中枢感染

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中枢神经系统感染,(CNS infection),北京协和医院 感染内科,刘正印,2012-11-17,定义,指各种生物性病原体侵犯,CNS,实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性,(,或非炎症性,),疾病。,感染途径,血行感染,直接感染,神经干逆行感染,化脓性脑膜炎,流行性脑脊髓膜炎,颅内脓肿,脊髓局限性感染,颅内静脉血栓性静脉炎,结核性脑膜炎,流行性乙型脑炎,病毒性脑炎,中枢神经系统感染,-,概述,狂犬病,脊髓灰质炎,神经系统慢性病毒感染,真菌性脑膜炎,原发性阿米巴脑膜炎,脑型疟疾,钩端螺旋体病脑膜炎型,弓形虫性脑膜脑炎,莱姆病性脑膜炎,病原体,细菌：脑膜炎球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门菌属、单核细胞李斯特菌、结核杆菌,病毒：乙型脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒及柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、疱疹病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、人类免疫缺陷病毒、腺病毒及狂犬病毒,螺旋体：梅毒螺旋体、伯氏包柔螺旋体、钩端螺旋体属立克次体、立氏立克次体、康氏立克次体、普氏立克次体,原虫及蠕虫：疟原虫、阿米巴原虫、耐格里原虫、广州管圆线虫、粪类圆线虫,真菌：新型隐球菌、念珠菌、曲霉,分类,根据感染的部位可分为,脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎：,主要侵犯脑和,(,或,),脊髓实质,意识障碍 、抽搐、病理反射及定位体征多见，后遗症多,脑膜炎、脊膜炎或脑脊髓膜炎：,主要侵犯脑和,(,或,),脊髓软膜,脑膜刺激征明显，昏迷发生晚，后遗症少,脑膜脑炎：,脑实质与脑膜合并受累,根据发病情况及病程可分为,急性,:4,周,基本临床表现,发热,意识障碍,脑膜刺激征：头痛、呕吐、颈强直,局限性神经损害体征、病理反射等,细菌性脑膜炎,急性细菌性脑膜炎是最紧急的中枢感染之一。临床表现是诊断急性细菌性脑膜炎的重要依据，对于有明显脑膜炎表现者，应在进行血培养后立即开始经验治疗,基本、重要临床检查,腰穿脑脊液,目的与指征,诊断,CNS,感染,蛛网膜下腔出血,多发硬化,癌性脑膜炎,脊髓梗阻,治疗,MTX,AmpB,减压,禁忌症,脑疝危险高（大的脓肿、肿瘤、颅内出血、硬膜下血肿）,已有脑疝征象（瞳孔不等大，血压升高、心率下降）,出凝血功能异常,心肺功能衰竭,穿刺部位感染灶、或脊柱畸形,意识障碍不能配合,腰穿,体位,部位,L3-L4,或,L2-L3,、,L4-L5,椎间隙,送检标本,第,1,管,:,微生物学检查,第,2,管,:,生化,第,3,管,:,常规,第,4,管,:,抗原抗体检查,常见中枢神经系统感染的脑脊液改变,压力,白细胞数,蛋白,糖,氯化物,病原学,/,血清学,外观,细菌性,脑膜炎,增高,5002000,10,9,/L,多核细胞,80%,明显,增高,明显,降低,明显,降低,涂片、培养可发现病原菌,混浊,病毒性脑炎,增高,50500,10,6,/L,，早期多核细胞稍多，以后单核细胞为主,轻度,增高,正常或,偏高,可正常,特异性抗体，,也可行病毒分离培养,清亮,无色,结核性,脑膜炎,增高,2001000,10,6,/L,，早期多核细胞为主，以后单核细胞为主,增高,轻度,降低,明显,降低,涂片、培养可找到抗酸杆菌,清亮,或,微黄,隐球菌,脑膜炎,强高,与结核性脑膜炎相似,轻度,增高,降低,降低,墨汁染色查到新型隐球菌,清亮,无色,致病菌,由于患者的年龄、基础疾病、免疫功能状态的差异，发生中枢神经系统感染的病原体有所不同,最常见的病原菌为肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌，约占成人细菌性脑膜炎的,80%,小于,1,个月的患儿，病原菌以,B,组链球菌、大肠杆菌、产单核细胞李斯特菌和克雷伯菌多见,流感嗜血杆菌所致的脑膜炎在,1,个月以上的儿童中是最常见的脑膜炎,需氧革兰阴性杆菌如克雷伯菌属、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌等近年来有增多趋势,常见于脑外伤或神经外科手术后、免疫功能缺陷、菌血症及医院内获得。,创伤或神经外科手术后早期可有金黄色葡萄球菌感染。脑脊液,(CSF),引流的病人合并脑膜炎的最常见病原菌为表皮葡萄球菌。厌氧菌感染见于合并邻近组织感染的病人,肠球菌可见于严重基础疾病的病人。,产单核细胞李斯特菌脑膜炎在新生儿、,50,岁以上的老年人、嗜酒或免疫功能受损者中较常见。,发病机制,病原菌,细菌细胞壁产物、细菌毒素和细菌通过与,TLRs,（,Toll-like receptors,，,Toll,样受体）结合诱发的炎症反应,炎症反应引发了一系列的病理生理改变，最终导致脑水肿加重，颅内压升高、脑血流改变,对中枢神经系统造成损伤,并出现一系列临床症状,诊断与鉴别诊断,危重：,临床表现疑似细菌性脑膜炎的病例，应立即行血培养及腰穿检查，同时开始经验性治疗,CSF,改变显著，通常容易诊断,CSF,压力通常位于,200-500mmH2O,CSF,外观可以混浊，白细胞计数通常,1000,5000cells/mm3,，通常以中性细胞增多为主，,80%,95,之间，约,10%,的病人以淋巴细胞为主。,蛋白显著升高,糖含量通常,40mg/dl,，脑脊液糖,/,血清糖,0.4,涂片、培养：发现致病菌,经验性抗菌素治疗,脑脊液涂片阴性，应根据病人的年龄和特定的诱发因素选用抗生素。,对于小于,1,个月的患儿,病原菌以,B,组链球菌、大肠杆菌、产单核细胞李斯特菌和克雷伯菌多见，首选氨苄西林,+,头孢噻肟，备选方案为氨苄西林,+,氨基糖苷类药物。,1,月龄至,50,岁病人,病原菌以肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌多见，首选万古霉素,+,三代头孢菌素（头孢曲松或头孢噻肟）。,年龄大于,50,岁或嗜酒或免疫功能低下的病人,常见病原菌为肺炎链球菌、产单核细胞李斯特菌和革兰阴性杆菌，首选万古霉素,+,氨苄西林,+,三代头孢菌素。,颅底骨折病人，常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、,A,组,溶血链球菌，选用万古霉素,+,三代头孢菌素。,穿透性外伤、神经外科术后、脑脊液分流患者，常见病原菌为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、革兰阴性杆菌，首选万古霉素,+,头胞吡肟或头孢他啶。,一旦脑脊液革兰染色阳性，应立即进行目标性抗感染治疗。,肺炎链球菌（革兰阳性双球菌）：首选万古霉素,+,头孢曲松,/,头孢噻肟，备选方案为美罗培南或莫西沙星。,脑膜炎奈瑟菌（革兰阴性双球菌）：首选头孢曲松或头孢噻肟，备选方案有青霉素,G,、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮类或氨曲南。,产单核细胞李斯特菌（革兰阳性杆菌或球杆菌）：首选氨苄西林,+,氨基糖苷类，青霉素过敏者可选用,TMP/SMX,或美罗培南。,大肠杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌（革兰阴性杆菌）：除流感嗜血杆菌外,多数为医院获得性感染，首选三代头孢菌素，其他可选用头孢吡肟、美罗培南、氟喹诺酮类等。,目标性抗菌素治疗,抗菌素治疗疗程,临床上推荐的抗生素疗程因感染的病原体不同而有所不同。,肺炎链球菌脑膜炎,10,14 d,流感嗜血杆菌与脑膜炎奈瑟球菌,7d,B,组链球菌,14,21d,产单核细胞李斯特菌,21d,革兰阴性杆菌,21d,其他细菌感染一般,10,14d,需结合临床情况及病人对治疗的反应而定。,激素的应用,在婴儿和儿童中，联合应用地塞米松对,B,组流感嗜血杆菌致病的脑膜炎患儿有明显的获益，推荐剂量,0.15mg/kg q6h,应用,2-4,天，应在抗生素开始前,10-20,分钟或至少与抗生素同时应用。,在成人中，早期应用地塞米松能使患者出现不良预后的风险和死亡率明显下降 。,推荐在怀疑或确诊为肺炎链球菌脑膜炎时加用地塞米松（,0.15mg/kg q6h2-4,天，在抗生素开始前,10-20,分钟或至少与抗生素同时应用）。,合并感染性休克和肾上腺皮质功能不全的患者，给予,4,天以上的生理剂量的皮质激素治疗能有获益。,其他辅助治疗,应用丙种球蛋白、尼莫地平、抗凝治疗、控制高颅压（过度通气、脱药、物理降温、脑脊液分流）、支持治疗等 ，但目前尚无足够的资料证明其有效。,流行性脑脊髓膜炎,简介,脑膜炎奈瑟菌引起的急性化脓性脑膜炎,可有败血症休克和脑实质损害,主要表现为突发高热、脑膜刺激征、剧烈头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点瘀斑,病原体,革兰染色阴性的肾形双球菌,普通培养基不易生长，在巧克力或血培养基上生长良好,人是唯一的天然宿主,对干燥、寒冷、紫外线、及一般消毒剂均极敏感,流行病学,传染源：带菌者和流脑病人。隐性感染率高。,传播途径：经呼吸道飞沫传播,人群易感性：普遍易感，但,1%,出现典型临床症状,流行季节：冬春多,发病机制,细菌侵袭力,内毒素,Shwartzmen,反应,补体激活，炎症介质增加,循环障碍、休克,内毒素,激活凝血系统,DICMOF,脑膜化脓性炎症、颅内压升高,脑疝,临床表现,潜伏期：平均,23,天，,17,天,普通型：,前驱期（上呼吸道感染期）,败血症期,脑膜脑炎期,恢复期,暴发型,暴发型休克型,暴发型脑膜脑炎型,混合型,轻型,慢性型,实验室检查,血象,CSF,检查,细菌学检查：,皮肤瘀点除组织液,血,CSF,其他：血清学免疫检查、分子生物学检测、鲎试验,诊断,疑似病例：,流行病学史,+,化脓性脑膜炎,临床诊断病例：,疑似病例,+,皮肤黏膜瘀点瘀斑,流行病学史,+,感染中毒性休克,+,皮肤黏膜瘀点瘀斑,确诊病例,临床诊断病例,+,病原学证据,鉴别诊断,其他化脑：细菌学证据最重要,结脑：,治疗,普通型,病原治疗：疗程,7,天,青霉素：大剂量,头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松,氯霉素：,23g/d,一般对症治疗,暴发型流脑的治疗,休克型的治疗：病原治疗,+,休克纠正,+DIC,治疗,+,肾上腺皮质激素（毒血症明显的）,+,重要脏器的保护,脑膜脑炎型的治疗：病原治疗,+,颅高压治疗,+,呼衰的防治,预防,流脑：,磺胺甲噁唑：,2g/d,，联用,3d,头孢曲松,250mg im1,次（,15,岁以下儿童,125mg im1,剂）；,或,利福平,600mg po q12h4,次（,1,月龄儿童,10mg/kg po q12h4,次，,1,月龄儿童,5mg/kg q12h4,次）；,或,环丙沙星（成人）,500mg po1,次。,由于已存在预防后的利福平耐药脑膜炎耐瑟菌，因此推荐最好选用环丙沙星或头胞曲松。,流感嗜血杆菌脑膜炎：利福平口服（,20mg/kg po qd4d,，不超过,600mg/,日；成人,600mg qd4d,）。,结核性脑膜炎,Tuberculous meningitis (TBM),流行病学,随结核感染增多，发病呈现增多趋势,占所有结核感染,0.7,2.1%,占肺外结核感染的,5,7%,易患因素：,营养不良,IDU,DM,HIV/AIDS,免疫抑制治疗（激素、化疗）,恶性肿瘤,发病机制及病理,细胞介导的免疫反应,迟发性变态反应,结核菌血流播散至脑膜或脑实质，形成结核结节，进一步破溃至蛛网膜下腔。,病理改变在颅底最重,结核结节,肉芽肿形成,干酪样坏死,结核瘤、结核脓肿,继发血管炎、梗阻、梗塞,临床表现,常亚急性或慢性起病,结核相关的中毒症状,中枢神经系统受累的表现,颅压增高,颅神经受累,脑膜刺激症,脑实质、脊髓损害,结核性脑膜炎临床诊断标准,符合慢性脑膜炎的诊断，如头痛、发热、脑膜刺激征，,CSF,呈非化脓性炎症改变，且病程迁延不愈超过,4,周者,CSF,隐球菌墨汁染色和,/,或隐球菌抗原乳胶凝集试验阴性，除外隐球菌性脑膜炎和其他病因者,合并活动性肺结核或肺外结核,抗结核治疗有效,，和,4,条者为结脑临床诊断病例,结核性脑膜炎确诊标准,慢性脑膜炎患者的,CSF,结核杆菌培养阳性或涂片找抗酸杆菌阳性；或脑活检证实呈结核肉芽肿改变者,诊断困难，临床医生的高度警惕性非常重要,结核性脑膜炎临床诊断标准,符合慢性脑膜炎的诊断，如头痛、发热、脑膜刺激征，,CSF,呈非化脓性炎症改变，且病程迁延不愈超过,4,周者,CSF,隐球菌墨汁染色和,/,或隐球菌抗原乳胶凝集试验阴性，除外隐球菌性脑膜炎和其他病因者,合并活动性肺结核或肺外结核,抗结核治疗有效,，和,4,条者为结脑临床诊断病例,结核性脑膜炎确诊标准：,慢性脑膜炎患者的,CSF,结核杆菌培养阳性或涂片找抗酸杆菌阳性,或脑活检证实呈结核肉芽肿改变者,治疗,疗程,12,月,不主张鞘内注射给药,尽量选择通过,BBB,好的药物,脑室引流可以改善预后,指征：梗阻性脑积水，内科保守治疗失败的颅高压,激素应用有争议,主要目的减轻炎症反应，脑水肿，缓解颅高压,需要在足够的抗结核药物治疗同时应用,强的松,6080mg/,日，,12,周，,46,周内逐渐减量停用,100,例结脑患者中，男性,49,例，女性,51,例。年龄,31,11,岁,(5,月,67,岁,),，以青壮年为主。,入院前病程超过,4,周者,70,例,(70%),，,26,例呈亚急性起病,(,病程,2,周,),，,4,例急性起病，病程,1,周。,协和医院结核性脑膜炎,100,例临床特点,发热,(97,),高热,55.6,，中度发热,30.9,头痛,(92,),意识障碍,(71,),脑膜刺激征,77,，病理征阳性,41,颅内压增高,(91,例,),，其中,18,例,(19.8,),合并视乳头水肿，,2,例视乳头萎缩。,颅神经损害,(44,例,),，主要是动眼神经和外展神经损害。,47,例合并活动性结核，,活动性肺结核,30,例,粟粒性肺结核,18,例,浸润性肺结核,12,例,结核性胸膜炎,5,例,肺外活动性结核,12,例,骨关节结核,4,例,肝结核,2,例,其他：脾、淋巴结、肾、肾上腺结核,CSF,检查项目,例数,压力,(mmH,2,O),200,14,201-299,30,300,56,白细胞,(/mm,3,),1000,5,淋巴细胞,(,),5 g/L,14,糖,(mmol/L),0-1.0,23,1.1-2.2,50,2.3-3.4,21,3.4,6,脑室扩张或脑积水,28,例,(53.8,),腔隙性脑梗塞,12,例,(23.1,),，主要位于基底节,大面积脑实质病变,13,例,(25,),，,CT,表现为低密度病变，,MRI,表现为等,T1,或长,T1,、长,T2,信号,脑室旁脱髓鞘改变,4,例,(7.8,),小脑扁桃体疝,3,例,(5.8,),脑结核瘤,2,例,(3.8,),神经影像学主要表现,慢性脑膜炎的常见病因之一，临床警惕性对于早期诊断很重要,同时存在其他部位结核时支持本病,必须除外隐球菌性脑膜炎,神经影像学为非特异性改变，需与下列疾病鉴别,隐球菌脑膜炎,病毒性脑炎,代谢性脑病,脑淋巴瘤,颅底脑膜强化、脑积水、结核瘤和脑梗塞更支持结脑的诊断，特别当同时存在多个异常改变者,小结,隐球菌脑膜炎,流行病学,新型隐球菌：广泛分布于自然界中；鸽粪是主要传染源。,圆形、卵圆形，菌体为宽厚的荚膜包裹；不形成菌丝和孢子；出芽生殖。,分,A,、,B,、,C,、,D,四个血清型：,条件致病真菌,免疫功能低下者为高发人群，但也可发生在免疫功能正常人,白血病、恶性肿瘤、艾滋病、,SLE,、,DM,、尿毒症患者,长期广谱抗生素、激素、免疫抑制剂使用者。,新型隐球菌对,CNS,具有亲和力？,机理：可能和脑脊液中有隐球菌所需要的天门冬酰胺、肌酸内酰胺等刺激真菌生长的营养因子有关。,隐球菌侵入肺部后，局部病变进展缓慢，病变轻微，常无临床症状，但有,20%,以上的病例可由此经血进入中枢神经系统，导致隐球菌性脑膜炎的发生。,临床表现,起病缓慢、可呈亚急性,潜伏期,2-4,周,.,脑膜炎的表现：意识障碍，头痛、发热（以不规则热多见）,颅高压的表现，可有颅神经损害（,、,、,、,、,）。,未经治疗病情逐渐恶化,血常规正常,腰穿：压力增高明显（,200-400mmH,2,O,），外观清亮透明或微混，白细胞轻中度增多（,40-400/uL,），以淋巴细胞为主。蛋白轻度升高，糖减低明显，氯化物轻中度减低。,AIDS,患者合并隐球菌脑膜炎时，脑脊液白细胞可正常，但是病原检查阳性。,病原学检查,墨汁染色,培养（血、脑脊液）,抗原检测（乳胶凝集试验），脑脊液阳性率,95%,治疗,降颅压：,甘露醇,/,速尿,/,蛋白,激素,侧脑室引流,支持治疗,抗真菌治疗,两性霉素,B (0.5-0.8mg/kg/d, 25mg/d),，由,1mg/,日起渐加量，加入葡萄糖液,500ml,中避光静脉缓滴,6h,以上；,AmpB 0.51mg,脑室引流管缓慢抽吸,氟胞嘧啶,(25mg/kg,q6h),氟康唑,(200-400mg/d)/,伊曲康唑,(100mg bid),治愈标准,连续,3,次,CSF,涂片镜检（,-,）或抗原（,-,）,协和医院隐球菌病例总结特点,一般情况：,26,例（,1981-102001-9,）,男,12,例，女,14,例,平均年龄,35.6,（,562,岁）,12,例有明确鸽子接触史,基础疾病：,SLE 12,例,HIV/AIDS 4,例,合并其他感染者,4,例,无基础病,10,例,5,例曾被误诊为结核性脑膜炎，,6,例曾被误诊为,SLE,脑病,临床表现：,发热,24,例，,T 37.540.6,，多为不规则发热,头痛,23,例,恶心、呕吐,25,例,颈部有抵抗感,21,例,脑膜刺激征,16,例,精神异常或意识障碍者,14,例,抽搐,10,例,视力异常,8,例,颅神经受累,9,例,CSF,检查,ICP,增高,26,例，平均,260mmH2O,，,300mmH2O 15,例,微黄稍混,8,例,WBC,（,10256,）,10,6,/L,， （,2890,）,10,6,/L,，,Mono,为主,18,例,Glu 0.3,（,0.10.72,）,g/L,，,90%,，,VDRL,（,+,），,FTA-ABS,（,+,）,5-10%,脊髓痨或麻痹性痴呆者可以假阴性,实验室及辅助检查,诊断依据,梅毒病史,神经梅毒症状有或无,CSF,异常,WBC 5/mm,3,多数为淋巴细胞,蛋白含量增高,CSF-VDRL (+),推荐治疗方案,青霉素不过敏：,青霉素,G, 18-24 MU/,日，,3-4MU,，静脉点滴，,q4h,，,10-14,日。,或：,普鲁卡因青霉素,2.4MU/,日，肌肉注射；同时口服丙磺舒,500 mg,，,10-14,日。,有专家建议，完成上述疗程后继予普鲁卡因青霉素,2.4MU/,周，肌肉注射，共,3,周。,青霉素过敏：,头孢三嗪,2g/,日，肌注或静点，,10-14,日,孕妇需青霉素脱敏,治疗反应,每,6,月重复,CSF,检查，直至细胞数恢复正常,CSF,中,VDRL,和蛋白下降缓慢,重复治疗,若治疗后,6,月,CSF,中细胞数不下降或,2,年内未降至正常,若治疗,3,月后炎性反应持续存在,若治疗,6,月后,CSF VDRL,增加,4,倍,若治疗前,CSF VDRL1:16,，,2,月后未达到,2,倍减低，,12,月后未达到,4,倍减低,神经梅毒小结,临床表现多样，缺乏特异性,慢性,CNS,感染者若存在下列情况应警惕神经梅毒可能,既往皮肤梅毒病史的,年轻病人合并脑中风、痴呆者,性伴中有梅毒者,确诊后应规范治疗，定期随访,莱姆病,(Lyme disease),流行病学,致病微生物为伯氏疏螺旋体,(Borrelia burgdorferi),由蜱（草爬子）叮咬传播,有季节性（多发生于春夏季节），地区性（林区）,临床表现为慢性炎症性多系统损害，早期特征主要为皮肤慢性游走性红斑，中后期则出现心脏、神经系统及关节受损的表现,CNS,受累的临床表现,约见于,15%,的患者，与皮疹同时或消退后,16,周出现,神经系统损害以脑膜炎、脑炎、颅神经炎、运动和感觉神经炎最为常见，可出现舞蹈症、小脑共济失调，出现脑膜刺激征、昏迷、面瘫或三叉神经痛等,有报道可引起中枢神经系统慢性感染，表现为器质性精神综合征或多发性硬化样综合征。,诊断依据,流行病学史：林区接触史，蜱叮咬史,游走性环形红斑,CNS,受累表现,血,Lyme,抗体,1:256,累及,CNS,的莱姆病的治疗,头孢三嗪，每日,2g,，,1,次静脉点滴，疗程,1421,天,或,青霉素每日,2000,万,U,，分次静脉点滴，疗程,1021,天。,本节重点,CNS,感染是严重感染之一，临床医生需要保持高的警惕性,急性细菌性脑膜炎的早期经验性抗生素治疗非常重要,重视慢性脑膜炎的鉴别诊断,谢谢,