常见内分泌急症诊断和治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,常见内分泌急症的诊断和处理,常见内分泌急症的诊断和处理,1,主要内容,糖尿病酮症酸中毒,低血糖,甲亢危象,高钙血症,主要内容糖尿病酮症酸中毒,2,一、糖尿病酮症酸中毒,一、糖尿病酮症酸中毒,3,（一）糖尿病酮症酸中毒（）病因和诱因,型糖尿病有发生的倾向（曾名酮症易感性糖尿病），型糖尿病亦可发生,常见的诱因,急性感染,胰岛素不适当减量或突然中断治疗,饮食不当,胃肠疾病、脑卒中、心肌梗死,创伤、手术、妊娠、分娩,精神刺激等,病因：胰岛素相对或绝对缺乏,4,（一）糖尿病酮症酸中毒（）病因和诱因型糖尿病有发生的倾向（曾,4,5,葡萄糖 丙酮酸 草酰乙酸,脂肪酸 乙酰,三羧酸循环（）,乙酰乙酸, ,羟丁酸 丙酮,酮体的组成与代谢,5葡萄糖 丙酮酸 草酰,5,6,与病理生理,Ins,绝对缺乏,Ins,相对缺乏,反调节激素,脂解作用,FFA,至肝脏,生酮作用,硷储备,DKA,TG,高脂血症,蛋白质合成,蛋白质分解,糖异生物质,糖利用,糖分解,糖异生,高血糖,酮体生成,0-,糖尿（渗透性利尿）,水和电解质丢失,脱水,肾功能损伤,高渗,水摄入减少,HHS,DKA,+,+,6与病理生理Ins绝对缺乏Ins相对缺乏反调节激素脂解作,6,7,7,7,8,和诊断标准,*硝普盐反应方法,血浆有效渗透压的计算公式：（ ）（）血糖（）,阴离子间隙的计算公式：（）,8 和诊断标准*硝普盐反应方法,8,（三）的治疗,（三）的治疗,9,（）积极补液,先快（不要太快）后慢，先盐（不要太多）后糖,补液纠正失水、有助改善体液循环和肾脏灌注，促进尿糖和酮体的排出。,补液本身可有助降低血糖和有利于胰岛素作用的发挥。,开始可补液左右（，第一小时根据脱水和血压情况酌情增加)。一般第一个内，轻度失水者输液总量约，严重失水者约。,伴低血压或休克时，应输给胶体溶液或白蛋白,注意：,老年患者、心功能不全者需注意补液速度。,补液过快可诱发心衰和成人呼吸窘迫综合征（),轻者：无明显脱水和能正常饮食者，鼓励口服补液和皮下胰岛素治疗。,（）积极补液,10,11,高血糖危象时建议补液速度(供参考）,11高血糖危象时建议补液速度(供参考）,11,（）胰岛素的使用,以每小时每公斤体重静脉输注或滴注胰岛素单位。血糖下降每小时 ，每小时监测血糖次。在补液的同时或补液之后给予胰岛素，不主张给予静脉首剂负荷剂量（降糖效果差，可能诱发低血压）,静脉微泵持续输注较静脉胰岛素滴注：剂量更准确，胰岛素剂量相对偏小。,小剂量静脉胰岛素不仅可有效促进葡萄糖的利用，且可完全抑制脂肪分解，阻断酮体的产生，且低血钾少见。,低钾情况下，可暂缓输注胰岛素。,能进食时改皮下注射胰岛素。静脉胰岛素应在给予皮下胰岛素小时之后停用。 不可中断胰岛素治疗。,（）胰岛素的使用,12,（）胰岛素的使用,指南推荐意见：值得推敲和商榷,连续静脉输注胰岛素，重度则以静注后以输注。若第内血糖下降不到，则以静注后继续先前的速度输注。,监测患者血糖及血酮，当血酮值的降低速度，则需增加胰岛素的剂量，同时检查静脉胰岛素注射泵装置,在无胰岛素的年代，仅仅补液也可使缓解，胰岛素的使用不应太积极。,（）胰岛素的使用指南推荐意见：值得推敲和商榷,13,（）适时补糖,当血糖降至（）左右时，酮体仍阳性，改用葡萄糖或糖盐水 ，加胰岛素滴注（单位小时），至酮体消失。此时如继续给予生理盐水和胰岛素，可导致低血糖，而停用胰岛素，易致酮体反复。,出现高钠血症或高渗，血糖虽仍高于 ，也应改用葡萄糖，加胰岛素对消。同时继续维持胰岛素静脉泵的输注或滴注。葡萄糖经代谢可转化为水，减轻高渗。,（）适时补糖当血糖降至（）左右时，酮体仍阳性，改用葡萄糖或糖,14,见尿补钾：开始胰岛素及补液治疗后，患者的尿量正常，血钾低于 即可静脉补钾,低钾血症（ ）时应立即补钾，当血钾升至 时，开始胰岛素治疗,每天补钾,甚至更多，每小时复查血钾。纠正后一般建议持续补钾周左右。,积极补钾：（）患者本身体内缺钾；（)补液后肾脏灌注改善和尿酮体排泄增加，尿钾排泄增加；（）输注胰岛素胰岛素，糖利用增加，钾进入细胞内；（）补碱或酸中毒纠正，细胞外钾进入细胞内。,15,（）积极补钾,见尿补钾：开始胰岛素及补液治疗后，患者的尿量正常，血钾低于,15,16,高血糖危象患者的补钾措施,16高血糖危象患者的补钾措施,16,（）慎重补碱,当，结合力（）时应予小剂量补碱，可予碳酸氢钠稀释成快速滴入。半小时后复查。,补碱过度：低血钾、脑水肿、组织缺氧加重、脑脊液或细胞内反常性酸中毒等。,慎重补碱：（）小剂量静脉胰岛素的使用可完全抑制脂肪分解，促进酮体的利用：（）液体的补充可改善肾脏的灌注，促进酮体的排泄（酮体经肾小球滤过，直接排出）。,血改善，血酮体定性试验更明显，提示病情改善，羟丁酸被氧化为乙酰乙酸。,病情改善，一过性血酮体（定量）水平增高和值降低，可能与组织中酸性代谢产物进入循环有关。,（）慎重补碱当，结合力（）时应予小剂量补碱，可予碳酸氢钠,17,休克、感染、心力衰竭和心律失常、脑水肿和肾衰竭等,一些患者可合并横纹肌溶解，补液，适当补碱,抗生素的合理使用：血象升高和低热，不是使用抗生素的指证，应注意明确感染部位。,腹痛：注意与胰腺炎、胆囊炎和阑尾炎等鉴别。,（）去除诱因和治疗并发症,18,（）去除诱因和治疗并发症18,18,（）预防,保持良好的血糖控制,避免胰岛素治疗的随意中断(尤其是型糖尿病）,预防和及时治疗感染,加强糖尿病教育,增强糖尿病患者和家属对的认识,（）预防,19,二、低血糖,二、低血糖,20,低血糖概念,低血糖症：三联征,低血糖：血糖达低血糖水平：伴或不伴低血糖症状,低血糖反应：有低血糖症状，有或无低血糖，与血糖下降速度有关。,症状：与血糖下降速度、程度、 年龄、合并用药、低血糖发生频次、时间段（如夜间）和有无合并糖尿病植物神经病变等多因素有关。,低血糖概念低血糖症：三联征,21,低血糖诊断标准和分类,22,低血糖诊断标准和分类22,22,低血糖的临床表现,老年患者发生低血糖时常可表现为行为异常或其他非典型症状,夜间低血糖常因难以发现而得不到及时处理,屡发低血糖后，可表现为无先兆症状的低血糖昏迷,23,低血糖的临床表现老年患者发生低血糖时常可表现为行为异常或其他,23,拮抗激素释放,胰高血糖素,肾上腺素,抑制内源性胰岛素分泌,发生症状：,自主神经系统症状,低血糖神经症状,神经生理学异常,诱发反应,广泛的脑电图变化,认知异常,不能完成,复杂任务,严重神经低血糖症,意识水平下降,抽搐,昏迷,血 糖 浓 度,型糖尿病之低血糖,拮抗激素释放抑制内源性胰岛素分泌发生症状：神经生理学异常广泛,24,低血糖的原因,体内胰岛素水平增加,胰岛细胞肿瘤或增生；异位内分泌激素综合征；胰岛素分泌时相异常（或轻型型糖尿病）；胰岛素促泌剂（尤多见格列苯脲和格列齐特）；外源性胰岛素；胰岛素自身免疫综合征等。,肝糖产生减少或障碍,重症肝病、糖原累积病、空腹或大量饮酒和双胍类药物等,胰岛素敏感增加,垂体前叶功能减退（低血糖危象）、肾上腺功能减退（原发性或继发性）、药物（一般不导致严重低血糖）,能力摄入不足,一般不导致明显低血糖，正常情况下当血糖下降至一定程度（如)，胰岛素分泌被抑制甚至停止，体内脂肪分解，糖异生增加。,低血糖的原因体内胰岛素水平增加,25,可能引起低血糖的药物,胰岛素,磺脲类,非磺脲类胰岛素促泌剂,受体激动剂和抑制剂：少见,其他降糖药与上述药物合用也可增加低血糖的发生风险（不一定如糖苷酶抑制剂。）,26,可能引起低血糖的药物胰岛素26,26,内分泌科糖尿病患者各时点低血糖发生密度,注：低血糖；严重低血糖,内分泌血糖监测,时点分布,内分泌科糖尿病患者各时点低血糖发生密度注：低血糖；严重低血,27,如何预测夜间低血糖？,指端血糖监测可以帮助预测夜间低血糖,睡前监测：,每天注射次预混胰岛素的患者，睡前血糖低于，夜间发生生化性低血糖的可能性为；,型糖尿病儿童睡前血糖低于即预示夜间低血糖风险,发现次睡前低血糖能预示未来三天内发生夜间低血糖的风险增加（ ）,空腹监测：空腹血糖偏低强烈提示前一夜间零点后可能有低血糖发生,. . . . ., , . : . . ().,如何预测夜间低血糖？指端血糖监测可以帮助预测夜间低血糖,28,重新审视现象,年代末匈牙利学者 提出夜间低血糖可能诱发次日空腹的反射性高血糖，建议减少晚间胰岛素用量,年代，现象受到质疑，因为夜间低血糖通常维持时间较长，而且不伴有反调节激素的明显升高，空腹高血糖主要是由于循环胰岛素浓度的逐渐减少,床旁血糖监测的数据显示，夜间低血糖不能造成空腹血糖明显升高,应用空腹血糖值推测夜间低血糖风险，共天，黑色代表低血糖发生，灰色代表可能有低血糖发生；,未发现现象,重新审视现象年代末匈牙利学者 提出夜间低血糖可能诱发次日空腹,29,应用空腹血糖值推测夜间低血糖风险，共天，黑色代表低血糖发生，灰色代表可能有低血糖发生；未发现现象,应用空腹血糖值推测夜间低血糖风险，共天，黑色代表低血糖发生，,30,重新审视现象,空腹血糖增高的主要原因：,夜间基础胰岛素替代量不够，导致血浆胰岛素水平逐渐降低,夜间生长激素的分泌，导致肝脏葡萄糖输出增加,可能因夜间低血糖反应，而摄入过量碳水化合物,有夜间低血糖和空腹高血糖的患者，应注意：,监测夜间.的血糖,睡前用基础胰岛素,监测.血糖无低血糖风险时，可逐渐增加睡前长效胰岛素剂量（单位次）,使用长效胰岛素类似物,处理夜间低血糖时，尽量使用适量的糖饮料、糖块或甜食,条件允许时，可以进行一次动态持续血糖监测图谱,重新审视现象空腹血糖增高的主要原因：有夜间低血糖和空腹高血糖,31,各时间点血糖的适用范围,SMBG,临床价值,频率,/,时间点,SMBG,方案,患者教育,局限性,准确性,案例应用,各时间点血糖的适用范围SMBG临床价值频率/时间点SMBG方,32,低血糖可能诱因和预防对策,33,其他：如胃轻瘫等,胰岛素泵、少吃多餐、改善胃动力（三联）、,综合治疗并发症、必要时外科手术或移植等,低血糖可能诱因和预防对策33其他：如胃轻瘫等胰岛素泵、少吃多,33,低血糖的治疗,口服葡萄糖(2,0g,左右,),口服蔗糖,进食物,患者有意识,静脉输注葡萄糖(如30-50,ml50%,葡萄糖),1,mg,胰高糖素肌注或者皮下注射,患者意识障碍,每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况,静脉注射5%或者10%的葡萄糖，加糖皮质激素,未见恢复,了解发生低血糖的原因,对患者实施糖尿病教育,建议患者注意经常进行血糖监测，以避免低血糖再次发生,低血糖恢复,胶质的口服葡萄糖通常对缓解低血糖无效,如果短期重复使用胰高糖素有可能使之失效,磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素,磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长,注意,低血糖的治疗患者有意识患者意识障碍每15-20分钟检查一次血,34,联合应用葡萄糖苷酶抑制剂如拜糖苹或倍欣等所致的低血糖，治疗时应给予口服含葡萄糖的食品,对早期型糖尿病患者反复发生的餐后反应性低血糖，应减少精制糖类食品，少食多餐并给予高纤维素食品 ，也可给予口服葡萄糖苷酶抑制剂，以降低餐后早期高血糖，减轻对胰岛细胞的刺激，降低延迟的胰岛素高分泌。,联合应用葡萄糖苷酶抑制剂如拜糖苹或倍欣等所致的低血糖，治疗,35,合并严重升糖激素缺乏的病人（垂体前叶功能减退）等，给予上述剂量的葡萄糖可能不足以纠正低血糖，进食糖水化合物( 谨慎注射葡萄糖，可能导致继发性的更加严重或致死性低血糖）后应持续静脉滴注的葡萄糖液，如果仍不能使血糖维持在（）以上，应考虑加用可的松静脉滴注（加入液体中）。,合并严重升糖激素缺乏的病人（垂体前叶功能减退）等，给予上述剂,36,磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素；患者清醒后为防止再度出现低血糖，需要观察小时，甚至更长时间，尤其是口服长效胰岛素促泌剂如格列本脲的患者。,长时间严重低血糖可导致脑水肿， 使昏迷不易纠正，应加用脱水剂如甘露醇。,低血糖纠正后，进行病因处理。,磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素；患者清醒后为,37,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素,其他药物,较少的不良事件,或可能获益,单药治疗*,无症状,有症状,疾病的进展,* 所列药物顺序为用药推荐等级次序,* * 基于临床期试验的数据,图例,二甲双胍,受体激动剂,抑制剂,糖苷酶抑制剂,*,若治疗个月后，,加用第二种药物,（两药联合治疗）,两药联合治疗*,受体激动剂,若个月未能达标，,则胰岛素强化治疗,三药联合治疗*,血糖控制流程图,生活方式干预(包括医学干预减轻体重),抑制剂,*,基础胰岛素,二甲双胍,或其他,一线药物,快速释放型溴隐亭,若个月后,仍未能达标，,则三药联合治疗,二甲双胍,或其他,一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制,受体激动剂,*,基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,抑制剂,两药联合治疗,三药联合治疗,或,起始或强化胰岛素治疗,谨慎使用,兼顾：低血糖,体重和,心血管事件,考来维仑糖苷酶抑制剂胰岛素 较少的不良事件单药治疗*,38,三、甲亢危象,三、甲亢危象,39,发病机制不十分清楚，可能与交感神经兴奋，的反应性增强，垂体肾上腺轴应激反应减弱或不足有关。多有一定的诱因，以感染最常见，碘治疗诱发罕见,甲亢危象患者血水平与一般甲亢患者无明显差别，甚至低于一些非危象甲亢患者,（一）甲亢危象的机制,发病机制不十分清楚，可能与交感神经兴奋，的反应性增强，垂体肾,40,（二）甲亢危象的诊断,甲亢危象诊断：目前尚无特异性的诊断标准。,年，和总结前人的经验，提出以定量为基础的临床诊断标准。以区别有无危象，危象前期，危象期以便于早期诊断。,（二）甲亢危象的诊断甲亢危象诊断：目前尚无特异性的诊断标准。,41, ,无 无,轻（焦虑） 轻度（脚肿）,中度（谵妄， 中度（双侧肺底,精神病，昏睡） 湿啰音）,重度（癫痫， 重度（肺水肿）,昏迷）,无 无,中度（腹泻， 有,恶心呕吐腹痛）,重度（不能 诱因,解释的黄疸） 无,有,体温 分数 心血管系统,-,心率 分数,中枢神经系统症状 分数 充血性心衰 分数,消化系统 分数 心房纤维颤动 分数,分数,45,甲亢危象，分数,25-44,甲亢危象前期，分数,（）心动过速：心率 次分,（）神志异常：烦躁不安、昏睡、昏迷,（）其他：包括大汗、严重腹泻、体重,显著消瘦,包含以上两个或两个以上指征可以考虑甲亢危象。,临床经验所提出的较为简便的诊断要点（）高热：体温,43,（四）甲亢危象的治疗,（四）甲亢危象的治疗,44,一、迅速降低及清除血循环中甲状腺素,一旦发生，死亡率高。,（）抗甲状腺药物抑制甲状腺素的和合成和外周转化 。,口服或胃管内注入，每小时一次。 起,效相对快，并抑制外周转化。,（）无机碘溶液 ，抑制甲状腺素的释放,给后 小时后开始给予碘剂，首剂口服复方芦,戈氏碘液滴，后每滴；或静滴碘,化钠。一般用日停药，防止碘逸脱现象。,（）换血和血浆置换,（）腹膜透析和血液透析法,一、迅速降低及清除血循环中甲状腺素,45,二、阻断组织对甲状腺素儿茶酚胺的反应,普萘洛尔，每小时口服一次，心功,能不全者，先静脉给予西地兰，右心衰为主者慎,用，可给予小剂量的利尿剂。,三、糖皮质激素,提高机体应激水平，降低向转化。每天氢化,可的松或地塞米松静滴。,待病情好转则减量而逐渐停用。,二、阻断组织对甲状腺素儿茶酚胺的反应,46,四、去除诱因,有感染者用抗生素。,五、其他,（）降温 物理降温为主,（）支持和对症处理，补液，注意水电解质紊乱。,四、去除诱因,47,四、高钙血症（危象）,四、高钙血症（危象）,48,（一）血钙,肠 钙,(18mg/kg,体重,),钙 池,骨 钙,细胞外液钙,(2mg/kg,体重,),摄 入 钙,(15mg/kg,体重,),肠吸收钙,(7mg/kg,体重,),消化液钙,(3mg/kg,体重,),粪 钙,(11mg/kg,体重,),尿 钙,(4mg/kg,体重,),骨溶解,(4mg/kg,体重,),骨形成,(4mg/kg,体重,),钙代谢平衡值为零；钙代谢通量为,体重；时间单位,血总钙正常值(; ),婴幼儿 (),成人 (),成人岁 (),高钙血症,血总钙 ( ),高血钙危象,血总钙 ( ),血钙来源,摄入钙 肾钙重吸收,血钙去路,粪钙 尿钙,骨钙溶解,骨钙沉积,（一）血钙 肠 钙钙 池骨 钙细胞外液钙摄 入 钙肠,49,（二）高钙血症的病因和发病机制,甲状旁腺,PTH,骨钙动员 骨钙入血 ,HC/,低,Pi,血症,+ OP /,骨病变,非甲状旁腺,PTHrP,骨钙动员 骨钙入血 ,HC/,低,Pi + OP /,骨病变,肿瘤溶骨 骨钙入血 ,HC PTH,肠钙吸收,+,肾钙重吸收,HC PTH,高代谢转换,+,肠钙吸收,+,肾钙重吸收,HC PTH,硷中毒肾钙重吸收 ,HC ,硷中毒加重,现代乳,-,硷综合征,甲亢,/,长期制动,/Cushing,综合症,Paget,骨病,/,骨溶解症,肉芽肿性病变（结节病,/,淋巴瘤）,VD,过多,/VD,中毒,Williams,综合征,/Jansen,骨发育不良症,肿瘤骨转移性溶骨及骨髓瘤,原发性经典型甲旁亢,原发性亚临床型甲旁亢,PTHrP,分泌性肿瘤,其他因子分泌性肿瘤,MEN 1/ MEN2,家族性低尿钙性高钙血症,新生儿重症甲旁亢症,锂相关性高钙血症,肾上腺皮质功能不全,/,肾衰竭,器官移植后、急性胰腺炎、腹膜透析,药物,(,维生素,A,、维甲酸、噻嗪类利尿剂）,PTH,依赖性,HC,PTHrP/,其他因子依赖性,HC,非,PTH,依赖性,HC,假性,HC,试管塞钙进入血标本,血液浓缩,/,高白蛋白血症,注：综合征、 骨病和骨溶解症引起的高钙血症未见报道；,主要表现为升高,（二）高钙血症的病因和发病机制甲状旁腺PTH 骨钙动员,50,（三）高钙危象的诊断和原因,血钙或 并伴有严重的临床表现,主要表现为不同程度的胃肠系、泌尿系、心血管系和中枢神经系统症状体征，严重者昏迷、心跳骤停死亡，是猝死的常见原因之一。,由甲旁亢和肿瘤所致.,（三）高钙危象的诊断和原因 血钙或,51,高钙血症治疗要点,纠正脱水,促进肾脏排钙,抑制骨吸收的药物,高钙血症治疗要点纠正脱水,52,补液利尿,一、足量输液,第一天需输注生理盐水，以补充血容量 和纠正脱水，并抑制肾小管重吸收钙，同时适量补充钾 和镁。,小儿、老人及心肾肺衰竭慎用，部分用糖液代替,单独通过补液达到正常血钙的不到，但仍然十分重要,二、利尿,补充血容量后予以给予速尿静脉推注，使尿量保持在以上， 可避免补液过量和促进尿钠和尿钙排泄。,禁忌用噻嗪类,在扩容前，先不要用襻利尿剂,速尿 为宜,速尿 ， ，需同时大量补液，以防脱水,补液利尿一、足量输液,53,三、降钙素（，作用快，但不持久）,理论上可用 ，实际剂量根据病情、药源、经济情况及病人的反应而定,常用量为( )，肌肉注射每小时一次。,起效快（几个小时）,最初剂量： ，皮下或肌注，天后：,有脱逸现象,四、骨吸收抑制剂:二膦酸盐（作用较持久）,： 静脉滴注,起效：天,最大疗效：天,维持时间：天,副作用：短暂的体温升高（），多见于用药后的，持续天,三、降钙素（，作用快，但不持久）,54,治疗,起效时间,作用持续时间,特点,缺点,生理盐水扩容,数小时,使用过程中,整个治疗过程需要辅助治疗。,心功能衰竭,速尿,数小时,治疗过程中,快速作用,水、电解质紊乱,降钙素,数小时,2-3,日,作用迅速、安全，常用于高钙危象早期辅助治疗。,脸红、恶心,降钙作用弱，且迅速出现逸脱。,静脉用二膦酸盐：,Pamidronate,帕米膦酸二钠,1-2,日,10-14,日或更长,二代双膦酸盐,高效，作用持续时间长。,暂时性感冒样症状：发热，寒战，肌痛；肾功能损害。,偶有低钙、低磷血症,Zoledronate,（唑来膦酸）,Ibandronate,依班膦酸,1-2,日,10-14,日或更长,三代双膦酸盐,高效,作用持续时间长。,同上,治疗起效时间作用持续时间特点缺点整个治疗过程需要辅助治疗。,55,五、透析 血液透析，亦可腹膜透析。,必须采用无钙透析液并补充磷酸盐。,六、肾上腺糖皮质激素（作用较弱，较持久）,对骨髓瘤、淋巴瘤、结节病和维生素中毒所致高钙者，效果较好。氢考： ， 天。,短期应用有效；长期使用引起继发性血钙升高,七、手术,对已确诊为甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌者。,急诊抢救性手术：术前血钙应控制在以内;术后易出现低钙血症 ( 降低 低镁血症二膦酸盐),五、透析 血液透析，亦可腹膜透析。 急诊抢救性手术：术,56,谢谢大家！,谢谢大家！,57,