持,3,个月，进入临床缓解期，可考虑降级治疗,1,*孟鲁司特或最低剂量,ICS,单药治疗：哮喘能维持控制，且,6,个月,-1,年无症状反复。,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,12. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.,13. Stelmach I, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2015;31:42-48.,14. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.,15. Berube D, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):21.,16. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.,12. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.,13. Stelmach I, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2015;31:42-48.,孟鲁司特用于哮喘慢性持续期控制治疗方案临床研究证据,轻度持续性哮喘：口服孟鲁司特控制哮喘的,52,周疗效,与雾化吸入布地奈德相当,中度到重度持续性哮喘：,孟鲁司特与,ICS,联用显著减少哮喘急性发作次数,一项在,395,名,2-8,岁轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的开放性研究显示,12,a,：,*未校正值,研究设计：,a.,一项多中心、随机、对照的开放性研究，旨在比较孟鲁司特和布地奈德混悬液的长期疗效与安全性。研究共纳入,395,名,2-8,岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿，随机雾化吸入布地奈德混悬液,0.5mg qd,（,n=197,）或口服孟鲁司特,4mg,或,5mg qd,（,n=198,）治疗,52,周。出现轻度哮喘急性发作时，患儿每日加用,1,次布地奈德混悬液雾化吸入治疗，持续,14,天；出现重度发作时，患儿加用口服激素治疗，持续,3-10,天。主要终点为,52,周内患儿因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间。,b.,一项随机、双盲研究，在哮喘儿童中探讨上学期间在,ICS,维持治疗基础上加用孟鲁司特对,ICS,使用、哮喘急性发作频率、肺功能、哮喘症状、呼出气一氧化氮水平（,FeNO,）和运动诱发支气管收缩（,EIB,）的疗效。研究共纳入,76,名,6-14,岁的哮喘患儿（对室尘螨过敏），在布地奈德,200-600g/,日基础上随机加用孟鲁司特,5mg qd,（,n=39,）或安慰剂（,n=37,），观察时间为,9,月至次年,3,月。评价指标包括哮喘控制测试评分、肺功能、哮喘急性发作等。,一项在,76,名,6-14,岁哮喘患儿中开展的随机、双盲研究显示,13,b,：,1.00,0.85,0.70,0.55,0.40,0.25,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,未额外用药的可能性预计值,随机分组后的时间,(,周,),*,52,周内因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间,没有显著性差异,(P=0.285),孟鲁司特,(n=197),布地奈德混悬液,(n=196),孟鲁司特与低剂量,ICS,联用：控制,3,个月后可考虑停用,ICS,或孟鲁司特，维持单药治疗,1,孟鲁司特与安慰剂相比,显著减少急性发作频率达,31.9%,孟鲁司特单药显著改善哮喘控制，,提高生活质量,孟鲁司特增加哮喘无急救天数,不亚于氟替卡松,-31.9%,P,=-%),1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,14. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.,15. Berube D, et al. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014;10(1):21.,16. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.,研究设计：,a. PREVIA,研究是一项多中心、随机、双盲、平行分组研究，在,2-5,岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究共纳入,549,名,2-5,岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿。,2,周单盲、安慰剂洗脱期后，患儿随机接受孟鲁司特,4mg,或,5mg qd,（,n=278,）或安慰剂（,n=271,）治疗,12,个月。主要终点为哮喘急性发作的次数。哮喘急性发作定义为连续,3,天出现日间症状，每天至少使用,2,次,受体激动剂，或,1,天的口服,/,吸入糖皮质激素急救，或因哮喘而住院。,b.,一项多中心、开放性、观察性、前瞻性研究，在,2-14,岁未控制或,ICS,治疗后仍未控制的哮喘患儿中，评估孟鲁司特单药或联合,ICS,的有效性。研究共纳入,328,名哮喘患儿，其中,76,名患儿接受孟鲁司特,4mg,（,n=34,）或,5mg,（,n=42,）单药治疗,12,周，,252,名患儿接受,ICS,联合孟鲁司特,4mg,（,n=112,）或,5mg,（,n=140,）治疗,12,周。主要终点为达到哮喘控制的患者比例，哮喘控制定义为哮喘控制问卷（,ACQ,）评分。,c.,一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效研究，在,6-14,岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入,994,名,6-14,岁的轻度持续性哮喘患儿，,4,周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特,5mg qd,（若患者年龄满,15,岁，给予,10mg qd,，,n=495,）或吸入氟替卡松,100g bid,（,n=499,）治疗,12,个月。主要终点为,1,年中哮喘无急救天数比例。,一项在,549,名,2-5,岁间歇性哮喘患儿中开展的显示,14,a,：,一项在,328,名,2-14,岁哮喘未控制患儿中开展的显示,15,b,：,一项在,994,名,2-14,岁哮喘未控制患儿中开展的显示,16,c,：,主要终点结果,15,：孟鲁司特单药或联合,ICS,治疗,12,周后，,71.9%,的患儿达到哮喘控制。,孟鲁司特用于预干预治疗,及季节性预防,预干预治疗,季节性预防,何时起始干预,在哮喘患儿出现明显发作诱因时,如打喷嚏、流涕等鼻部症状和,/,或明显咳嗽等发作先兆,在病毒诱发哮喘发作频繁的季节前,孟鲁司特疗程,7-20,天,6,周,疗效,有效减少哮喘加重的风险并改善后续可能发生的哮喘急性发作症状,10,11,显著降低哮喘症状加重的总天数，显著减少非计划就医次数,17,证据等级,A,B,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,10. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.,17.,Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.,孟鲁司特用于预干预治疗,临床研究证据,短程服用孟鲁司特,7-20,天，可有效减少哮喘加重的风险并改善后续可能发生的哮喘急性发作症状,1,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,10. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.,一项为期,12,个月在,220,名,2-14,岁间歇性哮喘患儿中开展的研究显示,10,：,-28.5%,研究设计：一项为期,12,个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在,2-14,岁间歇性哮喘患儿中，探讨短期口服孟鲁司特对哮喘发作严重程度的缓解情况。研究共纳入,220,名,2-14,岁的间歇性哮喘患儿，上呼吸道感染或哮喘症状发作时，家长给予孟鲁司特,4mg,或,5mg qd,（,n=107,）或安慰剂（,n=113,），疗程为至少,7,天或症状缓解持续,48,小时，最长不超过,20,天。患儿可以按照哮喘管理计划使用,受体激动剂和口服强的松。在哮喘发作的,2,周后，研究人员对患儿进行评估，并提出再次发作时可使用同种药物继续治疗。在,12,个月内，允许最多治疗,5,次。主要终点为哮喘非计划急性医疗资源的整体利用情况，包括拜访全科医生、儿科医生、急诊和住院。,孟鲁司特用于,季节性预防,临床研究证据,选用孟鲁司特进行预防性治疗,6,周，可显著降低哮喘症状加重的总天数，显著减少非计划就医次数,1,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,17.,Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入,194,名,2-14,岁的哮喘患儿，随机接受孟鲁司特,4mg,或,5mg/,日（,n=94,）或安慰剂（,n=96,）治疗,45,天。主要研究终点为哮喘症状加重的天数比例。次要研究终点为哮喘的医疗资源利用情况。,一项为期,45,天在,194,名,2-14,岁哮喘患儿中开展的研究显示,17,：,-53%,哮喘不同分期以及孟鲁司特的应用,孟鲁司特,临床研究,长期抗哮喘治疗,PREVIA,研究,14,MOSAIC,研究,16,Szefler SJ, et al (2007),12,预干预治疗和季节性预防,PRE-EMPT,研究,10,AIMS,研究,11,September,研究,17,急性期缓解治疗,Harmanci K, et al (2006),9,Adapted from Honkoop PJ, et al (2013),18,上图仅为示意图，注释如下,18,：一项研究，数据来源于两项已发表的研究，通过分析哮喘症状、清晨呼气峰流速（,PEF,）、哮喘急性发作和口服激素的使用情况，确定最佳的干预时间点（,AP,），旨在尽早发现哮喘急性发作，并及时给予合适的治疗。上图是为期,8,周的清晨,PEF,曲线图，第,5,周为急性发作期，以急性发作为临界点，左侧根据,PEF,占个人最佳值（,pb,）的百分比确定,AP,（即,PEF70% pb,），右侧根据,PEF,标准差（,SD,）确定,AP,（即,PEF-3 SD,），上图共标识,3,个,APs,，第一个,AP,出现在稳定期（无急性发作发生的时期），属于伪阳性,AP,，第二个,AP,出现在急性发作前,2,天，准确预测了急性发作，由于第三个,AP,（,PEF+2 SD,且,PEF,下降至,4,周，常在运动、夜间和（或）凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息,临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效,抗哮喘药物诊断性治疗有效,排除其他原因引起的慢性咳嗽,支气管激发试验阳性和（或）,PEF,日间变异率（连续监测,2,周）,13%,个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测,阳性,其中第,1-4,项为诊断,CVA,的基本,条件,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,7.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,21.,中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.,中华儿科杂志,2014;52(3):184-189.,22. Dicpinigaitis PV. Chest. 2006;129(1 Suppl):75S-79S,毛细支气管炎,常见于,2,岁一下婴幼儿，多由呼吸道合胞病毒等感染所致,部分患儿可在急性期后反复喘息或发展为哮喘,研究表明，毛细支气管炎患儿的肺泡灌洗液、血及尿中,LT,水平明显升高，且其水平的高低与毛细支气管炎的严重程度有关，提示,LT,在毛细支气管炎的发病中发挥了重要的作用,因此，,LTRA,是防治毛细支气管炎后反复喘息的方法之一,治疗原则：目前尚无特效治疗方法，主要措施包括对症处理、支持治疗、维护内环境稳定和防止并发症,孟鲁司特用于毛细支气管炎的方案,发作期,综合治疗的基础上短程服用孟鲁司特,24,周,改善急性期临床症状，降低呼吸道高反应性，减少住院天数（证据等级：,A,）,恢复期,部分患儿仍有咳喘迁延或反复发作，尤其是有过敏体质或有家族遗传倾向者易发展成哮喘,持续孟鲁司特治疗,412,周,可减少毛细支气管炎后喘息的次数且无明显不良反应（证据等级：,A,）,停药后症状反复,提示哮喘的可能性,按哮喘进行,标准化治疗,虽然根据说明书孟鲁司特适用于,1,岁以上的儿童，但研究显示其对于,312,个月婴儿耐受良好（证据等级：,A,）,变应性鼻炎,(AR),AR,是一种由易感个体接触变应原所引起的,IgE,介导的鼻黏膜非感染性炎症,1,国内外大量的流行病学调查显示，近年来,AR,的发病率明显上升，,在,我国儿童的患病率约为,10%,，且呈逐年上升趋势,23-25,儿童,AR,对下呼吸道炎性疾病,（,如哮喘,）,的发病、严重程度及临床转归均有重要影响,1,研究设计：,24. ISAAC,第,3,阶段研究是一项横断面问卷调查，旨在了解哮喘、变应性鼻炎（鼻结膜炎）和湿疹发生率的变化趋势。调查对象为,193404,名,6-7,岁儿童和,304679,名,13-14,岁儿童，研究人员向他们发放调查问卷，由儿童本人或家长回答。,25.,一项在中国武汉开展的变应性鼻炎流行病学调查，旨在评估,3-6,岁儿童中变应性鼻炎的发生率。研究随机选择武汉,16,家幼儿园进行调查，受调查者需完成一份调查问卷，并进行皮肤点刺试验，研究共收集,1211,分有效问卷，随后通过电话随访。,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,23. ,中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,编辑委员会鼻科组等,.,中华儿科杂志,2011,49(2):116-117.,24. Asher MI, et al; ISAAC Phase Three Study Group. Lancet. 2006;368(9537):733-743.,25. Kong WJ, et al. Clin Exp Allergy. 2009;39(6):869-874.,AR,主要特征,鼻塞,鼻痒,流清水样鼻涕,打,喷嚏,花粉,尘螨、,碎屑,动物,皮屑,变应原,TLRs=Toll,样受体,TSLP=,胸腺基质淋巴细胞生成素,OX40L=OX40,配体,DC=,树突状细胞,Th,2,=T,辅助细胞,2,IL=,白细胞介素,PC=,浆细胞,LN=,淋巴结,B=,嗜碱性粒细胞,MC=,肥大细胞,GM-CSF=,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,TNF-=,肿瘤坏死因子,-,PAF=,血小板活化因子,ECP=,嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,MBP=,主要碱性蛋白,Adapted from Greiner AN, et al (2011),26,白三烯在速发相和迟发相均发挥重要作用,1,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,26.,Greiner AN, et al. Lancet. 2011;378(9809):2112-2122.,27. Quraishi SA, et al. J Am Osteopath Assoc. 2004;104(5 Suppl 5):S7-S15.,变应原,病毒,污染,烟草烟雾,变应原特异性,IgE,变应原：二次接触,鼻腔上皮细胞,致敏,嗜酸性粒细胞,淋巴细胞,中性粒细胞,组胺,白三烯,前列腺素,其他,喷嚏,鼻痒,流涕,鼻塞,速发相反应,鼻塞,高反应性,嗅觉减退,迟发相反应,白三烯,27,GM-CSF,27,TNF-,27,PAF,27,ECP,27,MBP,27,其他,27,AR,治疗原则,避免接触变应原是最好的方法,如无法避免，可通过药物治疗有效地控制和减轻,AR,的,症状，减少发作频率,由于上、下呼吸道在形态和功能上的连贯性及一致性，,AR,和哮喘被形容为“同一呼吸道，同一疾病”。,因而，临床上应将,AR,和哮喘作为呼吸道变应性疾病的一个整体进行治疗。,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,孟鲁司特用于,AR,的方案,患儿类型,治疗方案,证据等级,以鼻塞为主要症状的,AR,患儿,孟鲁司特单药或与鼻用激素联合，疗程,2-4,周,28,D,中重度,AR,患儿,孟鲁司特常与鼻用激素联合使用,29,治疗,2-4,周后进行评估：,如症状缓解，维持治疗,1,个月,如症状无缓解，需再次确认,AR,的诊断是否正确,B,AR,合并哮喘的患儿,孟鲁司特尤其适用，可同时改善上、下呼吸道症状,30,31,A,季节性发作的,AR,患儿,在相应流行季节前,2-3,周预防用药,1,D,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,28. Okubo K, et al. Allergol Int. 2014;63(3):357-375.,29. Goh BS, et al. J Laryngol Otol. 2014;128(3):242-248.,30. Philip G, et al. Curr Med Res Opin. 2004;20(10):1549-1558.,31. Price DB, et al. Allergy. 2006;61(6):737-742.,孟鲁司特用于,AR,的方案,临床研究证据,孟鲁司特与鼻用激素联合治疗中重度,AR,29.,Goh BS, et al. J Laryngol Otol. 2014;128(3):242-248.,孟鲁司特联合氟替卡松显著改善日间鼻部症状,孟鲁司特联合氟替卡松显著改善夜间症状,研究设计：一项单中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，在中至重度变应性鼻炎患者中探讨孟鲁司特和,/,或鼻用激素治疗,8,周对生活质量的改善情况。研究共纳入,128,名,13-51,岁的变应性鼻炎患者，随机接受丙酸氟替卡松,200g/,日,+,孟鲁司特,10mg qd,（,n=64,）或丙酸氟替卡松,200g/,日,+,安慰剂（,n=64,）治疗,8,周。主要终点为变应性鼻炎引起的症状，次要终点为生活质量。,一项在,128,名,13-51,岁变应性鼻炎患者中开展的显示,29,：,孟鲁司特用于,AR,的方案,临床研究证据,孟鲁司特治疗,AR,合并哮喘,孟鲁司特显著改善,AR,合并哮喘患者的,AR,症状,孟鲁司特联合布地奈德显著改善,AR,合并哮喘患者的,PEF,30.,Philip G, et al. Curr Med Res Opin. 2004;20(10):1549-1558.,31.,Price DB, et al. Allergy. 2006;61(6):737-742.,P,P,P,一项在,831,名,15-85,岁季节性变应性鼻炎合并哮喘患者中开展的显示,30,a,：,研究设计：,a.,一项多中心、随机、双盲、双模拟的平行分组研究，探讨孟鲁司特在过敏季节治疗变应性鼻炎的疗效。研究共纳入,831,名,15-85,岁的季节性变应性鼻炎合并哮喘患者，在,3-5,天导入期后，随机接受孟鲁司特,10mg qd,（,n=415,）或安慰剂（,n=416,）治疗,2,周。主要终点为每日鼻炎症状评分，即日间鼻部症状评分和夜间症状评分的平均值。,b. COMPACT,研究亚组分析共纳入,410,名哮喘患者，随机接受口服孟鲁司特,10mg qd+,吸入布地奈德,800g/d,（,MNT+BD,组，,n=221,）或吸入布地奈德,1600g/d,（,800g bid,，,dBD,组，,n=189,）治疗。主要终点为清晨呼气峰流速（,AM PEF,），于早晚用药前测定。,一项在,410,名哮喘患者中开展的显示,31,b,：,儿童阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征（,OSAS,）,表现,：儿童期,OSAS,是指睡眠过程中频繁发生部分或全部上呼吸道阻塞，扰乱儿童正常通气和睡眠,病因,：腺样体和,/,或扁桃体肥大是其主要病因,OSAS,患儿的扁桃体组织中,白三烯水平和白三烯受体表达,均明显,升高,白三烯可促进离体的腺样体和,/,或扁桃体肥大细胞增生复制,治疗原则：儿童,OSAS,应早诊断早治疗，以避免严重并发症的发生。手术切除肥大的腺样体和,/,或扁桃体是治儿童,OSAS,的首选方法。,但是,，轻症,OSAS,是否应手术治疗仍未达成共识，且腺样体、扁桃体切除手术后,OSAS,残存的比例仍高达,13%29%,，因此，许多临床医师正在探索非手术治疗儿童,OSAS,的方法,孟鲁司特用于,OSAS,的方案,腺样体和,/,或扁桃体肥大的儿童,OSAS,（轻,-,中度）,孟鲁司特（证据等级,:B,）和,/,或鼻用激素治疗,疗程不少于,12,周,腺样体和,/,或扁桃体切除手术后,OSAS,残存患儿,孟鲁司特和鼻用激素治疗,12,周,孟鲁司特安全性：不影响儿童生长速率,一项在,360,名,6-9,岁轻度持续性哮喘患儿中开展的随机、双盲显示,32,：,孟鲁司特不影响青春期前患儿的身高增长,32.,Becker AB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(6):800-807.,研究设计：一项多中心、两期、随机、双盲、双模拟、平行分组研究，旨在评估孟鲁司特与倍氯米松治疗青春期前儿童哮喘（,1,年），对线性生长率的影响。研究共纳入,360,名,6-9,岁的轻度持续性哮喘患儿，随机接受孟鲁司特,5mg qd,（,n=119,），倍氯米松,200g bid,（,n=120,）或安慰剂（,n=121,）治疗,56,周。主要终点为线性生长率。,P=NS,P0.001,P0.001,孟鲁司特安全性：哮喘患儿服用孟鲁司特和神经精神事件无正相关性,33,34,Ali MM,等人的研究显示，,未观察到服用孟鲁司特和神经精神事件存在明确的正相关性,，哮喘患儿服用孟鲁司特后出现神经精神事件的,OR,校正值为,1.01 (95% CI: 0.88, 1.14),33,a,Philip G,等人的研究显示，,孟鲁司特较少引起行为相关性不良事件（,BRAEs,），孟鲁司特组,BRAEs,发生率与安慰剂相近,，分别为,2.73%,（,319/11673,）和,2.27%,（,200/8827,），,OR,为,(95% CI: 0.93-1.36),35,b,发表于,哮喘杂志,和,变态反应与临床免疫学杂志,的研究均证实，哮喘患者服用孟鲁司特与自杀风险,无相关性,36,37,临床建议,1,：,在临床中仍应继续观察哮喘患儿的行为相关性不良事件,当给予患儿孟鲁司特处方时，应告知父母孟鲁司特和行为相关,性,不良反应的潜在关联，并建议他们如果怀疑有行为方面的作用则中断治疗,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华实用儿科杂志,2016,31(13):973-977.,33. Ali MM, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015;24(4):435-445.,34. Zhou EH, et al. J Asthma. 2013;50(9):990-995.,3,5,. Philip G, et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(4):699-706.,36,. Philip G, et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(4):691-696.,37,. Schumock GT, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):368-375.,研究设计：,a.,一项巢式病例对照研究，旨在探讨哮喘患儿服用孟鲁司特与神经精神事件（,NE,）之间的相关性。研究采集了,LifeLink,TM,健康计划索赔数据库中,10%,的样本，总计,30250,名,18,岁以下在,1998,年,1,月,1,日至,2009,年,12,月,31,日之间确诊哮喘的儿童和青少年，其中,1920,名出现了神经精神障碍（,ND,），研究为其各匹配,3,名对照患者。研究定义患者的第一次哮喘索赔日期为基线日期，在基线日期后,1,年或出现,NE,时（时间不超过,1,年）结束随访，并定义结束随访日期的前,1,年为孟鲁司特暴露评估期。,b.,一项回顾性分析，旨在比较孟鲁司特与安慰剂治疗患者的行为相关性不良事件（,BRAEs,）发生率。该分析共纳入,46,项随机、双盲、安慰剂对照研究（,35,项成人和,11,项儿童研究），包括,11673,名接受孟鲁司特和,8827,名接受安慰剂治疗的患者，统计并比较,BRAEs,的整体发生率、导致退组的,BRAEs,发生率和严重,BRAEs,的发生率。,顺尔宁,(,孟鲁司特钠,),简明处方资料,通用名称,孟鲁司特钠颗粒；孟鲁司特钠咀嚼片,适应症,颗粒剂：适用于,1,岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（,2,岁至,5,岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。,咀嚼片：适用于,2,岁至,14,岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（,2,岁至,14,岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。,规格,颗粒剂：,0.5g:4mg,（以孟鲁司特计）。,咀嚼片剂：,5mg,，,4mg,（以孟鲁司特计）。,用法用量,颗粒剂：,1,岁至,2,岁儿童哮喘患者以及,2,岁至,5,岁儿童哮喘和,/,或过敏性鼻炎患者，每日一次，每次一袋。,咀嚼片：,2,至,5,岁哮喘和,/,或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片（,4mg,）；,6,至,14,岁哮喘和,/,或过敏性鼻炎儿童患者，每日一次，每次一片（,5mg,）。,哮喘病人应在睡前服用，过敏性鼻炎病人可根据自身的情况在需要时服药，同时患有哮喘和过敏性鼻炎的病人应每晚用药一次。,不良反应,本品一般耐受性良好，不良反应轻微，通常不需要终止治疗。,本品总的不良反应发生率与安慰剂相似。,禁忌,对本品中的任何成份过敏者禁用。,注意事项,口服本品治疗急性哮喘发作的疗效尚未确定。因此，不应用于治疗急性哮喘发作。应告知患