动物代谢疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,心力衰竭与心肌能量代谢,课件,1,心力衰竭HEART FAILURE,心肌收缩能力或舒张性能的原发性或继发性降低,心脏泵血功能严重障碍,心输出量绝对或相对减少,不能满足组织代谢需求,2,心肌能量代谢,心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程,ATP是心肌唯一可利用的能量形式,Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP,能量代谢,ATP生成,储存,利用,3,ATP来源,2、,糖酵解（极少）,1、,线粒体氧化代谢,脂肪酸,60%-90%,葡萄糖,10%-40%,4,心肌能量代谢,线粒体内,糖原,葡萄糖,糖酵解,丙酮酸,乳酸,ADP,ATP,乙酰CoA,酮体,NADH,2,FADH,2,脂肪酸氧化作用,三羧酸循环,PDH,电子转运链,ADP,ATP,氧化,脂酰CoA,游离脂肪酸（FA）,CPT-1,脂酰CoA,进入,线粒体外,丙二酰CoA,抑制,5,葡萄糖氧化,glucose 丙酮酸,丙酮酸脱氢酶(,PDH,)：催化丙酮酸为乙酰CoA，活性受脂肪酸代谢水平影响,乙酰CoA,三羧酸循环,糖酵解,6,脂肪酸代谢,游离脂肪酸（FA）活化成,脂酰CoA,长链脂酰CoA 不能直接透过线粒体内膜,肉碱脂酰转移酶-1 (,CPT-1,),丙二酰CoA,抑制调节CPT-1活性,线粒体内,氧化,得到乙酰CoA,游离脂肪酸作为能量来源不如葡萄糖有效,需要多消耗10%的氧才能产生等量的ATP,7,能量代谢间的关系,FA代谢增强使心肌细胞柠檬酸含量增加，后者可以抑制磷酸果糖激酶1(PFK1)活性,FA代谢可以增加线粒体水平乙酰辅酶A 和还原型辅酶I(NADH)水平,抑制PDH活性， 抑制葡萄糖酵解反应,8,心肌能量代谢,线粒体内,糖原,葡萄糖,糖酵解,丙酮酸,乳酸,ADP,ATP,乙酰CoA,酮体,NADH,2,FADH,2,脂肪酸氧化作用,三羧酸循环,PDH,电子转运链,ADP,ATP,氧化,脂酰CoA,游离脂肪酸（FA）,CPT-1,脂酰CoA,进入,线粒体外,丙二酰CoA,抑制,9,能量代谢间的关系,血浆中葡萄糖或乳酸浓度增加，或者血胰岛素水平增加能够促进乙酰CoA的合成，进一步刺激丙二酰CoA的生成，抑制脂肪酸氧化代谢。,10,心肌能量代谢,线粒体内,糖原,葡萄糖,糖酵解,丙酮酸,乳酸,ADP,ATP,乙酰CoA,酮体,NADH,2,FADH,2,脂肪酸氧化作用,三羧酸循环,PDH,电子转运链,ADP,ATP,氧化,脂酰CoA,游离脂肪酸（FA）,CPT-1,脂酰CoA,进入,线粒体外,丙二酰CoA,抑制,11,心肌能量代谢障碍,(Impaired Energy Metabolism),主要介绍心力衰竭下心肌的,代谢性重构（Metabolic Remodeling）,。,心肌收缩力降低,产生ATP 的能力下降,ATP利用活性受损,12,代谢性重组（METABOLIC REMODELING）,由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象,1、,心脏底物利用的变化,2、,线粒体机能障碍,3、,心肌高能磷酸盐的改变,主要表现：,13,底物利用的变化,由优先利用FA 变为优先利用葡萄糖,短时的缺血/ 缺氧、左心室负荷增加、葡萄糖摄取增加以代偿心肌的能量需求,HF 早期，受体兴奋，ATP 减少；ADP、AMP 及Pi 增加使心肌中糖原分解及葡萄糖摄取增加；已糖激酶，磷酸果糖激酶1，丙酮酸激酶等糖酵解限速酶表达及活性上调时糖酵解作用增强，以代偿由于有氧氧化受抑而导致的ATP 水平下降。,同等耗氧量下，葡萄糖产生的能量多于脂肪酸氧化,14,底物利用的变化,缺血、缺氧、心肌能量需求增加，心肌负荷（压力、容量）增加，心肌组织中PCr/ Cr比例下降，,AMP/ ATP 比例增加，均可使磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性上调。,AMPK 激活可以通过增加GLUT 而增加葡萄糖的摄取，通过激活磷酸果糖激酶2（PFK2）增加糖异生的作用。,虽然糖酵解作用可增强维持一定水平的ATP 浓度，但随着HF 的进一步发展，尤其是终末期HF，糖酵解的表达下降，其作用下降，使原已存在的心肌能量饥饿进一步恶化。,15,线粒体机能障碍,线粒体结构：肿胀、嵴膜增厚、嵴皱减少、嵴膜间融合,线粒体能效解降低： 由于线粒体解耦联蛋白（UCPs）的增加 使消耗每分子氧所产生的ATP减少,细胞核和线粒体转录改变，线粒体tRNA 基因的病理性突变增加。可影响线粒体蛋白的合成及呼吸链相关复合体（PGC-1/PPAR）的活性，导致线粒体功能异常和心衰的发展,16,线粒体机能障碍,氧化磷酸化障碍,线粒体呼吸链复合体-的组织含量和活力都减低,活性氧通过攻击线粒体DNA 和线粒体蛋白引起线粒体损伤，使线粒体有氧代谢能力受损，线粒体呼吸链机能障碍也会使活性氧产生增加，如此形成恶性循环,17,心肌高能磷酸盐的改变,HF时PCr含量减少,在正常细胞中，PCr与ATP 比值约为2：1，无论伴或不伴随ATP 含量的减少，PCr 的含量都是减少的，结果导致作为能量储备指数的PCr/ ATP 比值降低。,PCr 含量减少伴随CK活性降低会减少CK 通量率，后者会降低衰竭心脏对收缩性刺激的反应能力,18,总结,心衰缺能,代偿：底物改变，ATP增加,失代偿：FA 氧化减少并不能完全被葡萄糖氧化增强所代偿，衰竭心肌ATP 再生率全面减少，心肌ATP含量减少，线粒体功能障碍。,心肌存在着进行性能量衰竭，最终导致心脏功能的降低。,19,20,