分子病医学遗传学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,分子病,（P,129,147,）,分子病,1,本章主要内容,生化遗传病、,分子病、酶蛋白病,的基本概念,血红蛋白病,的,发病机制,本章主要内容,2,生化遗传病:,基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致的疾病。,1、,分子病,2、,酶蛋白病,（,遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等,）,生化遗传病:1、分子病,3,分子病,(molecular disease),:,由于基因突变导致,蛋白质分子,(,除酶蛋白,)结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。,1.血红蛋白病,(运输性蛋白病）,2.血浆蛋白病,（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病）,3.受体蛋白病,（如家族性高胆固醇血症）,4.膜转运蛋白病,（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症）,5.胶原蛋白病,（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等,）,6.免疫蛋白缺陷病,（如先天性免疫缺陷病,）,7.蛋白质构像病,分子病(molecular disease) :1.血红蛋白,4,酶蛋白病：,由于基因突变导致,酶蛋白质分子,结构和数量异常，,从而引起代谢障碍的一类疾病。,1、氨基酸代谢（缺陷）病,2、糖代谢（缺陷）病,3、脂代谢（缺陷）病,4、核酸代谢（缺陷）病,5、内分泌代谢（缺陷）病,6、溶酶体沉积病,7、药物代谢（缺陷）病,8、维生素代谢（缺陷）病,酶蛋白病：1、氨基酸代谢（缺陷）病,5,一、血红蛋白病的概念,一、血红蛋白病的概念,6,血红蛋白(Hb)是由,珠蛋白,和,血红素,组成的复合蛋白质.,血红蛋白病,（,hemoglobinopathy disease,）,是,指由于珠蛋白基因缺陷导致,珠蛋白分子结构异常,或,珠蛋白合成数量异常,所引起的疾病。,血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质.血红蛋白,7,二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化,二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化,8,（一）Hb的分子结构,Hb是四聚体,四个亚单位（亚基）,（1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）,（一）Hb的分子结构Hb是四聚体四个亚单位（亚基）,9,构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种,：,、,、,、,、,、,；,和,称为,类链，,由141个氨基酸组成；,、,、,和,称为,类链或非,链，,由146个氨基酸组成。,两对四条,珠蛋白链,血红素,一对,类链（141个aa）,一对,类链（146个aa）,链,链,链,链,构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：、 、；,10,发育阶段,血红蛋白类型,分子组成,胚胎,Hb Gower1,2,2,Hb Gower2,2,2,Hb Portland,2,2,胎儿,Hb F,2,2,成人,Hb A,2,2,Hb A,2,2,2,上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成6种不同类型的Hb,。,正常Hb由一对相同类链和一对相同非链组成,。,发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎 Hb Gower12,11,（二）Hb的基因表,达,珠蛋白基因组成,珠蛋白基因簇,和,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇,16P,13,珠蛋白基因簇,11P,15,1个,2个,(2n含,4个,),1个,1个,2个,(G,和,A,),1个,(2n含,2个,),（二）Hb的基因表达珠蛋白基因组成 珠蛋白基因簇和珠蛋,12,1,2,1,5 3,16pter-p13.3,1 31 32 99 100 141,珠蛋白基因簇,定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）,总长度为30kb,按5,3方向排列顺序为：5-,2,-,1,-3,一条16号染色体有2个,基因(用,A,表示)，正常,2n细胞有4个,基因,13,11p15.4-pter,G,A,1, ,5 3,1 30 31 104 105 146,珠蛋白基因簇,定位于11p15.5（OMIM#141900）,总长度为60kb,按53方向排列顺序为：5-G-A-3,一条11号染色体有1个,基因(用,A,表示)，正常,2n细胞有2个,基因,11p15.4-pter ,14,每个珠蛋白基因,=,3个外显子,+,2个内含子,1 31 32 99 100 141,1 30 31 104 105 146,基因,基因,每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子1 31 32,15,珠蛋白基因的表达,：,按照特定的质量,、,数量和时空,有规律地依次进行表达,。,（发育过程中,类珠蛋白基因和,类珠蛋白基因的,表达顺序,与,其,排列先后顺序,相一致 ，即,发育早期是5端,基因和,、,基因表达,；,成人期主要为3端的,2,、,1,基因和,基因表达,）,珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空,16,分子病医学遗传学课件,17,分子病医学遗传学课件,18,分子病医学遗传学课件,19,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8,Months,100,80,60,40,20,Percentage of,globin synthesis(%),（三）,Hb,的发育演化,0 2 4 6,20,珠蛋白基因簇16P13,珠蛋白基因簇11P15,一条chr上的gene,2,1,G,A,珠蛋白链,珠蛋白链组合,2,2,2,2,2,2,2,2,2,2,2,2,Hb名称,HbGower1,HbGower2,HbPortland,HbF,HbA,2,HbA,Hb形成和,存在时期,胚胎,胚胎,胚胎,胎儿,成人少量,成人,主要,珠蛋白基因簇16P13珠蛋白基因簇11P15一条chr上,21,三、珠蛋白基因的突变类型,三、珠蛋白基因的突变类型,22,（一）单个碱基置换（点突变）,1、,错义突变,：,单个核苷酸,（,碱基,）,的改变导致肽链中某个氨基酸,被另一个氨基酸取代,。,、,基因中存在大量的错义突变，其中大多不,产生表型异常。,镰型细胞贫血,(,HbS病,),:,基因的6位密码子的G,A,G(,谷氨酸,),G,T,G(,缬氨酸,),是最常见和最严重的错义突变。,（一）单个碱基置换（点突变）1、错义突变：,23,2、,无义突变,：,某个核苷酸,（,碱基,）,被替换后导致编码氨基酸的,密码子变为终止密码子，使肽链合成提前终止，,形成无功能或功能异常的肽链,。,HbMckees Rocks,（,HbMR,）：,基因的145位密码子的UA,U,(,酪氨酸,)UA,A,(,终止密码子,),2、无义突变：,24,3、,终止密码子突变,：,终止密码子的,某个碱基被替换后导致其成为一个,编码氨基酸的密码子，使肽链合成延长，直到下,一个终止密码子出现才停止翻译,。,HbConstant Spring,（,HbCS,）,：,基因的142位密码子的,T,AA(,终止密码子,),C,AA(,谷氨酰胺,),3、终止密码子突变：,25,（二）移码突变,基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的,碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常,或合成速率改变,。,Hb Wayne,：,基因的138位的TCC缺失一个,C,（二）移码突变基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的,26,（三）密码子缺失或插入,基因中缺失或者插入一个或多个密码子，导致所,编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个,氨基酸,。,Hb Catonsville,：,基因的37与38位密码子之间插入一个谷氨酸密码子,（三）密码子缺失或插入基因中缺失或者插入一个或多个密码子，导,27,（四）基因缺失,珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍，,形成不同类型的地中海贫血,。,（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍，,28,（五）融合基因,（fusion gene）,两个非同源基因部分片断拼接而成的基因,。,RD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。,地中海贫血：,Hb Lepore,：,2,2,(,正常,链,融合,链,),Hb anti,Lepore,：,2,2,(,正常,链,融合,链,),（五）融合基因（fusion gene）两个非同源基因部分片,29,分子病医学遗传学课件,30,四、血红蛋白病的分类及形成机制,四、血红蛋白病的分类及形成机制,31,异常血红蛋白病,地中海贫血,（,珠蛋白生成障碍性贫血,）,异常血红蛋白病,32,（一）异常血红蛋白病,1、定义：,是指由于,珠蛋白基因突变,（主要是,基因结构改变,）,导致,珠蛋白,多肽链,分子结构异常,形成,异常,血红,蛋白,所致的遗传性血液病,（一）异常血红蛋白病1、定义：,33,2、,常见的异常血红蛋白病,HbS,病,（镰状细胞贫血,）,HbM,病（高铁,血红蛋白症）,不稳定血红蛋白病,HbC,病,2、常见的异常血红蛋白病HbS病（镰状细胞贫血）,34,遗传方式,：AR遗传。,珠蛋白基因缺陷,（突变）,：第6位密码子由正常的G,A,G突变为,G,T,G（,A,T,），使其编码的,珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的,谷氨酸,变成了,缬氨酸,。,异常Hb,：,HbS,(,6谷缬,) 。,主要表现,：异常HbS溶解度下降，使,红细胞镰变,；镰变红细胞,引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成,组织缺氧,，甚至,坏,死,，产生肌肉骨骼痛、腹痛等,痛性危象,；同时镰状细胞的变形,能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易,破裂，导致,溶血性贫血,。,3,、,镰状细胞贫血,(,sickle cell anemia，HbS,病),遗传方式：AR遗传。3、镰状细胞贫血(sickle cell,35,Sickle cell disease (,HbS,),Herrick,Sickle cell disease (HbS)Herri,36,Beta chain,6,Glu,Val,Beta chain 6GluVal,37,分子病医学遗传学课件,38,分子病医学遗传学课件,39,O,2,HbA,HbS,O2HbAHbS,40,分子病医学遗传学课件,41,分子病医学遗传学课件,42,分子病医学遗传学课件,43,（二）地中海贫血（,珠蛋白生成障碍性贫血,）,1、定义,地中海贫血(,thalassemia,),是指由于,珠蛋白基因缺陷,(,包括,缺失,或,突变,)导致某种,珠蛋白链合成速率降低,(,合成数量减少,），,造成,链,(,珠蛋白,),与非,链,(,珠,蛋白,),的数量不平衡，从而引起的溶血性贫血,。,（二）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）1、定义,44,2、,地中海贫血的类型,地中海贫血,地中海贫血,2、地中海贫血的类型地中海贫血,45,3、,地中海贫血(,地贫),地中海贫血的,定义,由于16P13上的,珠蛋白基因缺陷（突变或缺失）,导致,珠蛋白链的合成部分或全部缺失。,3、 地中海贫血(地贫) 地中海贫血的定义,46,基因的单倍型类型,A,：,1条16P13上两个均正常,正常单倍型,地贫1(,0,),：,1条16P13上两个,基因丧失功能,异常单倍型,地贫2(,+,),：,1条16P13上一个,基因丧失功能,异常单倍型,上述两种异常单倍型即,地贫1,和,地贫2,与正常单倍型,A,组合成不同的基因型，并形成不同的表现型(临床类型), 基因的单倍型类型上述两种异常单倍型即地贫1和地贫2,47,临床类型,基因型,图解,缺陷gene数,合成 protein,HbBarts,胎儿水肿综合症,(Hemoglobin Barts),地贫1 /,地贫1,/,4,0,HbH病,地贫2 /,地贫1, / ,3,25%,标准型,地中海贫血,(,珠蛋白生成障碍性贫血性状,),A,/,地贫1, / ,2,50%,地贫2 /,地贫2, / ,2,50%,静止型,地中海贫血,(,珠蛋白生成障碍性贫血,静止型携带者,),A,/,地贫2, / ,1,75%,正常 Normal,A,/ ,A, / ,0,100%,地中海贫血的常见临床类型及其基因型,临床类型基因型图解缺陷gene数合成 proteinHbB,48,地中海贫血的假设婚配型分析,HbH,病之间的婚配。,HbH,病与标准型之间的婚配。,标准型之间的婚配。,标准型与静止型之间的婚配。,静止型之间的婚配,。,HbH,病、标准型、静止型分别与正常人之间的婚配。, 地中海贫血的假设婚配型分析,49,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,写,在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,50,Thank,You,在别人的演说中思考,，,在自己的故事里成长,Thinking,In Other,PeopleS Speeches,，,Growing,Up In Your Own,Story,讲师,：,XXXXXX,XX,年,XX,月,XX,日,Thank You,51,