气道重塑重构及目前对策-

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,气道重塑重构及目前对策,儿童哮喘的,2,个特点,慢性气道炎症,由于气道粘膜损伤,EOS,、肥大细胞及淋巴细胞活化,导致气道慢性炎症;气道上皮细胞的损害引起气道高反应,气道重塑,影响哮喘的进程,尚不清楚发生原因、起始时间及 对抗炎药物治疗的反应等,哮喘特点之一:,AHR,气道针对多种刺激的夸大了的收缩反应,是哮喘的基本特点和特征性定义,直截了当与肺部症状及疾病严重程度相关,并与气道生长、成熟及肺功能降低有关,AHR,遗传度,30%-66%,横断面研究显示:父,/,母的哮喘病史是儿童,AHR,一个决定因素,CAMP,研究发现父亲的遗传基因与,AHR,高度相关,是儿童哮喘严重程度的重要的独立危险因素。在研究观察期内,这种相关持续约,4,年,不受激素应用的影响,Raby BA, Am J Respir Crit Care Med, 2005;172:552-558,哮喘特点之二:,气道重塑,(定义),气道重塑,是指气道壁各种细胞和分子组分发生的数量和,/,或组织学的一系列改变,气道管腔侧的改变包括上皮损伤、杯状细胞增生、粘膜下层粘液腺增大和粘液过量分泌,上皮下区域的改变包括成纤维细胞,/,肌纤维细胞增殖和活化、大量细胞外基质(,ECM,)蛋白沉积、血管新生和重构、平滑肌细胞增生肥大,以上这些改变最终导致气道壁增厚,在哮喘的发生率报道不一,约,1692%,的病例有支气管管壁增厚,支气管壁增厚程度与疾病的严重程度相关,McAnulty RJ、 Models and approaches to understand the role of airway remodelling in disease、 Pulm Pharmacol Ther、 2011 Oct;24(5):478-86、,气道重塑的组织学改变,Mauad T,et al、 Asthma therapy and airway remodeling、 J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1009,哮喘与气道重塑,哮喘患者的气道重塑是一个复杂的多细胞过程导致的结构改变,1,这些结构改变被认为导致了肺功能降低,包括上皮损伤,皮下组织纤维化,气道平滑肌(,ASM,)增生,杯状细胞增生肥大,以及血管新生,2,这些过程在个体患者中因病程和严重程度不同而各异,2,Mauad T, Bel EH, Sterk PJ、 Asthma therapy and airway remodeling、 J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1011,Sheharyar RD, Ravi KV, William WB、 What effect does asthma treatment have on airway remodeling? Current perspectives、,J Allergy Clin Immunol、 2011 Sep;128(3):439-48,气道重塑病改变,上皮损伤、脱落、脆性增加。损伤程度与气道反应性有关,基底膜增厚(上皮下纤维化):是气道重塑的主要变化,严重者厚度可为正常人的,2,倍,细胞外基质(,ECM,)糖蛋白沉积,杯状细胞及粘液腺肥大,大、小气道平滑肌(,ASM,)细胞肥大增生、组织增多,同时伴有对非特异刺激的收缩反应和收缩力增强,导致,AHR,气道神经组织变化,气道重塑发生机制,通常观点,气道重塑与炎症造成气道的反复损伤和修复有关,伴有持续性慢性炎症,关键介质:,TGF-,:,强有力的致纤维细胞炎症因子,以下三方面途径,-,可刺激成纤维细胞合成和分泌,ECM,蛋白,-,减少降解,ECM,酶的生成(如,MMP,),-,增加,ECM,酶抑制剂的合成(如金属蛋白酶抑制剂,TIMP-1,),气道炎症和气道重塑对气道的影响,哮喘气道重塑的整体模式图,Lazaar AL, Panettieri RA Jr、 Is airway remodeling clinically relevant in asthma? Am J Med 2003;115:652-9、,哮喘气道重塑:病理表现,杯状细胞及粘液腺增生,痰液分泌增加,气道狭窄,气道壁增厚,气道平滑肌增生肥大,炎性产物和纤维化产,物增加,哮喘加重,气道狭窄,气道高反应性,血管新生,血管壁水肿,相关因子通透性增高,上皮下纤维化,哮喘加重,气道高反应性,一定程度对抗气道,狭窄 ？,上皮改变,气道高反应性,削弱气道屏障作用,C Bergeron, et al、 Airway remodelling in asthma: From benchside to clinical practice、 Can Respir J 2010;17:85-93,轻、中度哮喘儿童已出现基底膜增厚,支气管活检标本,Barbato A,Am J Respir Crit Care Med、 2003 Oct 1;168(7):798-803,、,轻、中度哮喘儿童:,气道已伴有基底膜增厚,哮喘儿童,非哮喘儿童,Barbato A,、 Am J Respir Crit Care Med、 2003 Oct 1;168(7):798-803、,中、重度哮喘儿童,气道伴随出现平滑肌增生,Regamey N, Am J Respir Crit Care Med、 2008 Apr 15;177(8):837-43,、,CF,:囊性纤维化,BX,:非囊性纤维化支扩,CON,:无下气道疾病的儿童,中重度哮喘儿童气道平滑肌占上皮下组织的,27%,Benayoun,研究的中重度哮喘成人气道平滑肌占上皮下组织的比值接近(轻中度,18%,重度,40%,),难治性哮喘儿童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相当,Payne DN、 Am J Respir Crit Care Med、 2003 Jan 1;167(1):78-82,19,名哮喘(,6-16,岁),使用至少,1,600 ug/,天,ICS,支气管内膜活检检测基底膜厚度。,10,名非哮喘儿童(,716,岁)和 三个成人组作为对比。三个成人对比组分别是,8,名健康成人,(2142,岁,),;,10,名未使用过激素的轻度哮喘患者,(1841,岁,),;以及,6,名致死性哮喘发作插管的病人,其中,3,人对激素抵抗,3,人正在使用激素治疗,年龄,2064,岁,、,将所有哮喘患者作为一组(,n=35,)进行分析,显示基底膜增厚和年龄无,和哮喘病程长短也无关。因此有认为,这个研究说明,RBM,的增厚并不是进行性的,特别估计在哮喘初期差不多发生,且并非为炎症驱动。,哮喘是否应用,ICS,均有,RBM,增厚,气道重塑的后果,对气道炎症的影响,导致炎症过程的持续和发展,对气流阻塞的影响,气道弹性降低,顺应性下降,气道平滑肌增厚易致支气管痉挛,引起管腔狭窄,基底膜下胶原沉积、支气管粘膜内成肌纤维细胞和弹性纤维增生导致气道壁增厚、僵硬,这种阻力增加常难以逆转,进行性加重,对气道高反应性(,AHR,)的影响,是引起,AHR,的重要原因,曹卫军,李强,刘忠令。支气管哮喘的气道重构与药物治疗。国际呼吸杂志。,2007,27,(,19,),:1486-1489,气道重塑的临床危害,C Bergeron, et al、 Can Respir J 2010;17:85-93,加速肺功能下降,持续气道高反应性,气道弹性下降,日间,/,夜间症状加重,哮喘急性发作增加,/,加重,不可逆性气流受限,气道重塑的检测方法,1,直接法,1,肺标本检测（死后或手术取得）,2,支气管粘膜活检（,EBB,）,3,经支气管镜直视下气管支气管活检（,TBB,）,2,放射影像法,1 HRCT,2,支气管超声,4,间接法,1,支气管肺泡灌洗液（,BALF,）检测,2,诱导痰检测,3,呼出气冷凝液,（,EBC,）检测,4,血液检测,5,尿液检测,3,生理学方法,肺功能检测,Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q、 Tools used to measure airway remodelling in research、,Eur Respir J、 2007 Mar;29(3):596-604、,MMPs/ TIMPs,平衡是气道修复和重构的主要标志,哮喘,TH2,炎症和气道重塑对激素的反应,Holgate and Davies D、E、 Davies, J、 Wicks, R、M、 Powell, S、M、 Puddibe and S、T、 Holgate、 Airway remodeling in asthma: new insights, J、 Allergy Clin、 Immunol、 2003; 111: 215-225、,ICS,对基底膜厚度的影响,Sheharyar RD, et al、 J Allergy Clin Immunol, 2011;128(3):439-48,HD-FP,对基底膜厚度的影响,双盲,RCT,、,HD-FP,(,1500,g/d,)治疗,FP,治疗,12m,之后基底膜增厚有所改善,而,2/3AHR,的改善与气道重塑的改善有关,提示气道重塑对,AHR,的影响大于气道炎症,Ward C, et al、 Thorax, 2002;57:309-16,HD-ICS,对血管重构的影响,ICS,可通过数种机制影响哮喘患者的血管重构,如抑制血管收缩反应、抑制促血管生长细胞因子,/,趋化因子(,IL-8,、,GM-CSF,、,TNF-,)、抑制表达促血管生长分子的免疫细胞(,嗜碱、嗜酸、肥大细胞等,)的功能,HD-ICS,可降低,VEGF,表达,减少上皮下血管数量,Chetta A, et al、 Am J Respir Crit Care Med, 2003;167:751-7,ICS,对杯状细胞化生和,粘液高分泌的影响,DeKluijver,等发现,吸入,BUD 400,g/d,连续,2,周后,气道杯状细胞数量减少,大鼠模型发现,ICS,可抑制气道杯状细胞化生,糖皮质激素与气道平滑肌增殖,Dysfunctional interaction of C/EBPalpha and the glucocorticoid receptor in asthmatic bronchial smooth-muscle cells N Engl J Med、 2004 Aug 5;351(6):560-74、,20,名哮喘患者,8,名肺气肿患者,26,名健康人的气管平滑肌细胞,观察糖皮质激素关于平滑肌细胞增殖的抑制作用。图,C,示, 关于非哮喘人群,激素能够抑制上气道平滑肌细胞的增生,而关于哮喘人群,激素的抗增生表现明显较弱,ICS/LABA,较,ICS,有更强的抗炎及抗重塑作用,Kelly,等对,14,名哮喘患者抗原激发后,24h,行支气管活检,发现,BUD400,g,可减少,ASM,面积,但不能减轻抗原激发的成肌纤维细胞增生,该研究进一步发现,布地奈德,/,福莫特罗(,400/12,)能显著减少,ASM,面积,同时也能减少成纤维细胞数量,Kelly MM, et al、 J Allergy Clin Immunol,2010;125:349-56,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠,ASM,增生,Henderson WR Jr, Tang LO, Chu SJ et al、 A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model、 Am J Respir Crit Care Med、 2002 Jan 1;165(1):108-16、,小鼠模型试验,气道平滑肌厚度,(,m,),0,5,10,15,20,25,3,0,35,生理盐水,卵清蛋白,孟鲁司特,/,卵清蛋白,p0、001,p0、001,p0、001,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠气道重塑,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY、 Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade、 Am J Respir Crit Care Med、 2006 Apr 1;173(7):718-28、,LTRA,抑制变应原诱导的小鼠气道重塑,AW=airway; EP=epithelial cell; arrowheads indicate collagen deposition; arrows indicate airway mucus,小鼠模型试验,A,生理盐水,B,卵清蛋白,C,卵清蛋白,+,孟鲁司特,D,卵清蛋白,+,地塞米松,E,卵清蛋白,+,孟鲁司特,+,地塞米松,A,B,C,D,E,50,M,50,M,50,M,50,M,50,M,LTRA,对平滑肌细胞和胶原沉积的干预作用,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY、 Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade、 Am J Respir Crit Care Med、 2006 Apr 1;173(7):718-28、,LTRA,可抑制对激素抵抗的小鼠气道结构改变,孟鲁司特,地塞米松,气道平滑肌层厚度,减少,不能减少,半胱氨酰白三烯受体表达,减少,不能减少,上皮下胶原沉积,/,纤维化,减少,不能减少,嗜酸性粒细胞趋化,抑制,抑制,气道杯状细胞化生,抑制,抑制,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY、 Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade、 Am J Respir Crit Care Med、 2006 Apr 1;173(7):718-28、,LTRA,抑制气道肌成纤维细胞增殖,Kelly, Montelukast Treatment Attenuates the Increase in Myofibroblasts Following Low-Dose Allergen Challenge, Chest,2006,20,名轻度哮喘患者分别分入安慰剂组,孟鲁司特组,进行,8,周的治疗,对比治疗前后患者在,LDAC,(低剂量变应原激发 )后气道肌成纤维细胞的减少情况,如图所示,孟组(实线)相对安慰剂组(虚线)显著的减少了气道成纤维细胞的增殖。,半胱氨酰白三烯经典作用,收缩气道平滑肌,促进炎症细胞在气道的聚集和粘附,增加粘液分泌,降低纤毛转运能力,增加血管通透性,引起气道高反应性,引起气道重塑,林江涛、殷凯生,哮喘防治新进展专题笔谈,人民卫生出版社,第,1,版,2008,;,134-41,白三烯调节剂的药理作用,抗炎作用,-,降低气道组织,EOS,水平,缩短,EOS,寿命,-,抑制炎症介质和细胞因子释放(主要抑制,TH,2,类),-,诱导炎症细胞凋亡(,EOS,淋巴细胞),【,泊比司特,】,降低气道高反应,扩张支气管,改善肺功能,抑制气道重塑,林江涛、殷凯生,哮喘防治新进展专题笔谈,人民卫生出版社,第,1,版,2008,;,134-41,Mullol J,J Biol Regul Homeost Agents、,2010;24(4):403-11、,LTRA,抑制气道重塑的机制,抑制气道内,EOS,浸润和脱颗粒,阻断产生,CysLTs,的主要细胞,EOS,的作用,抑制,LTD4,对,ASM,的分裂刺激,抑制气道上皮细胞生长因子受体(,EFGR,)表达,从而减少杯状细胞化生,抑制,LTD4,刺激肌成纤维细胞产生胶原沉积,LAMA,对气道重塑的影响,在急性哮喘模型,噻托溴铵无抗炎活性,在慢性哮喘模型,噻托溴铵能显著减轻平滑肌增厚和气道周围胶原沉积、抑制炎性细胞浸润和,Th2,类细胞因子产生,噻托溴铵尚可抑制,M3,受体表达、上调,M2,受体表达,Ji Young Kang, et al、 Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35,噻托溴铵在急、慢性哮喘模型中,BALF,细胞总数及分类的影响,Ji Young Kang, et al、 Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35,部分生物制剂对哮喘气道重塑的作用,抗,IgE,抗体,一项小鼠慢性哮喘模型试验显示,抗,IgE,治疗可抑制气道炎症,同时可改善部分重塑指标如肺组织胶原、羟脯氨酸和平滑肌肌动蛋白含量;,动物试验及临床研究提示抗,IgE,估计是干预气道重塑的较好方法,抗,IL-5,抗体,动物实验提示阻断,IL-5,有估计通过抑制,EOS,分泌,TGF-,而干预气道重塑,结 语,气道重塑(重构)是种多细胞参与的复杂病理过程,可导致不可逆性气流受限,对婴幼儿及儿童哮喘的研究不支持长期慢性炎症导致气道重塑的传统观念;而是提示在哮喘的进程中,气道炎症和气道重塑是两相平行的过程,一般认为重塑是不可逆过程,但确有证据表明现有的针对哮喘治疗策略(如,ICS,、,ICS/LABA,、,LTRA,、,LAMA,、生物治疗)有重塑有程度不同的疗效,但强调尽早治疗。,MP,感染小鼠后,3,天气道炎症反应,Martin RJ, Am J Respir Cell Mol Biol, 2001;24:577-82,支原体属感染小鼠后气管血管增生,感染,1,周后即出现,48,周更为严重,不同品系标本(对支原体抵抗或敏感)均见增生,但血管类型不一,Thurston G, Am J Pathol,1998;153:1099-1112,小鼠肺炎支原体接种,1,次即可发生慢性感染及气道阻塞和,AHR,Hardy RD, 、Infect Immunol,2002;70:649,245,天,AHR,高于对比组;,530,天仍存在气道阻塞,MP,感染促进小鼠气道胶原沉积,Chu HW, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2005;289:L125,BALB/c,小鼠模型。感染后,14,天无明显气道壁胶原增厚,42,天时出现。与气道壁,TGF-1,增加有关,同时肺组织向,BAL,液中释放,TGF-1,减少,14,天,42,天,感谢您的聆听！,