呼吸系统药及抗组胺药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章,呼吸系统药物与抗组胺药,学习目标,掌握：,硫酸沙丁胺醇、磷酸可待因、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪等典型药物的化学结构和化学名。,熟悉：,氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、右美沙芬、盐酸溴己新、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、盐酸苯海拉明、氯雷他定、富马酸酮替芬、特非那定等常用药物的化学结构和结构特点。,了解：,平喘药的作用机制、分类和临床应用。,授课内容,第一节 平喘药,第二节 镇咳祛痰药,第三节 抗组胺药,第一节 平喘药,按作用方式分类,一、气道平喘药,二、抗炎平喘药,（一）,-,受体激动药,一、气道平喘药,硫酸沙丁胺醇,化学名：,4-,羟基,-,-,（叔丁氨基）甲基,-1,3-,苯二甲醇硫酸盐。,硫酸沙丁胺醇,1.,合成,本品合成是以对羟基苯乙酮为起始原料，经氯甲基化、酯化、溴代、缩合、水解、催化氢化等反应步骤制备。,2.,性质,本品有两个光学异构体，,R,（,-,）沙丁胺醇的活性比,S,（,+,）沙丁胺醇大约,80,倍，且副作用也大为减弱。,本品具有游离酚羟基，,可与三氯化铁试液反应生成紫堇色配合物,;,容易氧化，需避光密封贮存。,硫酸沙丁胺醇,3.,临床应用与副作用,本品能选择性兴奋平滑肌,2,受体，有较强的支气管扩张作用。主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎等伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。,沙丁胺醇可以穿过胎盘屏障，哺乳期妇女应慎用。,硫酸沙丁胺醇,硫酸特布他林,化学名：,（,）,-,-,（叔丁氨基）甲基,-3,5-,二羟基苯甲醇硫酸盐（,2:1,）。,结构特征分析,两个酚羟基：遇光渐变色；,有手性碳原子：药用为其消旋体；,叔丁胺基：碱性、,为,2,受体激动药,。,硫酸特布他林,（二）,M,胆碱受体拮抗剂,异丙托溴铵,化学名：溴化,-,-,（羟甲基）苯乙酸,-8-,甲基,-8-,异丙基,-8-,氮杂,双环,3.2.1-3-,辛酯。又名溴化异丙阿托品。,（三）茶碱类药物,概述,茶碱,二羟丙茶碱,多索茶碱,氨茶碱,典型药物,化学名：,1,3-,二甲基,-3,7-,二氢,-1-,H,-,嘌呤,-2,6-,二酮,-1,2-,乙二胺盐二水合物,在空气中吸收二氧化碳，并分解成茶碱；,本品是茶碱与乙二胺的复盐；,药理作用主要来自茶碱；,乙二胺增加其水溶性，可作为注射剂使用。,性质,氨茶碱,二、抗炎平喘药,（一）炎症递质阻释剂和拮抗剂,概述,曲尼司特,孟鲁斯特,扎鲁斯特,齐留通,典型药物,色甘酸钠,化学名：,5,5-,（,2-,羟基,-1,3-,亚丙基）二氧,双（,4-,氧代,-4-,H,-,1-,苯并吡喃,-2-,羧酸）二钠盐。又名咽泰（,intal,）。,（二）糖皮质激素类药物,概述,丙酸倍氯米松,丙酸氟替卡松,布地奈德,丙酸倍氯米松,典型药物,化学名：,16,-,甲基,-11,17,21-,三羟基,-9,-,氯孕甾,-1,4-,二烯,-,3,20-,二酮,-17,21-,二丙酸酯。,第二节 镇咳祛痰药,镇咳药,磷酸可待因,化学名：,17-,甲基,-3-,甲氧基,-4,5,-,环氧,-7,8-,二去氢吗啡喃,-6,-,醇磷酸盐倍半水合物。,磷酸可待因,本品的化学结构为吗啡,3-,位甲醚衍生物，由于结构中不含,酚羟基，故性质较稳定；,约有,8,的可待因在肝脏中代谢生成吗啡，可产生成瘾性。,氢溴酸右美沙芬,化学名：,3-,甲氧基,-17-,甲基,-,（,9,13,14,）,-,吗啡喃氢溴酸一水合物。,本品具有苯吗喃的基本结构，药用其右旋异构体。其左旋体左,美沙芬或其消旋体均具有成瘾性，作为麻醉药进行管理,;,本品肝内代谢反应主要发生在,3,位或,17,位，生成氧或氮脱甲基,代谢物。,氢溴酸右美沙芬,祛痰药,盐酸溴己新,化学名：,N,-,甲基,-,N,-,环己基,-2-,氨基,-3,5-,二溴苯甲胺盐酸盐。又名必嗽平。,盐酸溴己新,本品固态稳定；,液态对光敏感；,避光保存。,盐酸氨溴索,化学名：反式,-4-,（,2-,氨基,-3,5-,二溴苄基）氨基,环己醇盐酸盐。,又名沐舒坦、兰勃素。,盐酸氨溴索,本品为溴己新的环己烷羟基化，,N,-,去甲基的活性代谢物,;,本品具有两个手性中心，药用其反式异构体的混合物。,乙酰半胱氨酸,化学名：,N-,乙酰基,-,L,-,半胱氨酸。又名痰易净或易咳净。,乙酰半胱氨酸,本品为含有巯基的化合物，具有还原性且可与金属离子络合；,本品对光敏感，故应密闭、避光保存；,水溶液在空气中易氧化变质，故应在喷雾前调配。,第三节 抗组胺药,一、概述,（一）乙二胺类,（二）哌嗪类,（三）氨基醚类,（四）丙胺类,（五）三环类,（六）哌啶类,（一）乙二胺类,芬扎溴胺,安他唑啉,曲吡那敏,（二）哌嗪类,西替利嗪,桂利嗪,氟桂利嗪,（三）氨基醚类,苯海拉明,氯马斯汀,司他斯汀,（四）丙胺类,氯苯那敏,阿伐斯汀,（五）三环类,异丙嗪,美喹他嗪,氯普噻吨,赛庚啶,酮替芬,氯雷他定,（六） 哌啶类,特非那定,阿司咪唑,左卡巴斯,二、典型药物,盐酸苯海拉明,化学名：,N,N-,二甲基,-2-,（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐。,盐酸苯海拉明,1.,合成,本品以氯苄为起始原料，在无水氯化锌催化下与苯经,Friedel-Carfts,反应得二苯甲烷，再经硝酸氧化、锌粉还原成,二苯甲醇，再与,-,氯乙醇脱水成醚，二甲胺加压缩合得苯海拉明，最后用甲苯和盐酸控制,pH,56,成盐。,盐酸苯海拉明,本品在弱碱性条件下稳定；,本品在酸性条件下受超共轭效应的影响，易水解生成二甲氨基乙醇和二苯甲醇，紫外线可催化这一分解反应；,二苯甲醇见光易氧化变色。若本品中含有二苯甲醇杂质，则水溶液的澄明度不好。,2.,稳定性,盐酸苯海拉明,【,课堂互动,】,解释盐酸苯海拉明注射液有浑浊现象出现的原因；如何贮存盐酸苯海拉明注射液？,盐酸苯海拉明,马来酸氯苯那敏,化学名：,2-,对,-,氯,-,-,2-,（二甲氨基）乙基,苯基,吡啶马来酸盐。,又名扑尔敏。,1.,合成,本品以,2-,甲基吡啶为原料，经氯化得,2-,氯甲基吡啶，在高温下与苯胺盐酸盐缩合，经桑德迈尔（,Sandmeyer,）反应生成,2-,对氯苄基吡啶，再通过和二甲氨基氯乙烷缩合得氯苯那敏。,马来酸氯苯那敏,马来酸氯苯那敏,2.,性质,本品的升华物具有特殊晶型，可用于区别其它,H,1,受体拮抗剂；,本品可发生戊烯二醛反应，即在,pH 3.5,的缓冲溶液中，本品,可与溴化氰试液反应，吡啶开环，再与苯胺缩合，显黄橙色。,马来酸氯苯那敏,【,知识链接,】,苯海拉明和茶碱的优势互补,茶苯海明,苯海拉明的结构中含有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障产生中枢抑制副作用。服用该类药物后容易困倦，影响车辆驾驶和高空作业。为了克服这一缺点，把具有中枢兴奋作用的,8-,氯茶碱和其配伍形成茶苯海明，临床用于防治因乘车、船、飞机等引起的恶心、呕吐、眩晕。,盐酸赛庚啶,化学名：,1-,甲基,-4-,（,5,H,-,二苯并,a,d,环庚三烯,-5-,亚基）,哌啶盐酸盐倍半水合物。,盐酸西替利嗪,化学名：,2-4-,（,4-,氯苯基）苯基甲基,-1-,哌嗪基,乙氧基乙酸二盐酸盐,盐酸西替利嗪,结构中有哌嗪基，氯代苯基，苄基和乙氧基乙酸,;,分子中有羧基，可离子化，故不易透过血脑屏障，基本上没有镇静作用，属非镇静类,H,1,受体拮抗剂。,【,课堂互动,】,分析盐酸西替利嗪为非镇静类,H,1,受体拮抗剂的结构因素。,氯雷他定,化学名：,4-,（,8-,氯,-5,6-,二氢,-11,H,-,苯并,5,6-,环庚烷,1,2-b,吡啶,-11-,亚基）,-1-,哌啶羧酸乙酯。,氯雷他定,哌啶环的碱性叔,N,原子被中性的氨基甲酸酯取代，是其成为,选择性非镇静类,H1,受体拮抗剂的直接结构因素。,富马酸酮替芬,化学名：,4,9-,二氢,-4-,（,1-,甲基,-4-,亚哌啶基）,-10,H,-,苯并,-4,5,环庚,1,2-,b,噻吩,-10-,酮反丁烯二盐酸。,富马酸酮替芬,本品为苯并环庚烯环并噻吩的三环结构，具有酮基和,N,-,甲基,哌啶基；,本品的,H,1,受体拮抗作用约为氯丙嗪的,10,倍，有较强的镇静、,嗜睡副作用。,特非那定,化学名：,-,（,4-,叔丁基苯基）,-4-,（羟基二甲苯基）,-1-,哌啶丁醇。,本品为哌啶类非镇静类,H,1,受体拮抗剂，,S,构型具有较高活性；,临床用于治疗过敏性鼻炎、皮肤病（如荨麻疹）和哮喘。,特非那定,【,知识链接,】,H,1,受体,拮抗剂的构效关系,H,1,受体拮抗剂的基本结构,可用如下通式表示：,1,Ar,1,和,Ar,2,为芳环、芳杂环、芳甲基或连成三环；,X,是,N,（,乙二胺类,）,、,CHO,（,氨基醚类）或,CH,（,丙胺类,）,等；,n=2,3,，,一般为,2,，叔胺与芳环中心之间以,0.50.6nm,为保持活性的较好距离；,-NR,1,R,2,一般为叔胺，也可以是环，如四氢吡咯。,2,两个芳环（或杂环）、,R,1,和,R,2,不处于一个平面时才能保持最大的抗组胺活性，否则活性降低。苯海拉明的两个苯环、氯苯那敏的对氯苯基和吡啶基都不处在同一平面上，异丙嗪分子中噻嗪环呈船式构象，因此均具有较高的抗组胺活性。,3,H,1,受体拮抗剂的几何异构体有立体选择性，显示不同的拮抗活性。光学异构体也显示不同的活性，如氯苯那敏的右旋体活性比左旋体高。,小结,第一节 平喘药,一、气道平喘药,（一）,-,受体激动药,（二）,M,胆碱受体拮抗剂,（三）茶碱类药物,二、,抗炎平喘药,（一）炎症递质阻释剂和拮抗剂,（二）糖皮质激素类药物,第二节 镇咳祛痰药,第三节 抗组胺药,一、概述,二、典型药物,