0吴桂芝ADR基本概念-WGZ6-17

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药品不良反应监测基本概念与基础知识,国家药品不良反应监测中心,1,指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,药品不良反应,Adverse (Drug) Reaction, ADR,A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions.,WHO Technical Report No. 498 (1972),2,药品不良反应,Adverse (Drug) Reaction, ADR,excludes therapeutic failures, overdose, drug abuse, noncompliance, and medication errors,3,副作用 (Side Effect),是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用,。,Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the drug.,4,非预期不良反应,Unexpected Adverse Reaction,不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。,药品不良反应监测管理办法术语“新的药品不良反应” 是指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应。,5,严重不良事件/反应Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：,导致死亡；,威胁生命；,导致住院或住院时间延长；,导致人体永久的或显著的伤残；,6,严重不良事件/反应Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：,导致死亡；,致癌、致畸、致出生缺陷；,对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；,对器官功能产生永久损伤；,导致住院或住院时间延长,7,不良事件/不良经历,Adverse Event/Adverse Experience, AE,不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。,Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.,8,药品不良反应的辨析,不良事件（AE),药品不良事件(ADE),药品不良反应（ADR）,9,ADE概念的实际意义,ADE与用药的因果关联性常不能马上确立,对ADE”可疑即报”最大限度降低人群用药风险,ADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象,10,误用、差错等,药品不良反应,质量问题,不良事件,疑似药品不良反应,11,药物警戒,(Pharmacovigilance),药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。,The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.,12,药物警戒,(Pharmacovigilance),1974年，法国首先创造了“药物警戒”的概念,药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不仅是传统的ADR监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药品、医疗差错等。,13,是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或,尚未证实的。,通常根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一个信号。,一个信号的公布通常提示需要一些综合分析和措施。,信号(,Signal,),14,信号(,Signal,),形成假说,供一步研究，并使ADR得到,早期预警,产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。,药品不良反应监测管理办法中采用的术语“,可疑不良反应,”是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近。,15,信号的发布,16,ADR的种类和临床表现形式,副作用,(Side effect),毒性反应 (Toxic reaction),后遗效应 (After effect),首剂效应（First-dose response）,继发反应 (Secondary reaction),变态反应 (Allergic reaction),17,ADR的种类和临床表现形式,特异质反应 (Idiosyncratic reaction),药物依赖性（dependence）,撤药综合症（Withdrawal syndrome）,致癌作用(carcinogenesis),致突变(mutagenesis),致畸作用(teratogenesis),18,副作用,是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。,一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；,伴随治疗作用同时出现；,药理学基础：作用的选择性低。,例如：阿,如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。,19,毒性反应,由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。,一般是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液等系统，以及皮肤组织造成损害。,如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。,过度作用(,excessive effect,)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。,20,后遗效应,是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下,时残存的生物效应,。,遗留时间可长可短、危害轻重不一,例如:,如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象,21,系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。,例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降.,首剂效应,22,是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。,不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果,一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失,如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）,继发反应,23,变态反应,药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。,这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。,临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。,24,特异质反应（Idiosyncratic reaction）,因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。,该反应和遗传有关，与药理作用无关,大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应,假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,25,药物依赖性（dependence）,药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。 精神依赖性又称心理依赖性(emotional dependence)。凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感(euphoria)而不得不定期或连续使用某种药物。身体依赖性也称生理依赖性(physiological dependence)。用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状(abstinence symptoms)，使人非常痛苦，甚至危及生命。,阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性,26,一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等,例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状,停药综合征,27,致癌作用,化学药物诱发恶性肿瘤的作用。,人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。,28,致突变,指引起遗传物质DNA的损伤性变化。,为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。,29,致畸作用,指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。,畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。,30,FDA关于药物对胎儿危险度的分类,类别,临床对照观察,动物致畸试验,举例,A,未见胎儿损害,未见胎仔损害,维生素C,B,缺乏资料,未见胎仔损害,青霉素,未能证实胎损,对胎仔有损害,磺胺,C,缺乏资料,对胎仔有损害,阿糖腺苷,缺乏资料,缺乏资料,氯喹,D,有损害报道,苯妥英钠,X,已证实有胎儿损害,甲氨喋呤,31,ADR分类,发生时间（Onset）,程度(Severity),类型(Type),32,ADR发生时间分类（Onset）,从最后一次给药至首次出现ADE的时间,急性：0-60分钟；占4.3%,亚急性：1-24小时；占86.5%,潜伏性: 大于2天；占3.5%,33,ADR,程度,分类,(Severity),轻度(Mild),：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。,中度(Moderate),：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。,重度(Severe),：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。,34,ADR的分型,（Rawlins & Thompson,1977）,A型：,是药理作用过强所致；,通常是剂量相关的，并可以预知；,发生率高，基本上三分之二的ADR是A型,包括,副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等,例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干,35,ADR的分型,（Rawlins & Thompson,1977）,B型：,与剂量不相关，不可预知；,于常规的药理作用无关,包括变态反应，特异质反应等,例如：氯霉素和再生障碍性贫血,36,A B分类的局限,特点是简单，有助于药品监管，上市前的研究就可以揭示A型不良反应，可通过药品用量降低ADR的发生,有些ADR很难界定：,红霉素的恶心和呕吐可归为A类，因为示剂量相关的；又可归为B类，药理学是无法预知的,其他类型的不良反应很难归类：,例如：皮质激素的骨质疏松症不仅和剂量相关，还和治疗持续时间有关,37,ADR的药理学分型,A型（ Augmented ）,B型（ Bizarre ）,C型 (Chronic),D型 (Delayed),E型 (Withdrawal),F型 (failure of therapy),38,ADR药理学分型（Rawlin and Thompson，1991）,A型ADR,(augmented):,常见，可预测，与药物的药理作用相关；,B型ADR,(bizarre):,不常见，不可预测，通常与药物的药理,作用不相关,；,C型ADR,(chronic):,长期用药伴随的反应，如地西泮的倚赖性,D型ADR,(delayed):,致癌、致畸、致突变，发生延迟而且罕见,39,基于机制的ADR分类,A类 (augmented):扩大增强反应；毒性反应,B类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染,C类 (chemical):化学刺激反应；静脉炎,D类 (delivery):给药反应；干粉吸入呛咳,E类 (exit): 撒药反应；,F类 (familial):家族性反应；特异质反应,G类 (genetotoxicity):基因毒性反应；三致,H类 (hypersensitivity):过敏反应；变态反应,U类 (unclassified):未分类反应；机制不明,40,以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的认识程度的限制。随着知识的进步：分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘汰。,基于机制的ADR分类,41,药源性疾病,药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。,它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。,42,ADR与药源性疾病的关系,特 性 ADR 药源性疾病,反应程度 可轻可重 均较重,持续时间 可长可短 均较长,发生条件,正常剂量/用法 正常/超量/误服/错用,43,ADE-ADR-DID,ADE,ADR,DID,Signal,44,药品不良反应监测,是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,目的:,有利于尽早发现一些不良反应,（发生率低、观察时间长、特殊人群）,研究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施,以保障人民用药安全,维护人民身体健康.,45,药品不良反应监测方法,1.自发呈报;,2.处方事件监测,3.医院集中监测,4.药物流行病学研究,46,自发呈报,自发呈报是指医务人员在医疗实践中，通过医药学文献对某种药物所引起的ADR进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等。,自发呈报是上市后ADR监测的最简单、最常用的方式.,47,自发呈报,优点,监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的ADR信号。对于罕见的ADR，自发呈报是唯一可行的方式,缺点,漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。,48,处方事件监测,选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果(1982年开始在英国实施)。,49,处方事件监测,优点:,费用相对较低，偏倚性小，并可以观察潜伏期较长的ADR;,缺点:,该研究的可信性取决于医生绿卡的回收率。,PEM,是对信药最行之有效的监测方法之一,50,医院集中监测,医院集中监测是指在一定的时间内、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药物利用情况进行详细记录，以探讨ADR的发生规律。,优点:,资料详尽，数据准确可靠，可计算出ADR的相对发生率;,缺点:,数据代表性差、缺乏连续性，且费用较高。,51,药物流行病学研究,是应用流行病学的原理和方法，对一些可疑的ADR进行深入的调查研究，查明药品和ADR之间的关联强度，计算出ADR的发生率。,缺点:费用较高，需要有大型的数据库支持。,52,从传统上看，自发呈报一直是欧洲药政机构药品安全工作的重点，而美国、加拿大药政机构倾向于应用流行病学及数据库的方法。,近年，欧洲有发展数据库于流行病学方法的趋势，而美国致力于提高自发呈报的数量和质量。,53,A型反应的研究方法,临床研究,自愿报告系统,实验研究(动物),处方事件监测,随访研究,54,B型反应的研究方法,自愿报告系统,处方事件监测,病例对照研究,大型数据库,55,C型反应的研究方法,长期随访研究,病例对照研究,长期处方事件监测,大型数据库,56,ADR发生频率,描 述,发生频率,很常见 (very common), 10%,常见 (common, frequent), 1% 并,10%,不常见，偶见 (uncommon, infrequent), 0.1% 并,1%,罕见 (rare), 0.01% 并,0.1%,极罕见 (very rare), 0.01%,国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995,57,