有机合成 第八章 环化反应

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,王鹏,山东科技大学,化学与环境工程学院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,王鹏,第八章 成环反应,环化，重接操作的合成应用,王鹏,山东科技大学化学与材料工程学院,8.1,成环策略,环体系是有机化合物中的重要组成部分，其特殊的结构使得该类化合物的反应和性质均较为独特,环体系的建立包括：,建立新环,的环化反应和对已有的,环进行改进,两种方法，如何建立新的环体系是研究的重点,建立新环的方法：,分子内关环,反应（,Dieckmann,缩合等）,双边环化,反应（,D-A,反应，电环化等）,王鹏,8.2,单边环化的分子内反应,单分子环化反应：,分子反应存在,分子内,和,分子间,两种竞争的反应趋势，分子内反应成环，分子间反应成聚合物,分子内的环化反应是否较分子间反应容易发生，受四个方面的限制：,环的张力,分子的几何结构,同时形成双反应中心的要求,竞争性的其他分子内反应,环化反应的分类：,阳离子环化、阴离子环化、自由基环化、金属有机催化下的环化和卡宾插入,王鹏,8.2,单边环化的分子内反应,阴离子环化原理：,阴离子环化主要是指环化反应中涉及,阴离子中间体,的反应,该类反应包含了碳负离子和其他阴离子参与的亲核环化反应，如酯基、氨基、羟基、巯基等官能团的反应,反应的实质是,S,N,i,反应、,1, 2,加成或,1, 4,加成等,负离子进攻的亲核反应,。,王鹏,8.2,单边环化的分子内反应,Baldwin,规则：,受空间影响，相同条件下，有的反应可以发生而有的则相反，可用,Baldwin,规则预测,反应能否发生,王鹏,Baldwin,规则,8.2,单边环化的分子内反应,Baldwin,总结了,立体和电子效应,的影响，认为,大多数环化反应,受三个因素的影响：,环的大小：,目标环的大小,杂化方式：,亲电碳原子,属于哪种杂化类型？,断键方式：进攻原子进攻官能团的内侧还是外侧,外式（,exo,）电子成小环，,内式（,endo,）电子成大环,王鹏,电子向外流动,电子向内流动,Baldwin,规则的应用：,Baldwin,对环化反应的预测能够解释大多数现象，可以在反应前预测反应能否发生,8.2,单边环化的分子内反应,王鹏,利用,Baldwin,规则能够成功解释的反应现象,王鹏,利用,Baldwin,规则能够成功解释的反应现象,8.2,单边环化的分子内反应,违反,Baldwin,规则的情况：,Baldwin,规则是对,已知的,阴离子亲核反应机理的总结，违反,Baldwin,规则的反应也可能发生,该规则认为不能发生的反应,在改变反应条件,时仍能发生，但机理可能完全不同,王鹏,自由基环合也适用,Baldwin,规则,Baldwin,规则认为不能进行的反应，,改变条件,可以反应,8.2,单边环化的分子内反应,其他违反,Baldwin,规则的例子：,烯醇负离子的环化规则：扩展的,Baldwin,王鹏,形成亚胺鎓盐,5-,endo,-trig,Baldwin,禁止,烯醇负离子的环化规则,8.2,单边环化的分子内反应,额外的参数：,烯醇负离子的,内式,：,enolendo,，双键在内部,烯醇负离子的,外式,：,enolexo,，双键在外部,例如：,王鹏,烯醇负离子的,内式进攻,内式,外式,内式,外式,8.2,单边环化的分子内反应,阴离子环化总结：,阴离子环和是最常用的单边环化方法。成环是利用负离子的亲核反应完成的，因此影响负离子产生的因素都能影响该类环化反应，例如：,使用,不含,-,氢的醛,进行羟醛合环可以高产率的得到环化产物,王鹏,LiN(TMS)2, CeCl3,THF, -78,87 %,8.2,单边环化的分子内反应,利用预制的烯醇负离子可以在敏感基团存在下合环,非碳负离子的阴离子合环在杂原子环类化合物的合成中应用广泛,王鹏,BF,3,-Et,2,O,99%,有机锡试剂在,环化中的的应用,甲璜酰化,-OMs,环合,杂原子提供阴离子是杂原子环的重要方法,8.2,单边环化的分子内反应,阳离子环化反应：,利用阳离子中间体进行合环的环化反应,该类环和的应用较广泛，萜类化合物和甾体的合成中很多都是通过阳离子环化制备的,阳离子常使用碳正离子，其容易重排生成更稳定的化合物，因此能形成稳定的,叔碳正离子,及其他,稳定的正离子,的产物的产率较高,王鹏,80%HOAc-H,2,O,叔碳正离子，已经,处于稳定状态,，不再重排,8.2,单边环化的分子内反应,其他阳离子成环的例子：,研究较多的是,稳定化碳正离子,（与稳定基团相连）的环化反应，主要是,亚胺鎓离子、酰亚胺鎓离子、氧鎓离子,的反应,王鹏,Lewis,酸,阳离子环合,脱去,Lewis,酸,虽非叔碳正离子，但,成稳定环的要求,使其不进行重排,亚胺鎓中间体,加成在碳中心上,8.2,单边环化的分子内反应,自由基环化反应：,通过自由基反应得到环合产物的成环方法,与极性反应相比，自由基反应可以在中性条件下反应，从而避免副反应,与极性反应不同，自由基环化一般以五元环产物为主,自由基环化近年来得到了广泛关注，许多天然产物的合成反应利用了该类反应,王鹏,8.2,单边环化的分子内反应,有机金属化合物催化的环合反应：,钯催化环合：,常见的是分子内的,Suzuki,反应、,Heck,反应和,Stille,反应,金属有机催化下的亲电环合反应：,金属有机催化剂的正离子首先与烯、炔等富电子基团配位使之活化，随后发生分子内亲核反应，亲核体（多为杂原子）进攻活化体而形成杂环化合物,卡宾插入反应：,重氮化合物在二价铑盐或铜盐作用下得到卡宾，随之插入（,键或,键,）得到,五或六元环化,产物,王鹏,8.2,单边环化的分子内反应,烯烃复分解反应：,烯烃复分解反应不仅可以用于合成新的双键化合物，也,是合成含双键环状化合物的好方法,，合成大多通过催化剂存在下的闭环复分解反应进行,反应历程：,王鹏,反应以脱去,乙烯结束,8.2,单边环化的分子内反应,催化剂：金属卡宾配合物（如钌催化剂）效果最好，应用最广,闭环复分解反应可以得到五元和六元环，也可以用于大环的合成,王鹏,8.3,双边环化与环加成,六元环的合成,:,六元环是结构上最为稳定的环状结构，形成时需要克服的阻力最小，一般有两种合成方法：,Diels-Alder,反应,4+2,分步极性环合,其中,D-A,反应是最为主要的合成六元环化合物的方法,Diels-Alder,反应：,O. Diels,和,K. Alder,发现的，由,双烯体与亲双烯体,发生,协同反应,得到六元环状化合物的反应，也称为双烯合成 ，属环加成反应,王鹏,Diels-Alder,反应,典型的,D-A,反应：,王鹏,双烯体,（,s,顺式二烯,）,亲双烯体,顺丁烯二酸酐,8.3,双边环化与环加成,-,反应的特点,双烯体,带有,供电子基,有利于反应进行：,亲双烯体,带有,吸电子基,有利：,高度的立体选择性：反应选择,取代基指向成环外侧,的排列方式，以降低空阻影响。另外，反应中取代基的,构型相对关系,在反应中保持不变,王鹏,8.3,双边环化与环加成,王鹏,endo 98.5% exo(1.5%),供电的双烯体,与,吸电的亲双烯体,可以很好的反应,反应的立体选择性使得产物较纯净，以,外式结构,为主,8.3,双边环化与环加成,王鹏,反应中取代基的相对构型,保持一致,8.3,双边环化与环加成,王鹏,区域选择性：,双烯体,HOMO,系数大 ，亲双烯体,LUMO,系数大。,两种反应物“轨道系数”最大的位置相互作用，使加成具有区域选择性。,8.3,双边环化与环加成,分子轨道对称守恒原理,:,Woodward,在研究天然产物合成时发现，只有取代基构型满足顺式的双烯体才能发生电环化反应和,D-A,反应,Hoffman,提出：,分子轨道存在正性和负性部分,在发生的反应中分子轨道的对称性守恒（正对正，负对负），称为,Woodward-Hoffman,规则,王鹏,8.3,双边环化与环加成,D-A,反应中的,Hoffmann,规则：,双烯体提供,HOMO,电子，而亲双烯体则提供,LUMO,轨道。根据守恒规则，反应时碳链在,加热时,带动取代基发生,顺旋,，而,光照时,则带动取代基,对旋,由于光反应较少应用到合成反应中，因此常见的都是加热状态下的顺旋过程,顺旋的要求使得双烯体中只有,s-,顺的双烯才能发生反应，如果构型被固定难以旋转，则,s-,反式,的双烯烃,不能发生,D-A,反应,王鹏,类似,D-A,反应的是,4+2,分步环化，即类似下面的反应：,这种分步合成的方法与,D-A,反应类似，是合成六元环的重要方法，其中,Robinson,环合,是重要的合成应用,王鹏,近年来新的合成方法,王鹏,这种三键的分解反应与环合反应共同作用得到新的类似萘、蒽的结构，是合成芳香稠环的另一好方法，比如：,五元环的形成,五元环是仅次于六元环的稳定环状体系，合成时一般通过两种反应方式：,3+2,环加成,3+2,分步环加成,3+2,环加成也称为,1, 3-,偶极环加成，是通过偶极体与烯、炔、亚胺等亲偶极体反应得到环状结构的反应。,偶极体是烯丙基负离子的等电体，反应与,D-A,反应相似,王鹏,Trost,的发展,由于合成六元环反应可以通过,D-A,反应很容易的得到，,Trost,发现，使用三甲撑甲烷（,TMM,）与烯烃可以发生,3+2,环加成，,王鹏,三甲撑甲烷的形成,Trost,方法的应用,四元环的建立,四元环的环张力比较大，合成较困难。主要使用,2+2,的环加成。,烯烃与烯烃的反应,烯烃与累积双键的反应,烯烃与碳杂原子间重键的反应,根据轨道对称守恒，反应在光照下是允许的，,Cu(I),盐可以催化该类反应,部分反应可以在加热条件下进行，如烯酮的环加成反应,王鹏,三元环的建立,三元环的合成较四元环更为困难，常使用卡宾等进行反应，其他方法难以得到碳的三环化合物,1+2,反应：,1,为卡宾，,2,为烯烃或共轭烯烃，得到环丙烷类化合物,1+2,分步环化：合成含有杂原子（多为氧）的三元环，一般是过氧化氢等的氧化，制备环氧乙烷类化合物,王鹏,多分子成环反应及建筑块思想,构建大环化合物一直是难点，也是吸引化学家们的热点。通过建筑块的思想和模板合成方法，可以合成所需要的大环结构,王鹏,山东科技大学化学与材料工程学院,模板合成法,所谓模板就是利用某种分子（离子）的自身稳定结构和与底物之间存在弱相互作用的特点进行的控制合成，最初使用大的阳离子为模板：,王鹏,有机化学,2004, 24 , 1633,1636,利用配位作用的大环合成,王鹏,模板,底物,弱相互作用,氢键、电荷吸引、,配位作用等,催化剂：,Cl,2,(PCy,3,),2,Ru=CHPh,烯烃复分解反应,Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42,228,王鹏,H,2, Pd/C,再次加入模板，以利于结晶,利用建筑块思想合成大环,模板法里面使用模板作为反应惰性促进体，在合成中除模板与底物的作用点进行作用外，底物只是使用端基进行反应，结构内部并没有参与反应。,建筑物在建设时也仅是将建筑块（空心砖、钢架等）连接在一起就能够完成，因此化学家们借用这个名词,Building Block,（建筑块）称呼反应底物,该类思路使得我们设计大环时只要考虑好反应方式和反应角度即可得到需要的环合结构,王鹏,王鹏,A,B,A,B,C,C,分子间,反应,建筑块,次级建筑块,次级建筑块,王鹏,过量溴,二氯甲烷,叔丁醇钾,THF,n=1,双分子缩合,32%,主产物,n=2,三分子缩合,9%,n=3,四分子缩合,6%,王鹏,n=5,六分子缩合,2%,n=4,五分子缩合,4%,王鹏,建筑块可以是分子、配合物甚至阴阳离子，它们反应中保持自身的稳定，就如同建筑材料构建建筑物一样，通过底物分子间的反应构建大环分子,通过单晶衍射得到的大环化合物的结构图,王鹏,建筑块的合成,利用三键偶合法合成大环,王鹏,通过建筑块构建大环目标化合物,建筑块概念的延伸,合成配位键合的大环,王鹏,各化合物的证明：,MS +,1,H NMR,王鹏,总结,成环反应得到了广泛的关注，双分子反应对于六元环和五元环等稳定体系有着成熟的方法，对于四元和三元环则仅能合成部分化合物。对于大环化合物，研究如何控制合成需要的环数和提高产率是重要的发展方向,Diels-Alder,反应和,Trost,发展的新方法是本节的重点,了解大环合成的方法和思路,王鹏,