病例对照研究3

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,二、病例对照研究,Case control study,1,以确诊,患,某种特定疾病的病人作为病例,以,不患,该病但具有可比性的个体作为对照,通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往,危险因素暴露史,测量并比较两组各因素的,暴露比例,，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,一、基本原理,2,时间,病例组,对照组,研究开始,暴露,暴露,非暴露,非暴露,调查方向,图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002）,注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象,二、研究示意图,3,研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小.,范例,孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形,早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症,经期使用月经棉与中毒性休克综合症,口服避孕药与心肌梗塞,母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,4,三、病例与对照的选择,对照的选择是整个研究的关键之一,研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。,病例与对照选择的,基本原则,：,代表性,可比性,5,原则,代表性,：候选对象必须来自于产生病例的总体（产生病例的源人群），意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。,可比性,：指除研究因素（暴露因素）以外，其他有关因素如年龄、性别等在病例组与对照组间的分布应一致。避免选择性偏倚。,6,（一）病例的选择,病例的定义,对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定,对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定,病例的选择,现患病例对,ADR,研究可能更适用,随着,ADR,监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现,病例的来源,医院、门诊的病案、出院记录中获得病例,疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得,7,（二）对照的选择,对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群,ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童,8,对照与病例比较的方法,成组比较法,（,group comparison,）,：目的是广泛探索某种疾病的危险因素。,匹配法,（,matching,）,研究罕见病或能获得的合格病例数很少。,9,匹配法注意事项,慎重选择匹配因素（混杂因素），研究因素（可疑病因，中间变量）不能作为匹配因素。,配比变量：年龄、性别、民族等。,比例一般为,1:1,，最多不超过,1:4,。,避免 “匹配过度（,overmatching,）”低估联系强度。,匹配的目的,提高研究效率,控制混杂因素的作用,10,对照的来源,研究的总体人群或抽样人群,医院中患有其它疾病的病人,亲属、邻居、同事、同学等,11,四 资料的整理与分析,均衡性检验,成组比较法资料的分析,1:1,配对资料的分析,12,一均衡性检验,检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性。,两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关。,均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验。,13,二 成组比较法（非配比）资料的分析,2,检验,是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？,可用传统的四格表公式,也可用,antel-Haenszel,(M-H),方法（略）,计算,OR,值,及可信区间,研究因素与疾病之间,联系强度,14,非配比病例与对照研究资料整理表,15,本例,2,=55.5,3.84,故：,子宫内膜癌和对照组的暴露率的差异有统计学意义。,2,检验,注意：,四格表,2,检验的,2,界值在,=0.05水平是3.84。,若,2,3.84，p0.05，则两组率的差异有统计学意义;,若,2,0.05，则两组率的差异无统计学意义。,16,比值比,(OR),计算与可信限的估计及意义,病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值,OR值的95%可信区间,17,OR值：比值比（优势比）病例组和对照组两组暴露比值之比。,反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。,1、当OR=1时，表示暴露因素与疾病之间无联系。,2、当OR1时，表示暴露因素与疾病之间存在“正”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种危险因素，或有害因素。疾病与暴露联系愈密切，比值比的数值愈大。,3、当OR1时，说明存在“负”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种保护性因素，或有益因素。,18,结果表明,过去暴露雌激素以后发生子宫内膜癌的危险性是不暴露的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间,19,反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停 病例组母亲 对照组母亲,有 12（a） 2（b）,无,38（c） 88（d）,50（a+c） 90（b+d）,OR=13.9,P0.05,病例组和对照组的暴露率差异有统计学意义。,服用反应停发生短肢畸形的危险性是不服用反应停的13.9倍。,20,口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,OR=,2.20,OR,MH,=2.79,21,三 1:1配对资料的分析,匹配资料是由病例与对照结合成,对子,，分析结果时不应把对子拆开分析,先将资料列成四格表的格式,注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数,22,OR值的95%可信区间,23,外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌的关系研究.,2,=19.53, OR=9.67,表明暴露雌激素患子宫内膜癌的危险性是不暴露者的9.67倍,OR95%可信区间:3.53-26.48,提示:外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌有联系,且联系强度较大,为进一步病因关系的研究提供了线索.,24,五 常见偏倚及其控制,病例对照研究中常见的偏倚:,1.选择偏倚 (selection bias),2.信息偏倚 (information bias),3.混杂偏倚 (confounding bias),25,选择偏倚 (selection bias),由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生在设计阶段。,信息偏倚 (information bias),在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差。,混杂偏倚 (confounding bias),研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。,26,选择偏倚(Selection Bias),指由于入选的研究对象与未入选的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生在,设计阶段,。,27,1、入院率偏倚,概念,当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医,院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样,本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全,体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，特别是因,为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些,特征上的系统差异,控制,合理地选择病例与对照 ;从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例 ;从各医院中选取病例，从多病种中选择对照,28,2、现患病例-新发病例偏倚,概念,如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；,控制,调查时尽量使用,新发病例,29,3、检出征侯偏倚,定义,也称暴露偏倚：病人常因某些与致病无关的,症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，,致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差,控制：,延长收集病例的时间,，超过由早期向中、晚期发,生的时间，偏倚得到纠正。,30,此外:,病例的选择要排除已知病因者.如:研究药物性肝损害时所选病例必须排除其他原因引起的肝损害.,控制,尽量采用敏感的疾病早期检查技术,31,信息偏倚(Information Bias),信息偏倚:,又称测量偏倚、观察偏倚。是在收集,信息过程中由于测量暴露与结局的方法(工具),有缺陷，使采集到的信息不准确(即不完全真,实)，从而引起偏倚。,信息偏倚,又可分为,回忆偏倚、调查偏倚,32,1、回忆偏倚,定义,由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差,原因,与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关,控制,选择不易为人们所忘记的,重要指标,做调查,重视,问卷的提问方式和调查技术,33,2、调查偏倚,来源：调查对象、调查者,原因：病例与对照的调查环境与条件不同调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题,控制,采用,客观,指征,认真做好调查技术,培训,采取复查等方法做好,质量控制,检查,条件,尽量一致,使用的检查,仪器应精良,34,混杂偏倚（confounding bias）,定义：,混杂偏倚：研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。,特点：,不易识别，不易确定，需认真细致地去解决,控制的方法,匹配法,分层分析法,多因素分析,35,指示混杂(confounding by indication),指患有某种疾病的人往往易于接受某种药物从而造成偏倚,.,如:结肠纤维化与服用高效胰酶的关系的病例对照研究中.具有结肠纤维化高度危险的人可能由于某种原因接受医师开具的高效胰酶,从而造成假象.,处于高危的患者更易于暴露于某种药物,而使有该药物反过来又加重危险的程度.,36,六 病例对照研究优点与局限性,37,病例对照研究的优点,特别适用于少见病、罕见病的研究,省力、省钱、省时间，并易于组织实施,还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等,可同时研究多个因素与某种疾病的联系,对研究对象多无损害,38,病例对照研究的局限性,不适于研究暴露比例很低的因素,选择偏倚难以避免,暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差,存在回忆偏倚,不能测定暴露和非暴露组疾病的率,39,研究实例,研究背景,研究方法,研究结果,40,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现,1966,1969,年收治,7,例阴道腺癌患者,年龄,15,22,岁,过去年龄均大于,25,岁,7,例在,15,22,岁之间,7,例全是腺癌,阴道癌占女性生殖系统癌的,2%,阴道腺癌仅占阴道癌的,5%,10%,，非常罕见,41,Herbst,对阴道腺癌危险因素进行探索,7,例患者加上另一个医院例患者作为病例组,每个病人配,4,个对照，共,32,个对照,调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见,表,5-2,研究方法,42,研究结果,43,后基因组时代的药物流行病学,人类基因组测序的臻于完成和人类基因功能研究的深入， 为分子流行病学提供了新的检测手段和生物标志， 其中最为重要的生物标志是单核苷酸多态性 （,single nucleotide polymorphisms,，,SNPs,） 。,SNPs,不仅是人类种族和个体差异的标记， 亦是决定不同人群疾病、 易感性和药物治疗敏感性的标记 。进行药物流行病学设计时， 可以应用,SNPs,作为生物标志。,如药物流行病学中常用病例对照研究， 将研究对象按某种不良反应的有无分成病例和对照两组， 然后检测比较两组,SNPs,的差异， 进而推测其与药物不良反应之间的关系。由于这种生物标志比较稳定， 信息偏倚很小， 而错分偏倚可通过对疾病的细分得以减少。,44,病例对照研究复习要点,掌握：,1.病例对照研究匹配OR 选择性偏倚信息偏倚混杂偏倚,2.病例对照研究中病例对照选择的基本原则；病例对照研究资料的分析（不匹配、1：1匹配）及解释,了解：,病例对照研究中常见的偏倚；病例对照研究的优缺点,45,练习,46,谢谢！,47,