药物性肝损伤指南解读修改后ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床试验设计,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床试验设计,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,药物性肝损伤指南解读修改后,药物性肝损伤指南解读修改后,1,概念,药物性肝损伤（DILI）,是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。,2,概念药物性肝损伤（DILI）2,2,流行病学,3,发达国家介于,1/100 00020/100 000,法国2012年 DILI年发病率约为13.9/100 000,冰岛2013年 DILI 年发病率约为19.1/100 000,我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%,流行病学3发达国家介于1/100 00020/100 0,3,引起DILI的药物,4,药物,比例（%）,传统中药,23,抗感染药,17.6,抗肿瘤药,15,激素类药,14,心血管药,10,NSAIDs,8.7,免疫抑制剂,4.7,镇静和神经精神药物,2.6,中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。,引起DILI的药物4药物比例（%）传统中药23抗感染药17.,4,NSAIDs,肝毒性,对乙酰氨基酚,-,通常,1g,以下不发生肝损； ,5g,肝损发生率很小； ,10g,引起肝功能衰竭；,NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；,5,引起肝损的常见中药,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等,壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等,菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；,紫草科的所有属；,豆科的猪屎豆属和野百合属；,兰科的羊耳蒜属；,引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶,6,危险因素,7,药物代谢酶、药物转运蛋白、人类白细胞抗原系统等的基因多形态,年龄、性别、妊娠、基础疾病,饮酒增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤、异烟肼等引起的DILI风险。吸烟对DILI易感性影响尚不清楚,危险因素7药物代谢酶、药物转运蛋白、人类白细胞抗原系统等的基,7,DILI 的耐受性、适应性及,易,感性的,定义,耐受性：,是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；,适应性,：,是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；,易感性,：,是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应性缓解。,准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。,DILI 的耐受性、适应性及易感性的定义,8,发病机制,固有型肝毒性特点：,短期内（数日）引起急性肝损害,剂量相关,个体敏感性无关,复制成动物模型,9,发病机制固有型肝毒性特点：9,9,发病机制,10,特异质型肝毒性特点：,剂量无关,个体敏感性有关,很难复制模型,引起肝病潜伏期变化大（数月）,仅在少数患者产生肝损伤,发病机制10特异质型肝毒性特点：,10,发病机制,指南提出，将,DILI,的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。,指南新引进恢复性组织修复（,RTR,）的概念，,RTR,以肝细胞再生和肝组织修复为特征。,发病机制指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢,11,DILI 的病理,根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤；,根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型；,根据病程分为急性和慢性，急性,DILI,包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（,SOS,）、肝小静脉闭塞症（,VOD,）;慢性根据其发展过程分为慢性肝炎,-,肝纤维化,-,肝硬化、胆管消失综合征,/,慢性淤胆型肝炎,-,胆汁性肝纤维化,-,胆汁性肝硬化、,SOS/VOD-,淤血性肝纤维化,-,淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（,IPH,）。不同分类之间均有其对应关系。,总结而言，,DILI,的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。,DILI 的病理根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和,12,DILI 的病理分类,DILI 的病理分类,13,DILI 的病理分类,DILI 的病理分类,14,根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；,极少数进展为ALF/SALF,抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。,抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等,病情严重者可出现ALF或SALF,（3）、自身免疫性肝炎样的DILI,美国ALF研究小组收集的133例药物性ALF患者中，3周内未行肝移植生存率仅为23%，接受肝移植患者生存率为42%,少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。,（1）血清ALT或AST8 ULN；,无很好确诊方法和诊断标准,当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；,药物与肝损伤之间的因果关系。,严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程,根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）;慢性根据其发展过程分为慢性肝炎 - 肝纤维化 - 肝硬化、胆管消失综合征 / 慢性淤胆型肝炎 - 胆汁性肝纤维化 - 胆汁性肝硬化、SOS/VOD- 淤血性肝纤维化 - 淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。,DILI 的临床分型和表现,15,病 程：,急性,DILI,和慢性,DILI,发病机制：固有型和特异质型,受损靶细胞类型分类,R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）,根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；DILI 的临床,15,临床表现,急性DILI,临床表现通常无特异性,潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月,多数患者可无明显症状,血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高,部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适,淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等,少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现,病情严重者可出现ALF或SALF,16,临床表现急性DILI16,16,慢性DILI,在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。,少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。,17,临床表现,慢性DILI17临床表现,17,3.,当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；,适应性：是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等,DILI 的耐受性、适应性及易感性的定义,吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒,少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。,抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。,淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等,吸烟对DILI易感性影响尚不清楚,严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程,冰岛2013年 DILI 年发病率约为19.,药物性肝损伤（DILI）,极少数进展为ALF/SALF,短期内（数日）引起急性肝损害,实验室、影像和病理检查,实验室检查,ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR,影像,超声、CT、MRI 、ERCP,病理检查,新的生物标志物,细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积的 BM、与药物代谢相关的 BM 等,18,3.实验室、影像和病理检查实验室检查18,18,诊断和鉴别诊断,19,诊断难点：,发病时间差异太大,临床表现与用药关系隐蔽,所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎,忽视药物性肝炎存在,无很好确诊方法和诊断标准,诊断成立必须同时具备以下三点：,1.用药史；,2.肝损伤；,3.药物与肝损伤之间的因果关系。,诊断和鉴别诊断19诊断难点：,19,诊断要点,需注意排除其他病因所致肝损伤,当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；,当有多种病因存在时，更难诊断 DIL,20,诊断要点需注意排除其他病因所致肝损伤20,20,药物性肝损伤指南解读修改后ppt课件,21,严重分级,DILI,严重程度分级：国际上将急性,DILI,严重程度分为 0,-5,级，结合我国肝衰竭指南，分级如下：,严重分级DILI 严重程度分级：国际上将急性 DILI 严重,22,DILI的规范诊断格式,规范诊断格式：命名、临床类型、病程、,RUCAM,评分结果、严重程度分级。,如：,药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，,RUCAM9,分（极可能），严重程度,3,级。,药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重程度2级,DILI的规范诊断格式规范诊断格式：命名、临床类型、病程、R,23,鉴别诊断,应与各型病毒性肝炎、,NAFLD,、酒精性肝病、,AIH,、,PBC,、肝豆状核变性、,1-,抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各种疾病鉴别,少数DILI患者因临床表现与经典的AIH相似，可出现相关自身抗体阳性。（1）、在AIH基础上出现DILI；（2）、药物诱导的AIH；（3）、自身免疫性肝炎样的DILI,鉴别需行肝穿：,AIH：组织学表现浆细胞浸润、干细胞呈玫瑰花环样改变，以及淋巴细胞穿入现象,AL-DILI：汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积,鉴别诊断应与各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、,24,部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适,短期内（数日）引起急性肝损害,冰岛2013年 DILI 年发病率约为19.,吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒,当有多种病因存在时，更难诊断 DIL,抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。,临床表现与用药关系隐蔽,少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。,发病机制：固有型和特异质型,（1）血清ALT或AST8 ULN；,对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；,1.,适应性：是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；,少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现,诊断成立必须同时具备以下三点：,治疗,基本治疗原则：,1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；,2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；,3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；,4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。,25,部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适治疗基本,25,停 药,最为重要的治疗措施,(1A),约95%患者可自行改善甚至痊愈,少数发展为慢性,极少数进展为ALF/SALF,26,停 药最为重要的治疗措施(1A)26,26,停药原则,出现下列情况之一应考虑停用药物,(1B),（1）血清ALT或AST8 ULN；,（2）ALT或AST5 ULN，持续2周；,（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；,（4）ALT或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕,吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒,细胞增多（5）,27,停药原则出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)27,27,药物治疗,28,不推荐2中保肝抗炎药物联运用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发现（2B）,药物治疗28不推荐2中保肝抗炎药物联运用，也不推荐预防性用药,28,DILI的预后,急性DILI预后良好；,慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤；,胆汁淤积型DILI停药3个月3年恢复；少数患者预后不良；,药物性ALF/SALF病死率高。,美国ALF研究小组收集的133例药物性ALF患者中，3周内未行肝移植生存率仅为23%，接受肝移植患者生存率为42%,29,DILI的预后急性DILI预后良好；29,29,预防,严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程,用药期间定期进行肝脏生化监测,加强患者的用药教育,消除TCM-NM-HP-DS无毒的错误认识,30,预防严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程30,30,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等,仅在少数患者产生肝损伤,壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等,应与各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、1- 抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各种疾病鉴别,所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎,法国2012年 DILI年发病率约为13.,少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。,耐受性：是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；,最为重要的治疗措施(1A),DILI的规范诊断格式,病情严重者可出现ALF或SALF,DILI 的临床分型和表现,在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。,实验室、影像和病理检查,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合,31,药物性肝损伤指南解读修改后ppt课件,32,当有多种病因存在时，更难诊断 DIL,吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒,吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等,当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；,不推荐2中保肝抗炎药物联运用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发现（2B）,R =（ALT 实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值 /ALP ULN）,总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。,5g肝损发生率很小；,严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程,DILI 的临床分型和表现,（2）ALT或AST5 ULN，持续2周；,根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；,对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；,淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等,两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。,应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；,豆科的猪屎豆属和野百合属；,中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；,DILI的规范诊断格式,诊断成立必须同时具备以下三点：,对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；,无很好确诊方法和诊断标准,耐受性：是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；,（2）、药物诱导的AIH；,适应性：是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；,发病机制：固有型和特异质型,DILI的规范诊断格式,两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。,美国ALF研究小组收集的133例药物性ALF患者中，3周内未行肝移植生存率仅为23%，接受肝移植患者生存率为42%,谢谢观看！,当有多种病因存在时，更难诊断 DIL两类文献中，中草(成)药,33,