肿瘤生物治疗--课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PPT课件,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,肿瘤生物治疗,1,PPT课件,肿瘤生物治疗 1PPT课件,肿瘤治疗类型,main stream therapy:,外科、放疗、化疗、生物等,Alternative and Complementary therapy:,中医药等,2,PPT课件,肿瘤治疗类型main stream therapy:2PPT,强调综合治疗,机体,肿瘤,治疗,免疫功能 肿瘤生物学特性 疗效与毒付反应,易感性 转移与复发 局部与全身,耐药性 单一与综合,抗原性 敏感与耐受,3,PPT课件,强调综合治疗3PPT课件,肿瘤生物治疗及生物调节剂,生物治疗定义 ：,循环中细胞,宿主有利 放大免疫反应,物质或措施,=,有血管分布肿瘤,肿瘤不利 异己性增强,T,B,细胞,DC APC Cell,NK,免疫活性物,Ab,蛋白,细胞因子 细胞因子受体,4,PPT课件,肿瘤生物治疗及生物调节剂 生物治疗定义 ：,肿瘤生物治疗主要指免疫治疗,5,PPT课件,肿瘤生物治疗主要指免疫治疗5PPT课件,策略,1,、 抗原性, different enough,表达水平,Ag,表达细胞比例,抗原分子结构,2,、免疫功能,strong enough,细胞,识别系统,抗体,3,、肿瘤细胞诱导分化或凋亡,4,、细胞外基质,5,、肿瘤血管,6,PPT课件,策略 1、 抗原性 different enough6,Molecular and cellular requirement for immune activation,Molecules : MHC costimulatory molecule B7 Cytokines/chemokines Antibody Cells : T-cell (T,h,; CTL) ; APC ; B cell,7,PPT课件,Molecular and cellular require,Tumor Antigen,Tumor antigen,: intracellular(8-11aa) + MHC 1 extracellular(larger) + MHC 2,Antigen category,: point mutations of oncogenes or suppressor genes: rasP21 ,P53 mut + MHC1 TcellChromosomal rearrangements: CML bcr-abl + MHC1 Tcell Adult expressin of developmental gene: Melanoma MAGE-1 + HLA-A1 Tcell Overexpression of adult gene: HER-2/neuChange in carbohydrate structure:,8,PPT课件,Tumor AntigenTumor antigen:,肿瘤细胞的基因修饰,细胞因子,:GM-CSF,增强肿瘤免疫原性 趋化因子,MHC,共刺激因子,:,第二信号因子,9,PPT课件,肿瘤细胞的基因修饰 细胞因子:GM-CSF 增强肿,肿瘤生物治疗失败原因 肿瘤负荷大 肿瘤抗原性弱，缺乏人特异性,Ag,机体免疫缺陷（先天性与获得性,HIV,） 毒付作用,10,PPT课件,肿瘤生物治疗失败原因 肿瘤负荷大 肿瘤抗原性,免疫应答,主动免疫治疗,：用一些物质免疫荷瘤宿主，,使宿主发生免疫反应，从而消除或抑制肿瘤,生长。,定义 被动免疫治疗,：给患瘤个体转输其患病前曾,敏感的免疫制剂，如细胞或抗体，直接或间,接抗肿瘤。,过继性免疫,：用细胞进行的被动免疫。,11,PPT课件,免疫应答 主动免疫治疗：用一些物质免疫荷,免疫应答分类,抗体：抗体或抗体,+,毒素,/,放射物,等,被动,细胞：,TIL,，,LAK,间接疗法：去除或阻断血管生,长因子和生长因子,分类,特异性 肿瘤疫苗,主动,非特异性 微生物产物,细胞因子,12,PPT课件,免疫应答分类,过继免疫（,LAK/TIL,）影响疗效因素,T,细胞：体内寿命 黑瘤,60,天,正常,77-87,肿瘤靶点 抗原识别 肿瘤负荷 细胞因子,/,共刺激因子宿主因素：并发症,13,PPT课件,过继免疫（LAK/TIL）影响疗效因素T细胞：体内,主动特异性：,黑色素瘤,C,自体,C,射线,瘤苗,BCG,结肠癌,C,有效,自体,C, 病毒 转基因,C,疫苗 难,疫苗 以,同种异体 有效 重,纯化多肽蛋白 复,问题：异质性无特异性,二院肿瘤科开展,:,新鲜组织制备,皮下注射,(1,次,/,周,),14,PPT课件,主动特异性： 黑色素,Local immune,presence of tumor-infiltrating,T lymphocytes has been shown to correlate with clinical outcome,in vertical-growth-phase melanoma and in breast, prostate, renal-cell,esophageal, and colorectal carcinomas.,Intratumoral T Cells, Recurrence, and Survival in Epithelial,Ovarian Cancer,N. Engl. J. Med.,2003; 348(3): 203 - 213.,Reduced Infiltration of Tumor-associated Macrophages in Human,Prostate Cancer: Association with Cancer Progression,Cancer Res.,2000; 60(20): 5857 - 5861,.,Prognostic Significance of Activated CD8+ T Cell Infiltrations,within,Esophageal Carcinomas,Cancer Res.,2001; 61(10): 3932 - 3936.,15,PPT课件,Local immune15PPT课件,Example,CD3+ tumor-infiltrating T cells(intratumoral) in ovarian carcinoma 5ys : 38.0%(+) vs 4.5 %(-),CD8+ T cells infiltrated in colorectal cancer,(a) within cancer cell nests,Best,(b) in the cancer stroma(c) along the invasive,margin (tumor-host interface).,16,PPT课件,ExampleCD3+ tumor-infiltra,肿瘤疫苗,CANCER VACCINES,viral infection: HBV-primary hepatocellular,carcinoma tumor-associated antigens:,全肿瘤细胞疫苗：,+,免疫佐剂（,BCG,）,大肠癌：治疗组生存期长；硬结直径大，预后好；,病毒肿瘤裂解物疫苗：,NDV,感染抗原性提高； 递呈抗原（,MHC,不限）,转染基因的肿瘤疫苗：,GM-CSF,转染黑色素瘤苗局部注射， 淋 巴细胞增加,17,PPT课件,肿瘤疫苗CANCER VACCINES viral i,Results of Clinical Trials of Immunotherapy against Various Cancers,Brain,Autologous/allogeneic tumor cell (mitomycin + MDP + TDM) Cell-mediated response,Colorectal,Autologous tumor cell + BCG Cell-mediated response,Gynecologic,Tumor cell + BCG + chemotherapy Response,Lung,Neuraminidase-treated allogeneic tumor cell Survival response Tumor cell + BCG No response,18,PPT课件,Results of Clinical Trials of,主动非特异性（,1,）,黑色素瘤转移皮肤,:,瘤内注射,细菌产物,BCG,缓解率,70-90%,浅表性膀胱癌： 灌注,80%,缓解；,70,5,年未复发,效果证实,IL 1,18,：,IL-4/12,升血小板,细胞因子：,IFN /IL-2,拮抗,IFN,IFNr+IL-2,协同,19,PPT课件,主动非特异性（1）,主动非特异性（,2,）,用途,：血液系统肿瘤：毛细胞白血病、淋巴瘤等,实体瘤：肾细胞癌、黑色素瘤、消,化道内分泌肿瘤,方法,：瘤体注射、肌注、静脉、腔内,20,PPT课件,主动非特异性（2）20PPT课件,人类干扰素的分类及其主要特性,特性,IFN- IFN- IFN-,主要产生细胞 白细胞 纤维细胞,T,细胞,巨噬细胞 上皮细胞,NK,细胞,抗病毒活性 有 有 是,IFN,或,的,10100,分之一,免疫调节活性 是,IFN -,的 是,IFN -,的 有,1001000,分之一,1001000,分之一,染色体定位,9 9 12,细胞受体,与,IFN-,共有 与,IFN-,共有 特异的,21,PPT课件,人类干扰素的分类及其主要特性 特性,各种癌症对,IFN-,治疗的反应率,肿瘤类型 反应率,(%),子宫颈内膜上皮肿瘤,8090,基底细胞癌,90,表层膀胱癌,6070,恶性神经内分泌瘤,3080,Kaposis,肉瘤,(AIDS,相关的,),35,卵巢癌 肠外给药,1015,腹膜内给药,40,黑素瘤,1015,乳腺癌,10,毛细胞白血病,8090,非霍奇金氏淋巴瘤,(,复发,),低分化,4050,中、高分化,15,22,PPT课件,各种癌症对IFN- 治疗的反应率,干扰素抗肿瘤机制,免疫调节诱导分化抑制增殖抗肿瘤血管生成,23,PPT课件,干扰素抗肿瘤机制免疫调节诱导分化抑制增殖抗肿瘤血管,IL-2,生物学特性,FDA,通过作用,:,低剂量（,100000U/L)-NK/LAK IL-2R,表达,抗癌：肾癌、黑色素瘤有效率,20% T,淋巴细胞活化,-LAK,、,TIL B,淋巴细胞活化,-,抗体 诱生其它细胞因子 毒副作用： 流感样症状 血管渗出症即水肿、低血压、死亡,24,PPT课件,IL-2生物学特性FDA通过作用: 低剂量（1000,Rosenberg实验室IL-2单纯或联合LAK治疗肿瘤疗效比较,I L-2 IL-2+LAK,例数,有效率,例数,有效率肾癌 54 22% 72 27-35% 黑色素瘤 42 24% 48 18- 21%,生存期无明显改善,25,PPT课件,Rosenberg实验室IL-2单纯或联合LAK治疗肿瘤疗效,多种细胞因子综合治疗,I L-2 IFN IL-2+IFNa,例数 有效率 例数 有效率 例数 有效率,肾癌 54 22% 342 0-50% 35 18% 17% 36%,26,PPT课件,多种细胞因子综合治疗 I L-2,细胞因子治疗肿瘤的特点,1.,长期低剂量效佳,2.,疗效慢而持久,3.,联合优于单一,4.,局部优于全身,5.,可延长寿命,6.,瘤负荷,10,8,7.,毒性作用,27,PPT课件,细胞因子治疗肿瘤的特点1.长期低剂量效佳2. 疗效慢而,28,PPT课件,28PPT课件,转移性乳腺癌,Herceptin,化疗疗效与副作用比较 （,222,例复治；,469,例初治）,疗效（,RR%,）,MoAB MoAB TXL MoAB AC +TXL +AC 2+HER2 4 21 16 40 433+HER2 17 44 14 53 36,毒副作用发热,36 49 23 56 34,感染,20 47 27 47 31,心脏毒性（重）,5 4 1 19 3,与化疗合用疗效佳；毒副作用与首次使用有关（,No.1: 250mg IV 90,输毕；之后,100mg IV X10,周,/ QW,）；,HER2,（,+,）含,ADM,效佳，,HSP27,（,+,）耐,ADM,29,PPT课件,转移性乳腺癌Herceptin化疗疗效与副作用比较,30,PPT课件,30PPT课件,31,PPT课件,31PPT课件,肿瘤细胞诱导分化与凋亡,1.,诱导肿瘤细胞正常分化（形态与功能）疗法 诱导剂,: VIT D3,，维甲酸，,IFN,小剂量化疗药：三尖杉；,ARC,成功例证（王振义院士） 急性早幼粒细胞白血病,(APL) ATRA(,全反式维甲酸,) CR 80-90% ; 5YS 71%,口腔白斑病 有效率,: 84% ;,阴唇白斑病,90%2.,诱导肿瘤细胞凋亡疗法,:,砷剂治疗,APL CR 73%,32,PPT课件,肿瘤细胞诱导分化与凋亡1.诱导肿瘤细胞正常分化（形态与功能,抗血管疗法,Folkman 1972年提出肿瘤血管生成抑制剂临床试验(30种,1-3期) 内皮细胞 整合蛋白 基质靶点: 抑制基质降解(MMP抑制剂),Bay12-9566 800mg bid 病情稳定 联合化疗 1期,作用于内皮细胞(增殖与迁移),angiostatin I,期,/ endostatin 1999,年 I期,抑制血管生成因子活性(VEGF产生,受体表达等),IFNa 抑制产生；,Angiozyme,抑制受体表达；抗VEGF Ab,抑制整合蛋白识别（内皮细胞与基质识别）,抗体VITAXIN；EMD121974,其他非特异性 IL-12；钙拮抗剂,33,PPT课件,抗血管疗法Folkman 1972年提出肿瘤血管生成抑制,肿瘤化学预防,始发（突变）细胞 癌前病变 癌,预防剂：食物、天然产物或合成化合物抗始发剂：抑制致癌物活化 提高机体解毒酶活性 抑制活化物与,DNA,结合 提高,DNA,修复能力抗促发剂（干预）： 自由基打击保护剂 细胞信号通路阻断（,PKC,；,COX-2,）抗演进剂：抗血管形成 诱导分化,/,凋亡 抗转移,34,PPT课件,肿瘤化学预防 始发（突变）细胞 癌前病变,NSAIDs,COX-2 selective inhibitorsCOX-2 non-selective inhibitors Aspirin 1. Decrease CRC incidence: 40-50% 2.,Prevent Colorectal Adenomas in Patients with Previous CRC (reduces,the risk of recurrent colorectal neoplasia),aspirin placebo,p-valueOne or more ads 17 % 27% 0.004mean number of ads 0.300.87,0.490.99, 0.003 relativesize of ads similarrisk of any recurrent adenoma 0.65 The time to first,adenoma delayedadvanced neoplasms 12.9% (7.7 % 81-mg group;10.7%in 325-mg group) -N Engl J Med 2003;348(10):883-890.,35,PPT课件,NSAIDsCOX-2 selective inhibit,针对肿瘤信号途径的分子靶点药物,增殖 信号转导通路 凋亡 细胞周期,PTK,（,Protein tyrosine kinase) inhibitors,：,herceptine: HER-2 expression in breast and ovary cancer 25-30%PKC inhibitors:TAMPI-3K inhibitorsMAPK(mitogen activated protein kinase) inhibitorsFtase inhibitors,细胞周期蛋白因子抑制剂,NF-KB,抑制剂其他,36,PPT课件,针对肿瘤信号途径的分子靶点药物 增殖,Imatinib / STI 571 / CGP 57148/Glivactyrosine kinase inhibitorc-kit(CD-117) gene mutation90% Gastrointestinal stromal tumor (+)147 cases400mg/day 53.7% (79 cases) Response 27.9% (41cases) NP 600mg/day 3/9,37,PPT课件,Imatinib / STI 571 / CGP 57148,造血干细胞移植,来源,:,脐血,:,体外扩增 成人 骨髓,:,自体,/,异体 外周血,:,标记,: CD34+,诱导分化,G-CSF GM-CSF,38,PPT课件,造血干细胞移植 来源: 脐血:,CSF,生物学特性,单核细胞 粒细胞 嗜酸粒细胞 巨核细胞,G-CSF + M-CSF + GM-CSF + + +multi-CSF(IL-3) + +,+ +,作用,:,保护骨髓 抗癌作用 肿瘤修饰,-,瘤苗,39,PPT课件,CSF生物学特性,肿瘤基因治疗策略,肿瘤生物治疗基因导入,-,瘤苗增加正常组织耐受性纠正细胞遗传学缺陷,-,癌基因反义,RNA -,抑癌基因表达,40,PPT课件,肿瘤基因治疗策略肿瘤生物治疗基因导入- 瘤苗增加正,肿瘤治疗反应评价,1.,机体免疫反应指标,:,免疫细胞 细胞因子 抗体,/,补体,2.,肿瘤反应率,3.,个体生存率,4.,毒副作用,41,PPT课件,肿瘤治疗反应评价1.机体免疫反应指标: 免疫细胞,42,PPT课件,42PPT课件,Getting Ready for Gene-Based Medicine,How can we better,train,the next generations of physicians to,practice genetic medicine? How can increasingly complex genetic,knowledge be made readily accessible to all practitioners when,they need it?How much will the expanded use of gene-based methods,further escalate the cost of health care, and who will pay for,it?How can we ensure that these products of our science, largely,financed by federal dollars, will reach all the citizens of,our country?,43,PPT课件,Getting Ready for Gene-Based M,