应用神经调控技术促醒迁延昏迷患者的现状及未来

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,Click to edit Master title style,和政,山东大学齐鲁医院神经外科,应用神经调控技术促醒迁延昏迷患者的现状及未来,1,TBI,在全世界的主要诱因,A report of the World Health Organization (WHO) 2011,住院治疗后调查,1,年内,TBI,生存率为,43.3%,随年龄增加伤残率逐步上升,男,:,女,致残伤因：坠落伤,(58.4%),火器伤,(49.9%),美国伤残推测,: 3.2 5.3 million,Epidemiology of TBI in the US,Corrigan et al, J Head Trauma Rehabil (2010),3,TBI,是欧洲创伤主要的死亡原因,资料来源,26,个研究报道,TBI,发生率,235 /100 000 people/year,平均死亡率,15/100 000 people/year,致死率,2.7%,TBI,轻度：中度：重度是,22 : 1.5 : 12;,相当于重度,TBI,为：,10 /100 000 people/year,Epidemiology of TBI in Europe,Mauritz et al, European Journal of Public Health (2008),4,神经外科相关疾病死亡率,迁延昏迷患者,及其生存质量,神经外科现状,提高其生存质量,世界性难题,？,5,1,意识,2,神经调控技术,3,评估手段,4,DBS,5,DCS,6,未来发展,6,意识障碍的产生-中央环路模型,中央环路模型（,The mesocircuit model,）认为，丘脑中央神经元的丢失或神经冲动向大脑皮层和纹状体的传递过程受阻，会使纹状体中间型多棘神经元（,medium spiny neurons,，,MSNs,）的激活减少，从而使纹状体对内侧苍白球（,globus pallidus interna,，,GPi,）的抑制减弱，而内侧苍白球原本对丘脑和和脚桥核的抑制作用进一步将强，如此循环使丘脑对皮层和纹状体的兴奋作用下降，最终导致患者出现意识障碍。其它如神经影像和电生理技术表明额顶叶网络连接的降低与意识的丧失有关,1.,Giacino JT, Fins JJ, Laureys S, et al. Disorders of consciousness after acquired brain injury: the state of the scienceJ. Nat Rev Neurol.2014, 10(2):99-114.,2.,Schiff ND. Recovery of consciousness after brain injury: a mesocircuit hypothesisJ. Trends Neurosci.2010, 33(1):1-9.,7,1,.,意识,1,.,1,昏迷,无觉醒神经行为反应状态,无下列表现：,1眼睛睁开,2听从命令,3有意志行为的表现,4有言语,5口头语,6. 睡眠觉醒周期,8,1,.,意识,1,.,2,持续性植物状态,(persistent vegetative state,PVS),PVS：,觉醒状态，无自我意识的行为证据或与环境相互作用的能力,一种严重脑损害后的状态，患者由昏迷状态转入没有可察觉意识的觉醒状态。严重脑损伤经过一段时间后仍缺乏意识活动，丧失语言，而仅保留无意识的姿态调整和运动功能的状态,1. 对视、听、触觉或有害刺激无持续性的，可再生的，有目的的，随意的行为反应证据,2无语言理解或表达的证据,3通过睡眠觉醒周期维持间断的觉醒,4下丘脑和脑干自主功能可由医药和护理持续维持,5大小便失禁,6不稳定的大脑和脊髓反射,9,1,.,意识,1,.,3,微,小意识状态,(,minimally conscious state,MCS,),MCS：一种状态，最小的，但有明确的自我证据或环境意识,在可再生的基础下，一个或更多的如下标准必须明确可识别和发生,1可听从简单命令,2姿势或口头“是-否”回答（不管是否准确）,3可理解的言语表达,4运动或情感方面行为发生在暂时相关的环境刺激，不属于反射活动(对带有感情的视觉或语言刺激产生适当的哭或笑反应； 用姿势或语言直接回答提问； 寻取物体时表现出物体位置和路线的明确关系； 用一种适合物体大小和形状的方式接触和握拿物体； 眼球跟踪或凝视移动或跳跃的物体),10,1,.,意识,1,.,4,闭锁综合征,(,locked-in syndrome,),患者虽然意识清醒，但却由于全身随意肌（除眼睛外）全部瘫痪，导致患者不能活动、不能自主说话的一种综合征。如果患者眼睛也瘫痪，则被称为完全性闭锁综合征，它是闭锁综合征的一种特殊形式,闭锁综合征是在1966年由美国神经学家弗雷德普拉姆（Fred Plum）和杰罗姆波斯纳（Jerome Posner）首先提出。闭锁综合征有时也被称为脑延脊髓中断（cerebromedullospinal disconnection）、去传出状态（de-efferented state）、假性昏迷（pseudocoma）、脑桥腹外侧综合征（ventral pontine syndrome）或基督山综合征（Monte-Cristo syndrome）,11,微小意识状态,微小意识状态示脑急性损伤恢复过程中的一个特殊阶段,对于预后判断和治疗方式选择有重要指导价值,PVS患者中，超过40为具有微弱意识的MCS患者,Acute Brain,Injury,Coma,Brain Death,Locked-in,Syndrome,Vegetative,State,Fast,Recovery,Minnimally,Conscious,State,Permanent,Vegetative,State,Permanent,Minimally,Conscious,State?,Recovery of,Consciousness,12,意识障碍类型对预后的影响,前瞻性、多中心的研究显示：创伤后3周时的意识障碍类型对预后产生显著影响，,MCS患者远期预后显著好于植物状态患者（UWS）,13,诊断的挑战,没有“金标准”是意识障碍类型判断的最大挑战,缺乏客观化的评价手段，目前仍以行为学观察为主，而：,行为意识,行为观察的范围，可宽可窄,行为观察的频次，可简可繁,行为判断的尺度，可松可严,导致的问题：“误判率”高，可达40%；,危害：,预后判断,医生和家属决定是否该继续治疗，例如生命支持？,如果治疗，采取什么方式？,14,神经调控是利用植入性或非植人性技术，通过主动刺激神经产生生物反应或将极小量药物定向作用于功能区，改变中枢、外周或自主神经系统中的信号传递，从而改善患者症状、提高生命质量的生物医学工程技术,神经调控治疗目前主要采取的是植入性方式,包括：,(1)DBS,；,(2)CCS,（皮层电刺激）；,(3)PNS,，包括枕神经刺激,(ONS),及迷走神经刺激,(VNS),；,(4)SCS,；,(5),微量泵的植入,(d,ump,delive,ry,systems,，,DDS),;,非植人性方式有:经皮神经刺激(tr,anscut leousnever stimulation,，,TNS),和经颅磁刺激,(,tr,anscranial ma,g,etic,stimulation,，,TMS),神经调控治疗迁延昏迷已近,50,年，调控方式经历了正中神经刺激、迷走神经刺激及巴氯芬泵，目前主要集中在脊髓电刺激（dorsal cord stimulation, DCS）和DBS上,15,3.,评估手段,意识障碍的评定量表,改良的昏迷评分量表（,Revised Coma-Recovery Scale, CRS-R,）,听觉、视觉、运动、言语反应、交流及唤醒水平等,6,方面。最低得分代表反射性活动，最高则代表认知行为。,CRS,为欧美广泛使用，其有效性经多篇报道证实，可以用以判断预后和指导康复，,2004,年提出了现行的修改版,CRS-R,。,CRS-R,从,0,到,23,分，对原量表进行了较大修改，增加了敏感度高、区分神经行为变化好的条目，对部分条目重新命名，删除了一些不适合的条目。,CRS-R,更能适合鉴别,MCS,与,VS,，满足诊断与康复治疗的需要。,16,中国持续性植物状态评定量表（,1996,、,2001,）,2001,版增加了,EEG,、,SEP,对意识障碍的评估,综合国内外意识障碍评定量表，根据患者所处疾病阶段采用相应的评定量表。急性期采用,GCS,和,FOUL,，恢复期采用,CRS-R,和我国持续性植物状态评定量表，预后评估采用,GOS,和,ADL-BI,。,17,意识障碍类型的“误判”,两种不同的诊断方式：,“会诊模式”：由医生、心理治疗师、语言治疗师、康复医生、物理治疗师和护士组成，以观察到的患者行为为诊断依据（MCS的Aspen诊断标准）,CRS-R量表,结果：,40%“会诊模式”诊断为VS的患者，CRS-R量表评价为MCS；,10%“会诊模式”诊断为MCS的患者，CRS-R量表评价为VS；,89%“会诊模式”无法明确诊断的患者，CRS-R量表评价为MCS；,与15年前的数据相比，不同标准之间的诊断不相符率没有改变,18,意识障碍的影像学和电生理评价,严重的颅脑外伤破坏了一些列兴奋性与抑制性神经环路，皮层神经元的兴奋性下降，表现为意识障碍,影像学和电生理手段可以通过结构、代谢和电活动，客观评价神经系统的结构和功能,图示,Striatum,对,GPi,的抑制性调控被破坏，因而皮层神经元无法达到其兴奋阈值,19,PET,PET,对,MCS,和,VS,的鉴别,VS,患者的觉醒控制区和大脑皮层之间的功能连接出现大范围缺失，而,MCS,患者的相应区域保留,不足：结果来源于群体统计数据的累及，对于个体不易明确判断,图中红色五角星区域示听觉刺激后，,MCS,患者中存在而,VS,患者中不存在的活动区,图中红色五角星区域示听觉刺激后，,MCS,患者中存在而,VS,患者中不存在的活动区,Boly M, Faymonville ME, Peigneux P, Lambermont B, Damas P, Del Fiore G, Degueldre C, Franck G, Luxen A, Lamy M, Moonen G, Maquet P, Laureys processing in severely brain injured patients: differences between the minimally conscious state and the persistent vegetative Neurol2004 Feb;61(2):233-8,20,fMRI,fMRI,可用于评价意识状态相关的静息态大脑默认网络（,DMN,）,正常对照、,MCS,、,VS,和昏迷患者,DMN,的,fMRI,表现有显著差异,昏迷状态下，,DMN,活动消失，,MCS,和,VS,状态有残存的活动，但,MCS,强于,VS,21,fMRI,MCS,患者意识有关的脑结 构损伤更轻。,fMRI,有更多激活区域和广泛连接，因此具有更好的预后,不足：在群体水平可以体现统计学差异，对于个体而言，头部运动、呼吸、心跳等可能造成假象，可靠性不高,Soddu A, Vanhaudenhuyse A, Bahri MA, Bruno MA, Boly M, Demertzi A, Tshibanda JF, Phillips C, Stanziano M, Ovadia-Caro S, Nir Y, Maquet P, Papa M, Malach R, Laureys S, Noirhomme the default-mode component in spatial IC analyses of patients with disorders of Brain Mapp2012 Apr;33(4):778-96. doiEpub 2011 Apr,Vanhaudenhuyse A, Noirhomme Q, Tshibanda LJ, Bruno MA, Boveroux P, Schnakers C, Soddu A, Perlbarg V, Ledoux D, Brichant JF, Moonen G, Maquet P, Greicius MD, Laureys S, Boly network connectivity reflects the level of consciousness in non-communicative brain-damaged patients.Brain2010 Jan;133(Pt 1):161-71. doiEpub 2009 Dec 23,22,电生理检查：动态脑电图、体感诱发电位、听觉诱发电位,23,阿利姆,路易斯,本纳比德（左）和马伦,德朗（右）,24,25,对,MCS,和,VS,患者，,DBS,可提高网状结构和皮层神经元的兴奋性，收到外界刺激时使神经元更易达到动作电位阈值,N Engl J Med2014 Oct 9;371(15):1369-73.,26,DBS,的促醒治疗效果得到广泛肯定,目前研究中，,VS,或,MCS,患者的病因除,TBI,外，还有脑血管病等其他急性损伤,多为探索性小样本研究,Nature 2007;448(7153):600-3,Acta Neurochir Suppl 2003; 87:15-8,27,选择至少一侧脑结构完整并无明显萎缩变形者采用,DBS,手术,靶点选择：丘脑中央中核及旁束核（,CM-Pf,）,手术步骤：同,HFS-STN,DBS,治疗对伴发癫痫、缺氧脑病导致的肌阵挛有缓解作用,28,行颅脑,CT,及,MRI,扫描，图像融合，手术计划系统确定靶点位置及坐标,开颅，微电极记录针道细胞放电，放置,Medtronic 3387,电极,连接延长导线，将,7428,或,7426,脉冲发生器置入胸前皮下,术后,1,周,MRI,复查确认植入电极位置准确，开机刺激,参数：,29,5.,脊髓后柱刺激,C2-C4,硬膜外或硬膜下安置电极,颈髓电刺激后，脑血流增加，脑细胞糖代谢亦增加；脑脊液中多巴胺、去甲肾上腺素增多，这些变化可能与电刺激激活脑干网状结构中血管活性中枢有关，也可能与电刺激后降低了交感神经紧张有关,发现可以激活胆碱能上行网状系统。,Pacing Clin Eletrophysiol 1989;12:733-8,Soc Treat Coma 1992;1:67-75,30,31,脑部结构变形较大者行,DCS,手术,DCS,对患者肌张力增高有良好的缓解,手术适应症：,1,、 严重颅脑创伤患者,2,、 大面积脑梗塞、脑出血,3,、 缺血缺氧性脑病,4,、 一氧化碳中毒,5,、 其他原因导致的长期昏迷,32,手术时机：,1,、患者生命体征平稳,2,、全身无炎症反应，无发热,术前检查：,1,、,MRI,（,fMRI,）,2,、,PET-CT/SPECT,3,、视频脑电图,4,、诱发电位,5,、脑脊液神经递质的检测,33,影响预后的几个因素,外伤较非外伤有更大的恢复机会,欧美学者为避免自然清醒影响疗效的估计，建议患者选择,6,月以上，国内指征较宽，选择“昏迷”,3,月后，因为非外伤性,PVS,在,3,个月后自然清醒机会极小,年龄：年轻人预后相对较老年人好,EEG,、,SEP,波形正常者意识可望恢复，伤后,1,周,SEP,仍消失者预后不良,CT,、,MRI,示大脑皮层广泛性萎缩或大面积低密度灶预后不良,PET-CT/SPECT,可显示脑代谢情况，如患者情况许可，可对比术前及术后,3M,、,1Y,情况,PWI,较,PET-CT/SPECT,方便，也可间接提示脑代谢情况,34,皮肤切口,：,在全麻下以第,5,颈椎为中心，取颈后正中纵切口，约,5 cm,，脉冲发生器可置于腋下、锁骨上窝、侧胸壁,35,切开皮肤，分离肌肉，切除第,5,颈椎的椎板、棘突，向上分离硬膜外腔,美敦力,3587,或,3589,电极置入至,C2C4,节段，接临时刺激器测试无误，固定并连接延长导线及刺激器（美敦力，,ITREL 3,单电极神经刺激系统）,36,术后,1 d,复查,X,片，位置无误后于,3-7d,开机刺激,37,stimulation is initiated 37 days after surgery.,regard the cranial and trunk sides as the negative and positive poles, respectively,stimulation is offered at an amplitude of 2.03.0 V, rate of 70 Hz, and,pulse width of 120msec using a cycle mode of 15mins stimulation and 15mins resting,38,DBS,与,DCS,的比较,长期疗效：未发现,DBS,疗效优于,DCS,-,样本量较小，相关研究较少，意识障碍判定误差,-DCS,相对技术成熟，,DBS,：神经调控新热点,-,临床：,DCS,适用范围更广,适用范围：脑部结构变形程度,Schiff toward a generalizable application of central thalamic deep brain stimulation for support of forebrain arousal regulation in the severely injured N Y Acad Sci2012 Aug;1265:56-68. doiEpub 2012 Jul 26. Review,39,目前国内开展情况,北京军区总医院八一脑科医院：,2013,年，,DBS 5,例，,DCS 15,例,武警医学院附属医院脑科中心，,2011,年，报道,1,例，国内首例？,四川大学华西医院，,2013,年报道,1,例,新华医院：着重进行,DCS,机制研究,天津环湖医院：,2014,年,5,月报道,1,例,解放军医院：,2012,年报道,100,例，进行疗效分析？,40,6.,展望,41,Deep Brain,Stimulation,Implantable,pacemaker,Insulin pumps,Diabetes treatment,Sensing Pacemaker,DBS: From “Bedside to Bench”,Implantable Pumps,Neurological Disorders,First External Battery powered Pacemaker,Spinal Disorders,Patient adapted,Pain Stimulation,42,目前,研究中,原发性帕金森病,特发性震颤,肌张力障碍,*,强迫症,*,慢性疼痛,恶性疼痛,痉挛状态,膀胱功能障碍,脑血管介入应用,抑郁症,慢性偏头痛,迁延昏迷促醒,*Humanitarian Device: The effectiveness of this device for the treatment of dystonia or obsessive-compulsive disorder has not been demonstrated.,43,脑深部电刺激获,FDA,批准开展的适应症,脑深部电刺激治疗已经被批准用于下列疾病症状的控制治疗,:,特发性震颤,FDA,1997,帕金森病,FDA 2002,肌张力障碍,FDA (HDE*) 2003,强迫症,FDA (HDE*) 2009,44,1982, Implantable Infusion System,1991, Programmable Infusion System,Chronic Intractable Pain and Chronic Malignant Pain,1992, Infusion System for Severe Spasticity,Of Spinal Cord Origin (Spinal Cord Injury and Multiple Sclerosis),1996, Infusion System for Severe Spasticity,For Severe Spasticity of Cerebral Origin (Stroke, Cerebral Palsy, and Brain Injury),1997, InterStim Therapy,For urinary incontinence,1998, DBS for Parkinsons Disease,2003, DBS for Dystonia,2000, Bilateral DBS System,1993, DBS for Essential Tremor,2009, DBS for OCD,DBS in Neuromodulation,1984,First Implantable Neurostimulator,(Chronic Back & Leg Pain),2010, DBS for Epilepsy,45,谢谢！,46,