神经损伤和神经营养物质--课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,NEUROSCIENCE,第二节,神经的损伤、修复与再生,第二节,一、中枢神经的损伤、修复与再生,传统认为，,只有周围神经系统损伤后能够再生，中枢神经系统损伤后不能再生,。现发现,中枢神经在合适条件下能够再生,。,1928,年，,Cajal,断言：,CNS,一旦发育完成，神经元损伤后不能再生。,1958,年，,Liu,Chambers,的实验，证明了成年哺乳动物的,CNS,具有较大的可塑性，可以再生。,一、中枢神经的损伤、修复与再生 传统认为，只有周围,1,、 影响中枢神经再生的主要因素,（,1,）胶质瘢痕,(glial scar),：,CNS,损伤后，受损神经纤维发生溃变，星形胶质细胞反应性增生，当清除溃变产物后，以其突起充填遗留的空隙，形成致密的,glial scar,。,尽管反应性胶质细胞能释放,NGF,，刺激神经元的生长和再生，但,glial scar,构成的屏障阻止轴突的生长，使再生流产。,1、 影响中枢神经再生的主要因素 （1）胶质瘢痕(,（,2,）缺乏诱导结构,：,PNS,中的雪旺细胞有引导轴突生长的作用。,CNS,没有雪旺细胞，而少突胶质细胞有抑制神经元突起生长的作用。,（,3,）产生神经生长抑制因子,(NGI),：如少突胶质细胞的,NI-35,、,NI-250,，星形胶质细胞的,cytotactin/tenascin(CT),和,chondroitin-sulfate/keratan sulfate proteoglycan (CS/KS-PG),。,（2）缺乏诱导结构：PNS中的雪旺细胞有引导轴突生长,2,、,CNS,损伤性和退行性,疾病治疗的主要策略,【可能机制】,Schwann,可提供适当的神经营养因子，可能有引导中枢神经再生轴突的延伸,。,（,1,）周围神经移植物的中枢移植,：如坐骨神经段的视网膜移植、脊髓移植等。,2、CNS损伤性和退行性疾病治疗的主要策略 【可能机制,（,2,）中枢神经组织的异体移植（脑移植）,以供体胎脑组织为移植物，植入宿主脑内，从而代替受损的神经元。,影响脑移植成功率的因素：,供体的胎龄,：胎龄越小，移植后存活率越高，最好能获取尚未发出轴突的神经上皮细胞群移植物，已处于成神经细胞阶段的组织增殖力低。,（2）中枢神经组织的异体移植（脑移植）影响脑移植成功,移植部位,：最常用部位,脑室,三要素：,a.,能使移植物易于形成血管,b.,能充分接触脑脊液,C.,有足够的生长空间,移植方法,：注射移植法,预制腔移植法,免疫因素,：宿主对移植物的免疫排斥作用，,同种移植,弱于,异种移植,；幼年期宿主的排斥率较低。,移植部位：最常用部位脑室,（,3,）干细胞移植,：以具有多向分化潜能的神经干细胞,(NSC),或骨髓间充质干细胞,(MSC),作为移植物，植入,CNS,，给以合适的条件，调控其分化为神经元。,MSC,的优点：,具有多向分化潜能，可分化为成骨细胞、软骨细胞、成肌细胞、脂肪细胞、神经元、神经胶质细胞、心肌细胞等。,免疫原性弱，具有特异的移植后免疫耐受性。,自我更新能力强，来源丰富，取材方便。,（3）干细胞移植：以具有多向分化潜能的神经干细胞(N,二、周围神经的损伤、修复与再生,二、周围神经的损伤、修复与再生, 神经元对损伤的反应,远侧段神经纤维的顺行性溃变（,Waller,溃变）,近侧段神经纤维的逆行性溃变（间接,Waller,溃变）,细胞体的变化,轴突反应,跨神经元溃变,Waller,溃变,：,轴突的变化：先是线粒体的局部堆积，随之细胞器发生颗粒性分解，后来轴突肿胀、断裂、溶解，最后被吸收。,髓鞘的变化：收缩,断裂,清除。,细胞体的变化,：,胞体、胞核肿胀，尼氏体溶解或消失。, 神经元对损伤的反应 远侧段神经纤维的顺行性溃变（Wal, 周围神经的再生,再生的条件,：,胞体存活；轴突基膜完整，围成神经膜管。,神经上皮发育为成神经细胞后，即失去合成,DNA,的能力，故神经元一旦受损，不能以细胞分裂的方式进行修复，只能是周围神经纤维再生。,再生的机制,：,1,、雪旺细胞增殖，形成,Bungner,带,雪旺细胞的作用：吞噬溃变的轴突和髓鞘，合成和分泌多种,NTF,，合成和分泌,ECM,。,2,、轴突的芽生, 周围神经的再生 再生的条件：胞体存活；轴突基膜,神经损伤和神经营养物质-课件,第三节 神经营养物质,第三节 神经营养物质,NGF,的发现者,Levi-Montalcini,、,Cohen,获,1986,年诺贝尔生理学奖,NTF,NGF的发现者Levi-Montalcini、Cohen获1,NTF,与神经元的存活、死亡与再生,发育期神经元的存活,成熟神经元的存活、死亡与再生,NTF,缺乏或不足，可导致,CNS,的退行性改变，如,Alzheimer,病、,Parkinson,病,NGF,对实验性,Alzheimer,病大鼠，可防止,90100%,的胆碱能神经元死亡,bFGF,、,EGF,可增强体外培养的胎鼠,DA,神经元存活及生长,PCD,前期：不依赖于靶区,PCD,期：依赖于靶区产生的,NTF,自然死亡休止期：较少地依赖于靶区,NTF与神经元的存活、死亡与再生发育期神经元的存活成熟神经元,一、神经营养素家族,1,、神经生长因子,（,NGF,）,【分布】 主要集中在海马等脑区，大部分,Ach,能神经元为,NGF,阳性神经元。,【主要功能】 促进外周感觉神经元、交感神经元的分化和成熟；促进脑内胆碱能神经元的发生、存活、损伤的保护和修复。,一、神经营养素家族1、神经生长因子（NGF） 【分布】,2,、 脑源性神经生长因子,（,BDNF,）,【分布】 分布广泛，是脑中含量最多的,NTF,。,【主要功能】 促进感觉神经元、运动神经元、,DA,神经元、基底前脑,Ach,能神经元的生长、分化和存活。,3,、 神经营养素,-3,、,4/5,【分布】 分布广泛，,NT-3,在海马、小脑较多，,NT-4/5,在脑干和间脑含量最丰富。,【主要功能】,NT-3,主要是促进脊神经节感觉神经元的生长和存活；,NT-4/5,主要是促进交感神经的生长、分化和存活。,2、 脑源性神经生长因子（BDNF） 【分布】,二、其他神经营养因子,【主要功能】,促,进大多数来源于中胚层和神经外胚层细胞的分裂,增殖,（包括成纤维细胞、神经元等）。,对神经元、神经胶质有,营养,活性，参与神经元的保护和神经纤维的再生。,如,bFGF,能维持脑内,ach,能神经元的存活。,FGF-1：,酸性成纤维细胞生长因子（,acidic FGF, aFGF）,FGF-2：,碱性成纤维细胞生长因子（,basic FGF, bFGF）,FGF-37,1,、成纤维细胞生长因子,（,FGF,）,二、其他神经营养因子 【主要功能】 FGF-1：酸性成,【主要功能】,刺激皮肤和中胚层细胞的生长,加速胶质细胞的增殖,细胞培养实验中，能增加神经元的存活时间，促进轴突生长,。,2,、上皮生长因子,（,EGF,）,3,、睫状节神经营养因子,（,CNTF,）,【主要功能】,促进多种神经元（脊神经节、睫状神经节、交感神经节、脊髓前角和侧角、海马）的存活。,【主要功能】 2、上皮生长因子（EGF）3、睫状节神,【主要功能】,促进脑内单胺类神经元的存活、生长与保护。,如支持黑质,DA,能神经元的存活。,营养脑干和脊髓运动神经元。,对其他神经元的营养：大脑皮质、海马、内侧缰核、小脑蒲肯野细胞、交感神经元、感觉神经元等。,4,、胶质细胞源性神经营养因子,（,GDNF,）,5,、胰岛素样生长因子（,IGF,）,【主要功能】,可能是,CNS,发育时期的重要因子。,【主要功能】4、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）,三、神经营养活性物质,1,、细胞因子,（,cytokine,）,【特点】,分子量小,多数为小于,25kD,的糖蛋白,作用效能高,通常以旁分泌或自分泌方式作用于附近细胞或自身,细胞因子之间可相互调节,是指对细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用的小分子多肽。属于细胞间信号分子系统之一。,三、神经营养活性物质1、细胞因子（cytokine）【特点】,（,1,）白细胞介素（,interleukin,，,IL,）,【来源】,主要由单核,-,巨噬细胞和,T,淋巴细胞分泌产生，也可来自其他组织细胞。已正式命名的有,IL-115,【主要功能】,IL-1,可增加,CNS,内,NGF mRNA,的表达；刺激脑组织星形胶质细胞的增生和胶质瘢痕的形成。,IL-6,可促进多种细胞的增殖，诱导神经元的分化；刺激星形胶质细胞合成内啡肽。,（1）白细胞介素（interleukin，IL）【来源】,（,2,）转化生长因子,-,（,TGF-,）,【主要功能】,促进成纤维细胞、成骨细胞、雪旺氏细胞的增殖，抑制上皮细胞、内皮细胞和破骨细胞的生长。,促进细胞外基质,(ECM),如胶原蛋白的表达，抑制,ECM,的降解。,（,3,）其他细胞因子：肿瘤坏死因子（,TNF,）,干扰素（,interferon,，,IFN,）,（2）转化生长因子-（TGF-） 【主要功能】（3,2,、神经细胞黏附分子,钙黏素,(cadherin),：在突起延伸过程中起重要作用,整合素,(integrin),免疫球蛋白超家族,(IgSf),神经细胞黏附素（,N-CAM,）,L-1,神经细胞黏着分子,contactin,2、神经细胞黏附分子 钙黏素(cadherin)：在突起延伸,3,、细胞外基质,（,ECM,）,胶原蛋白,(collagen),层黏连蛋白,(laminin, LN),纤维黏连蛋白,(fibronectin, FN),硫酸乙酰肝素蛋白多糖,(heparin sulfate proteoglycans),LN,、,FN,对神经元突起的生长具有强大的促进作用。,3、细胞外基质（ECM） 胶原蛋白(collagen)LN、,