从LTPM的角度谈耐药管理-final

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,信心之旅,一路同行,45,信心之旅,一路同行,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,信心之旅,一路同行,信心之旅,一路同行,46,信心之旅,一路同行,46,信心之旅,一路同行,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,信心之旅,一路同行,47,信心之旅,一路同行,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,信心之旅,一路同行,*,信心之旅,一路同行,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,信心之旅,一路同行,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,信心之旅,一路同行,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,1,从长期病人管理角度,谈慢乙肝患者的耐药管理,哈医大二院 李树臣,1,目 录,2,HBV,进入肝细胞核并整合到人体,DNA,中，以,cccDNA,为模板不断进行复制,1,cccDNA,半衰期长（,35-70,天,2,),，很难从体内彻底清除，是,HBV,持续感染的,关键因素,乙肝病毒（,HBV,）感染人体的特点,HBV,感染难以完全根除,Ganem 350:1118-1129,William R. Addison et al. J virology 2002;76(12): 6356-6363,3,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242,Lok AS. Antiviral Therapy 2004;9:10131026,Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112,HBV infection cannot be completely eradicated due to the persistence of cccDNA in the nucleus of infected hepatocytes,1,Treatment with currently available antiviral agents has very little effect on cccDNA. Thus, elimination of the pool of cccDNA ultimately depends on hepatocyte turnover,2,From the time of initial diagnosis, optimal management of HBV infection requires a lifetime of routine monitoring,3,因,cccDNA,持续存在于感染的肝细胞核，,HBV,感染不能完全根除,从确诊开始，,HBV,感染最佳管理要求终身常规监测,慢乙肝长期管理的必要性,现有抗病毒药物对,cccDNA,的效果很小，,因此清除,cccDNA,储存最终还需依靠肝细胞自身的更新,4,指南中慢乙肝长期治疗目标的达成需要长期管理,Lok ASF 50:136,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242,5,中华医学会肝病学分会等,.,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年更新版（待定稿）,EASL,指南和中国新版指南,(,待定稿,),相继提出将“,防止肝病进展,”、“,改善生活质量，延长生存时间,”作为,长期治疗目标,慢乙肝管理模式也随着治疗目标的长期化和全面化发生相应的转变,指南中慢乙肝长期治疗目标的达成需要长期管理,6,慢乙肝患者需要至少,2,年以上的长期治疗,慢乙肝长期治疗的患者群体,HBeAg(+),HBeAg(-),总疗程至少,2,年,总疗程至少,2,年半,患者都至少需要,2,年以上的长期治疗,延长疗程的建议,指南建议：,即使达到停药标准，,疗程延长,可,减少复发,指南建议：,此类患者复发率高，,疗程宜延长,（,I,类证据）,尤其需要,长期治疗,、甚至,终生治疗,的患者群体：,肝硬化以及合并肝硬化的患者,高危人群：如家族史,中华医学会肝病学分会等,.,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年更新版（待定稿）,7,大部分,HBeAg,阳性患者需长期抗病毒治疗,HBeAg,阳性患者,短期抗病毒治疗,核苷（酸）类似物,1,年,干扰素,6,个月,1,年,HBeAg,血清转换,未达,HBeAg,血清转换,20%-30%,1,2,70%-80%,80%,维持应答,3,20%,反跳,3,大约,80%,HBeAg,阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约,20% HBeAg,阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242,中华医学会感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南,2005,版,Lau et al. Liver International. 2010,Oct;512-520,中华医学会肝病学分会等,.,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年更新版（待定稿）,停药标准：,HBV DNA,低于检测标准,ALT,复常,HBeAg,血清学转换,上述标准达到后巩固至少,1,年（经过,2,次间隔,6,个月的复查）,8,HBeAg,阴性患者,短期抗病毒治疗,核苷（酸）类似物,1,年,干扰素,6,个月,1,年,HBsAg,血清转换,3%,1,2,绝大部分,患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅,3% HBeAg,阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242,中华医学会感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南,2005,版,中华医学会肝病学分会等,.,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年更新版（待定稿）,HBeAg,阴性患者更需要长期抗病毒治疗,停药标准：,HBV DNA,低于检测标准,ALT,复常,上述标准达到后巩固至少,1,年半（经过,3,次间隔,6,个月的复查）,9,1.,Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341. 2.,Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283. 3. Lok ASF 50:227242.,强效且持久的病毒抑制,耐药是,CHB,患者实现长期管理目标的障碍,长期目标,预防疾病进展,延长生存时间,HBV DNA,低至不可测定,HBsAg,血清转换,HBeAg(+),患者,HBeAg,血清转换,ALT,复常,肝 脏 组 织 学 的 改 善,提高生活质量,耐药,10,中华医学会肝病学分会等,.,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年更新版（待定稿）,最好选用 耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗,最好选用干扰素或 耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗,需特别注意需长期抗病毒之治疗的患者群体,11,慢乙肝抗病毒耐药的临床,危害,12,12,抗病毒耐药的临床危害,13,耐药的发生减少或抵消了药物治疗的效果,2,耐药可能会减少组织学获益,3,发生耐药后继续用该药治疗，病毒会产生代偿性位点置换，使耐药病毒株复制能力加强，对后续药物敏感性降低或丧失,4,开始治疗前必须慎重考虑耐药的因素,治疗过程中应严密监察耐药的发生,1,中华医学会肝病学分会等,.,慢性乙型肝炎防治指南,2010,年更新版（待定稿）,Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531,Dienstag JL et al. Gastroenterology 2003;124:105117,Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-1391,13,抗病毒耐药的临床危害,14,野生株,(n = 221),随机分组后时间（月）,0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者比例（,%,）,安慰剂,(n = 215),5%,21%,M204I/V,突变,(n = 209, 49%),13%,耐药的发生大大抵消了抗病毒治疗的长期获益,Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.,Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7,14,耐药可能阻断组织学的获益,3,年,LAM,治疗为多数患者带来坏死性炎性活动的下降及纤维化的逆转,三分之二,(41/63),的患者于,3,年随访中出现耐药,*,坏死性炎症评分下降 2 分,(,治疗前,vs.,24,个月,LAM,治疗,),组织学改善因,YMDD,突变株的出现而减少,Adapted from Dienstag JL et al. Gastroenterology 2003;124:105117,肝脏组织学改善因患者出现,L,AM,耐药而减少,患者比例,%,1,年,2,年,3,年,20%,40%,60%,80%,100%,77%,77%,67%,5,6%,45%,36%,未发生,YMDD,变异,YMDD,变异株,1,年,YMDD,变异株,2,年,5,年,累计耐药率,80%,坏死性炎症,的改善*,15,耐药导致后续治疗困难,1,0.1,核苷初治患者,LAM,耐药患者,10,48,周时,HBV DNA,自基线的平均改变,(log10,拷贝,/ml),p 0.01,-4.04,-2.39,Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-1391,48,周时,ADV,耐药突变的患者比例*,(%),0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LAM,耐药患者,18%,10/57,0/38,*,N236T,或,A181T/V,拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯治疗，疗效下降，耐药率增加,p 0.01,16,乙肝病毒耐药对不同类型,CHB,患者的影响,17,慢乙肝患者类型,耐药后果,普通慢乙肝,炎症复燃,组织学进展和恶化,HBeAg,血清学转换减少，甚至逆转,ALT,异常和,HBV DNA,升高,肝硬化,因治疗失败造成的肝炎严重恶化,因为,LAM,耐药株的持续感染造成,肝炎复燃增加,失代偿的危险增加,肝移植,移植失败和死亡,Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.,17,乙肝病毒耐药的成本,18,18,耐药增加额外医疗成本,$329,$572,$580,$709,$0,$100,$200,$300,$400,$500,$600,$700,$800,泰国,台湾,中国,大陆,南韩,每位患者的年成本,(USD),耐药发现后首年内的直接医疗成本，主要包括门诊与住院服务，如实验室化验及消耗品的使用等,(,不计算药物成本,),Cheng J,et al.,Hepatol Int,2008; 2:S73(,Abstract OL-095), and oral presentation at the,HK-Shanghai ILC 2008.,发生耐药后第,1,年的直接医疗成本,19,耐药后续治疗导致成本效益比下降,20,LVD/ADV,：先使用,LVD,（拉米夫定）治疗，耐药后加用,ADV,（阿德福韦酯）,ADV/LVD,：先使用,ADV,（阿德福韦酯）治疗，耐药后加用,LVD,（拉米夫定）,ETV,：恩替卡韦单药治疗,Dan YY, et al. Hepatology International 2008;2:284-295,20,乙肝病毒耐药对公共卫生的影响,21,21,乙肝病毒,DNA,聚合酶,基因,-,乙肝表面抗原,基因,重叠,22,Locarnini S Clin Liver Dis 2010;14:439-459,HBV,基因组中，,P,区（聚合酶）与,S,区（表面抗原）重叠，因此,P,区核苷酸的变异可以影响,S,区（表面抗原）的蛋白表达,22,Kamili S. et al.,Hepatology 2009,；,49:1483-1491,Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2010;15:451-461,选择性,HBsAg,突变,的产生,各种核苷（酸）类似物的,选择性,HBsAg,突变,位点,23,P,区（聚合酶区）,突变与免疫逃逸,24,Locarnini SA. et al. Antiviral therapy 2010;15:451-461,24,公共卫生面临挑战,ADASMs,：抗病毒药物相关的,S,基因突变，导致,HBsAg,抗原性的改变,ADAPVEMs,：,抗病毒药物相关潜在疫苗逃逸突变,。核苷类似物耐药，可导致,HBsAg,决定簇发生变异，使现行乙肝疫苗失去保护能力,耐药病毒株的传播,：拉米夫定耐药乙肝病毒株传播的可能，从而改变慢乙肝的自然史，给慢乙肝防治工作造成困难,25,25,ADAPVEM:,抗病毒药物相关潜在疫苗逃逸突变,ADAPVEMs,的公共健康意义,26,ADAPVEMs,可感染初治（抗乙肝,s-,）个体,ADAPVEMs,可感染乙肝疫苗免疫接种（抗乙肝,s+,）个体,Clements, J. et al 2009. Bull WHO;88:1-80,耐药病毒可避开疫苗保护,预防耐药很重要,核苷（酸）类似物治疗的慢性乙肝病毒个体,选择,ADAPVEMs,26,慢乙肝,耐药管理,27,27,耐药管理策略,28,耐药的有效管理,是更持久病毒抑制和提高长期慢乙肝患者疗效的关键,预防耐药,初始选择,强效病毒抑制,+,低耐药药物,预测耐药,高基因,屏障药物,挽救治疗,耐药发生后,调整治疗方案,Roadmap,概念,？,28,耐药管理策略,29,29,30,挽救治疗,耐药发生后,调整治疗方案,?,30,挽救治疗原则,早期进行耐药监测，针对病毒抑制不充分的患者及时调整治疗方案，早期开始行挽救治疗,病毒学突破是耐药的首要迹象，应该在仅有病毒学突破时就行挽救治疗，而不是在已经发生生化学突破时再考虑行挽救治疗,通过病毒监测早期诊断耐药及时进行挽救治疗是耐药管理的重要环节,31,31,现有核苷（酸）类似物耐药后挽救治疗方案,药物耐药,挽救治疗方案,拉米夫定耐药,加用阿德福韦或替诺福韦,停用拉米夫定，换用,Truvada,阿德福韦耐药,加用拉米夫定,停用阿德福韦，换用,Truvada,换用或加用,恩替卡韦,替比夫定耐药,+,加阿德福韦或者替诺福韦,停用替比夫定，换用,Truvada,恩替卡韦耐药,换用替诺福韦或,Truvada,32,AASLD PRACTICE GUIDELINES Hepatology 2009;50(3):1-36,Truvada=,恩曲他滨,200mg+,替诺福韦,300mg, 对病毒抑制的持续性未知，尤其在预存拉米夫定耐药的患者中,在合并,HIV,感染患者；缺乏非,HIV,感染患者的体内数据,32,挽救治疗的局限,33,耐药的发生导致,后续药物的抗病毒能力减弱，耐药率增加,，使挽救治疗非常困难,单药序贯的挽救治疗方案容易导致多重耐药的发生，最后陷入无药可治的困境,33,预测耐药,Roadmap,概念,34,开始治疗,10,4,copies/mL,应答不佳,300-10,4,copies/mL,部分应答,12,周,:,评价早期无应答,24,周,:,早期预测疗效,线路图预测耐药的概念,Keeffe EB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol,. 2007;5:89097.,35,预测耐药的局限,36,HBV DNA,检测下限不是指南所用的,300copies/ml,而是,500,或,1000copies/ml,Roadmap,应用于高耐药率的药物不能完全避免耐药,Roadmap,仅对治疗,1,到,2,年的疗效预测，忽略乙肝的长期抗病毒治 疗策略，缺乏长期循证医学的证据,使用,Roadmap,必须进行多次定期的,PCR,检测并产生相关费用。,36,线路图没有规避高耐药药物的耐药风险,37,治疗,24,周时血清,HBV DNA,水平,HBeAg(+),HBeAg(-),203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23,n=,发生耐药的患者比例,（,%,）,4,25,29,30,2,12,20,60,9,24,41,45,5,6,50,56,0,10,20,30,40,50,60,70,4, 4,替比夫定,拉米夫定,LdT,和,LVD,治疗,24,周,HBV DNA 1000copies/ml,的患者两年耐药发生率高,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91.,37,38,*平均随访,: 29.6,个月,6,个月内血清,HBV DNA,水平,(cp/mL),随访中拉米夫定耐药*,(%),0,20,40,60,80,100,8%,13%,32%,64%, 200,(n = 12), 3 log,10,(n = 23), 4 log,10,(n = 118),拉米夫定,24,周,HBV DNA,水平,1000copies/ml,后续耐药仍然显著,Yuen MF, et al. Hepatology. 2001;34:785-791.,38,39,48,周时,HBV DNA,水平,n = 124 HBeAg,阴性病人,基因型耐药率,%,阿德福韦,192,周时的耐药率,6%,49%,0,20,40,60,80,100, 3 log,Hadziyannis SJ,et al. Gastroenterology,. 2006;131:17431751.,ADV,治疗,48,周,HBV DNA,水平,1000copies/ml,后续耐药仍然显著,39,预防耐药,初始选择,强效病毒抑制,+,低耐药药物,高基因,屏障药物,40,预防耐药策略的原则,41,使用最强抗病毒疗效的药物,选择耐药基因屏障高的药物,提高病人的依从性,41,预防耐药策略有助于实现,CHB,治疗目标,42,强效的病毒抑制,低耐药,+,防止病情进展,降低病毒载量至不可测水平,维持极低的耐药发生,双重保护,CHB,最终治疗目标,13,长期持久的病毒抑制,CHB,首要治疗目标,1. Liaw YF, et al.,Hepatol Int 2008;2:263283.,2. Lok ASF 45:507539.,3.,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274.,耐药管理重在预防,42,EASL. J Hepatology 2009;50:227242.,*除了一些,LAM,的研究，其它研究使用了基于,PCR,的检测,(LLD 50 IU/mL),非头对头研究,;,不同的患者人群和试验设计,HBeAg,阴性,73,51,90,88,91,100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,各种核苷（酸）类药物治疗一年的抗病毒疗效比较,HBeAg,阳性,HBV DNA,不可测*的患者比例,(%),100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,39,21,67,60,74,43,博路定耐药发生率极低,44,LVD,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第,3,年,1.2%,55%,11%,第,4,年,1.2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,1%,0%,23%,0%,5%,第,5,年,80%,29%,1.2%,第,6,年,72,周,1.2%,第,72,周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者可以在,TDF,的方案中增加,FTC,；因此，,72,周后就无法完全确定对,TDF,单药治疗的耐药性。,5,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg (+) ; ,初治,HBeAg(-); N/A,无法获得。,恩替卡韦,治疗核苷初治患者,6,年，基因型耐药累计发生率为仅,1.2%,Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151,Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:2576,2578,Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486,495.,Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532A,Tenney DJ, et al. EASL 2009 Annual Meeting Abstract #20,44,45,耐药管理策略：预防优于预测和挽救,选择正确的抗病毒耐药管理策略将病毒耐药风险降至最低：,明智地选择核苷（酸）类似物,初始选择核苷（酸）类药物治疗最关键,选择强效且具有高耐药基因屏障的药物作为一线抗病毒药物,Lok ASF 45:507539.,“,如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率最低的核苷（酸）类药物，并加强患者的依从性。,”,AASLD Guidelines 2009,45,总结,1,大部分慢乙肝患者需要进行长期治疗,2,耐药是实现长期治疗目标的障碍：,会影响长期治疗的疗效,增加长期治疗的成本,对公共卫生造成危害,3,预防耐药是最佳的耐药管理策略,46,Thank you!,47,