医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,4,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制1,医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制1,1,主要内容,代谢疾病发病机制,糖尿病,肥胖症,关键酶及转运体活性调节,GLUT,、葡萄糖激酶,UCP,、乙酰辅酶A羧化酶,物质代谢,三大物质代谢变化,激素水平调节,胰岛素,瘦素,其它,其它,胰岛,组织结构及功能,脂肪组织,正常机制,疾病状态,主要内容代谢疾病发病机制糖尿病肥胖症关键酶及转运体活性调,2,最新一期国际医学界最具权威的医学杂志“新英格兰医学杂志”刊登了由中华医学会糖尿病学会最近开展的一项全国性调查研究结果：中国的成人糖尿病患者已达,9200,万,、糖尿病前期患者人数高达,1.48,亿,，表明十人中有一人患糖尿病。,第一讲 糖尿病,糖尿病是影响人类健康和生命的常见病,已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染病。,最新一期国际医学界最具权威的医学杂志“新英格,3,中国糖尿病患病发病率已达9.7%,N Engl J Med 2010; 362:1090 - 1101,中国糖尿病患病发病率已达9.7%N Engl J Med 2,lobal PrGojections for the Diabetes Epidemic: 2003,2025(millions),25.0,39.7,59%,10.4,19.7,88%,38.2,44.2,16%,1.1,1.7,59%,13.6,26.9,98%,World,2003 = 189 million,2025 = 324 million,增加,72,81.8,156.1,91%,北美,中美,南美,非洲,欧洲,亚州,18.2,35.9,97%,中东,大洋洲,lobal PrGojections for the Dia,5,糖尿病是由多种病因引起以慢性,高血糖,为特征的代谢性疾病，由于,胰岛素分泌或作用,的缺陷，或两者同时存在，引起,糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱,。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。,糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特,6,第一节 糖尿病相关理论知识,第一节 糖尿病相关理论知识,7,一、胰岛的结构与功能,胰岛是胰腺的一个内分泌细胞团,胰腺含胰岛超过,100,万个，占胰腺的约,1%,，其总重量约为,1-2g,一个胰岛所包含的内分泌细胞平均约为,2500,个,一、胰岛的结构与功能胰岛是胰腺的一个内分泌细胞团,8,经,Mallory,染色，人胰岛可显示,A,、,B,、,D,三种细胞,:,A,（甲、,）细胞：占,20%,左右，主要位于胰岛的周边部，分泌,胰高血糖素,。,B,（乙、,）细胞：占,75%,左右，主要位于胰岛的中央部，分泌,胰岛素,insulin,。其细胞表面存在,HLA,抗原，易发生免疫损伤。,D,（丁、,）细胞,：占,5%,左右，散在于,A,、,B,细胞之间并与之紧密相贴，分泌,生长抑素,，,以旁分泌的形式抑制,A,、,B,等细胞的分泌。,经Mallory染色，人胰岛可显示A、B、D三种细胞,9,A,、,B,、,D,三种细胞相互作用,小动脉,小静脉,A、B、D三种细胞相互作用小动脉小静脉,10,医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制课件,11,二、胰岛素（,insulin,）,（一）胰岛素的结构,人胰岛素是含,51,个,氨基酸的相对分子质量,(6000),最小的蛋白质。,胰岛素的两个肽链,分别为,A,链（,21AA),和,B,链,(30AA,）,。氨基酸排列有,种属差异,。,人胰岛素的一级结构,二、胰岛素（insulin）（一）胰岛素的结构 人胰岛素,12,（二）胰岛素形成、分泌和调节,1,、胰岛素形成及分泌,（二）胰岛素形成、分泌和调节1、胰岛素形成及分泌,13,前胰岛素原,（,B,细胞）,很快转化,胰岛素原,（粗面内质网）,胰岛素原,（高尔基体）,B-,颗粒,（高尔基体）,转移至,15,包装成,蛋白水解,1-5h,成熟,B-,颗粒,（只含少量胰岛素原）,转移至,转移至,成熟,B-,颗粒,（微鞭毛）,成熟,B-,颗粒,（细胞膜下）,胰岛素和,C,肽（,94%,）,胰岛素原（,6%,）,Ca2+,胰岛素血清浓度,: 35,145 pmol/L,C,肽测血中,C,肽含量可反映,B,细胞分泌功能,前胰岛素原很快转化胰岛素原 胰岛素原 B-颗粒转移至,14,基因工程方法制备胰岛素,基因工程方法制备胰岛素,15,15min,后,胰岛素二次分泌,在,2,3,小时达高峰,;(,生成了信息物质,激活了胰岛素合成酶系,),（,1,） 血糖水平,血糖胰岛素血糖,若持续血糖升高,5min,内,胰岛素分泌,10,倍,;(Gs + B,细胞膜受体细胞内,cAMP,Ca,2+, ,胰岛素分泌,),2,、胰岛素分泌的调节,15min后 胰岛素二次分泌,在23,16,（,2,） 氨基酸和脂肪酸,氨基酸,(,精、赖氨酸,),胰岛素,氨基酸、血糖协同胰岛素,脂肪酸、酮体 胰岛素,口服氨基酸后胰岛素水平改变可测,B,细胞功能,.,（,3,）其它激素作用,促进胰岛素分泌,:,抑胃肽,胰高血糖样多肽,生长素,皮质醇,甲状腺激素,胰高血糖素,等,抑制胰岛素分泌,:,生长抑素,(,D,细胞分泌,),（,4,） 神经调节,迷走神经,(+),胰岛素分泌,交感神经作用相反,（2） 氨基酸和脂肪酸,17,磺脲类受体,磺脲类受体,18,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,GLP-1胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺细胞A,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,GLP-1,受体,cAMP,ATP,Ca,2+,胰岛素颗粒,胰高糖素样肽,1,（,GLP-1,受体）刺激胰岛素分泌机制,胰腺,细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,葡萄糖转运蛋白K/ATP电压依赖性GLP-1受体cAMPAT,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,GLP-1,的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,cAMP,ATP,Ca,2+,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖,胰岛素分泌,迷走神经,血糖,氨基酸、脂肪酸,胃泌素、胰泌素、,GLP-1,、,GHT,4,、,糖皮质激素,抑胃肽,胰高血糖素,(,还通过胃肠激素的间接作用,),肾上腺素,生长抑素,胰抑素,交感神经, ,降钙素基,因相关肽,(CGRP),注：为促进；,为抑制,胰岛素分泌迷走神经血糖氨基酸、脂肪酸胃泌素、胰泌素、G,22,（三）胰岛素的作用机制,（信号通道）,1.,胰岛素受体：,（,1,） 靶细胞膜上分布不均,(RBC,仅有,40,个,而肝和脂肪细胞有,20,万个,);,（,2,） 膜外,链为结合部位,链,N,端在膜外,中间跨膜，膜内,C,端具有酪氨酸蛋白激酶活性,;,存在于底物上,（,3,）结合后, C,端催化酪氨酸残基磷酸化,（三）胰岛素的作用机制 （信号通道） 1. 胰岛素受体：,23,周围组织葡萄糖运载体（,GLUT4,）是葡萄糖,进入细胞的门,胰岛素和胰岛素受体就是门的钥匙和锁,周围组织葡萄糖运载体（GLUT4）是葡萄糖,24,胰岛素敏感的组织细胞胞浆内有两种胰岛素受体,底物,IRS-1,和,IRS-2,;,胰岛素与,亚单位结合,亚单位酪氨酸蛋白激酶,(+) ,亚单位活化与,IRS-1,结合,IRS-1,酪氨酸残基磷酸化,;, IRS-1,多种蛋白激酶及代谢酶系,(+) ,调节细胞代谢和生长,;,2.,受体后信息转导,IRS, 胰岛素敏感的组织细胞胞浆内有两种胰岛素受体底物IRS-1,25,3.,胰岛素信号转导通道,（,1,）,PI3K,信号转导途径,PDK1,GSK3,3. 胰岛素信号转导通道（1）PI3K信号转导途径PDK1G,26,（,2,）,Ras-MAPK,信号转导途径,PDK1,MAPKKK,MAPKK,MAPK,（2）Ras-MAPK信号转导途径PDK1MAPKKKMAP,27,医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制课件,28,医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制课件,29,三、转运蛋白及关键酶体的调节,葡萄糖运载体（,GLUT4,）,糖原合成酶激酶（,GSK3,）,葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶等,丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶等,丙酮酸羧激酶,甘油三脂脂肪酶（,HSL,）、乙酰辅酶,A,羧化酶,三、转运蛋白及关键酶体的调节葡萄糖运载体（ GLUT4）,30,快速调节（改变酶分子结构）,迟缓调节（改变酶含量）,数秒、数分钟,改变单个酶分子的催化能力,数小时、几天,调节,酶的合成（基因表达）,与降解速度,别构调节,(allosteric regulation),化学修饰调节,（,磷酸化和去磷酸化）,调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）,快速调节（改变酶分子结构） 迟缓调节（改变酶含量）数秒、,31,（一）葡萄糖运载体（,GLUT,）,葡萄糖转运蛋白,1 4( GLUT1 4),。其中,GLUT4,是一种类胰岛素敏感型葡萄糖运输载体。,GLUT4,分子含有,509,个氨基酸,大小为,45 55KD,。主要分布于,脂肪、骨骼肌和心肌,组织的细胞内,是人和啮齿动物最主要的葡萄糖转运体。,GLUT4,合成及分泌过程包括表达、转位、活化及内在化。,（一）葡萄糖运载体（GLUT）葡萄糖转运蛋白1 4( GL,32,医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制课件,33,（二）糖原合成酶激酶（,GSK3,）,通过,PI3K,信号转导途径，,GSK3,是,PKB/Akt,的底物，是胰岛素调节糖原合成的信号级联系统的一个重要支路。,胰岛素通过磷酸化和失活,GSK,促进糖原合成。,（三）丙酮酸羧激酶、,HSL,通过,PI3K,信号转导途径，,PKB/Akt,对转录因子的磷酸化，影响相应基因表达，抑制脂肪酸氧化和肝细胞糖异生。,（二）糖原合成酶激酶（GSK3）通过PI3K信号转导途径，G,34,四、胰岛素的生物学效应（物质代谢变化）,胰岛素是促进营养物质合成和贮存的激素，因此又称其为,合成激素或贮存激素,，它的主要靶细胞是,肝细胞、肌细胞和脂肪细胞,，最显著和直接的作用是,降低血糖，,是,体内降低血糖浓度的唯一激素,。,四、胰岛素的生物学效应（物质代谢变化） 胰,35,血管,葡萄糖,脂肪酸,氨基酸,靶细胞：,肝细胞、肌细胞、脂肪细胞,摄取,葡萄糖,利用,二氧化碳,+,水,合成,糖元（贮存）,非糖物质,脂肪（贮存）,摄取,氨基酸,降低血糖,（唯一）,摄取,脂肪酸,甘油,+,血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶细胞：肝细胞、肌细胞、脂肪细胞摄取葡,36,1,、 对糖代谢,促进细胞摄取、利用葡萄糖,促进葡萄糖合成糖原,贮存于肝,细胞、肌细胞,促进葡萄糖转变为脂肪酸,贮存,于脂肪细胞,增加血糖去路,抑制糖原分解和糖异生,减少血糖来源,血糖,胰岛素过多（如,细胞瘤或使用过量）,血糖降低,低血糖,胰岛素分泌不足,血糖升高,高血糖,甚至胰岛素休克,甚至,糖尿病,1、 对糖代谢 促进细胞摄取、利用葡萄糖促进葡萄糖合成,37,医学基础综合代谢疾病与营养疾病的生化机制课件,38,2,、 对脂肪代谢,促进肝细胞和脂肪细胞合成脂肪酸和脂肪,促进葡萄糖进入脂肪细胞，转化为,磷酸,甘油，和脂肪酸合成甘油三酯储存,抑制脂肪酶活性,以抑制脂肪分解,血脂,胰岛素,分泌不足,血脂升高,动脉硬化，心脑血管疾病,在肝内氧化生成酮体,酮血症、酸中毒,2、 对脂肪代谢 促进肝细胞和脂肪细胞合成脂肪酸和脂肪,39,血管,血管,葡萄糖,脂肪酸,氨基酸,靶细胞：,肝细胞、肌细胞、脂肪细胞,摄取,葡萄糖,脂肪（贮存）,摄取,氨基酸,降低血脂,摄取,脂肪酸,甘油,+,血管血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶细胞：肝细胞、肌细胞、脂肪细胞摄,40,3,、 对蛋白质代谢,促进蛋白质合成,(,作用于蛋白合成的,多个环节,),抑制蛋白质分解,抑制糖异生（使原来用于葡萄糖,异生的氨基酸转用于蛋白质的合成）,与,GH,共同作用,促进生长,促进机体生长,（与生长素共同作用）,胰岛素,分泌不足,蛋白质极度消耗,身体虚弱，体重减轻，机体功能失调,4.,促进,K+,Mg2+,PO4-3,进入细胞,降低血,K+,。,3、 对蛋白质代谢促进蛋白质合成(作用于蛋白合成的 抑,41,血管,血管,葡萄糖,脂肪酸,氨基酸,靶细胞：,肝细胞、肌细胞、脂肪细胞,摄取,葡萄糖,糖元（贮存）,非糖物质,摄取,氨基酸,蛋白质,有利于机体生长，增强抵抗力,摄取,脂肪酸,血管血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶细胞：肝细胞、肌细胞、脂肪细胞摄,42,五,、胰高血糖素（,glucagon,）,胰高血糖素是由,29,个氨基酸组成的直链多肽，它的靶细胞主要是肝细胞。,（一）胰高血糖素的生理作用,与胰岛素相反，胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，使,血糖升高,。,五、胰高血糖素（glucagon） 胰高,43,(,二,),胰高血糖素分泌的调节,胰高血糖素分泌,血糖,氨基酸,胃泌素,C C K,生长抑素,胰泌素,注：为促进；,为抑制,迷走神经,交感神经,受体,M,受体,血糖,脂肪酸,(二)胰高血糖素分泌的调节胰高血糖素分泌血糖氨基酸胃,44,高血糖素信号转导通道,高血糖素信号转导通道,45,（三）胰高血糖素,glucagon,的作用,促进糖原分解,促进糖异生,促进脂肪分解,酮体生成,分泌调节,:,血糖 胰高血糖素,胰岛素,胰高血糖素,(,防止低血糖,),生理作用,:,血氨基酸,血糖,（三）胰高血糖素glucagon的作用生理作用:血氨基酸血,46,