第十章抗心力衰竭药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十章抗心力衰竭药,Anti-heart failure drugs,第十章抗心力衰竭药 Anti-heart failure,1.,掌握利尿药、强心苷类、非强心苷类正性肌力药、,ACEI,的药理作用及机制，,-受体阻断药对充血性心力衰竭的作用、应用及不良反应。,2. 本章难点：强心苷对心肌电生理及心电图的影响。,学习目标,1.掌握利尿药、强心苷类、非强心苷类正性肌力药、ACEI的,胸中有个大桃子，拳头大小差不离。,劳逸结合巧安排，任劳任怨干到底。,(,打一人体器官,),谜底,:,心脏,胸中有个大桃子，拳头大小差不离。谜底:心脏,循环系统,：,心脏,推动血液流动的动力器官,血管,血液流动的管道（运输、分,配血液，物质交换）,血液循环,：血液在循环系统中按一定方向，周而,复始地循环流动。,其生理功能：运输体内物质，维持新陈代谢。,实现机体的体液调节。,维持机体内环境稳态,4,实现血液防卫功能。,5,内分泌功能（心房钠尿肽、血,管紧张素等）,循环系统：心脏推动血液流动的动力器官,心脏的泵血功能,右心：,泵血入肺循环,左心：,泵血入体循环,心脏的泵血功能右心：泵血入肺循环 左心： 泵血入体,主动脉,各级动脉,全身毛细血管,各级静脉,上、下腔静脉,右心房,左心室,体循环：,组织细胞,氧、,营养物质,二氧化碳等废物,动脉血,静脉血,主动脉各级动脉全身毛细血管各级静脉上、下腔静脉右心房左心室体,右心室,肺动脉,肺静脉,左心房,肺部毛细血管,二氧化碳,氧,静脉血,动脉血,肺循环:,肺泡,右心室肺动脉肺静脉左心房肺部毛细血管二氧化碳氧静脉血动脉血肺,肺循环：,体循环：,左心室,主动脉,各级动脉,全身毛细,血管,各级静脉,上下腔静脉,右心房,左心房,肺静脉,肺毛细,血管,肺动脉,右心室,氧、营养物质,二氧化碳等废物,氧,二氧化碳,组织细胞,肺泡,动脉血,静脉血,动脉血,静脉血,变成,变成,1、血液循环,肺循环：体循环：左心室主动脉各级动脉全身毛细血管各级静脉上下,右心房,主动脉,全身毛细,血管网,组织细胞,氧、营养物质,二氧化碳等废物,上、下腔静脉,肺动脉,肺部毛细,血管网,肺泡,二氧化碳,氧气,肺静脉,右心室,左心房,左心室,肺循环,体循环,静脉血,动脉血,动脉血,静脉血,全身各级动脉,全身各级静脉,右心房主动脉全身毛细组织细胞氧、营养物质二氧化碳等废物上、下,心脏泵血,射血与充盈过程,心脏泵血功能的完成，主要取决于两个因素：, 心脏节律性收缩和舒张而造成心室和心房及动脉之间的,压力差,，形成推动血液流动的动力；, 心脏内,4,套,瓣膜的启闭,控制着血流的方向。,心脏泵血 射血与充盈过程,每分输出量 ,每搏输出量,心率,前负荷,、,后负荷,、,心缩能力,影响和调节心脏泵血功能的因素,每分输出量 每搏输出量 心率,前负荷：,心室肌,收缩前,所承受的负荷，它决定于心肌的,初长度,( initial length ),，而心室肌的初长度,又取决于,心室舒张末期充盈血量,或,充盈压,。,后负荷：,心肌收缩时所遇到的负荷,，,即,动脉血压,。,心肌收缩能力,：,指心肌不依赖于前、后负荷，而能改变,心肌收缩程度,、,速度,和,张力,等力学活动的一种,内在特性,，实现调节每搏输出量。,心肌收缩能力受,神经,、,体液,及,药物,的影响。,前负荷：心室肌收缩前所承受的负荷，它决定于心肌的初长度( i,心率受,自主神经,控制,:,交感,神经活动增强时，心率加快；,迷走,神经活动增强时，心率减慢。,心率受,体液,影响因素,:,Ad,、,NE,和,T3,、,T4,， 均可使心率加快。,心率还受,体温,的影响,:,体温升高,1,，心率可增加,10,18,次。,心率的调节,心率受自主神经控制: 心率的调节,充血性心力衰竭,Chronic (congestive ) heart failure CHF,心肌收缩力下降使排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现。,心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被动性充血故又称之为充血性心力衰竭。,充血性心力衰竭Chronic (congestive ),病 因,(,一,),基本病因,心肌负荷过重,心肌病损：,心肌炎、心肌梗死、心肌中,毒,前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）,后负荷过重（瓣膜狭窄、,高血压等）,病 因(一) 基本病因前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）,病 因,体力、精神负荷过重,病 因体力、精神负荷过重,病 因,诱发因素,感染,病 因诱发因素,病 因,妊娠分娩,病 因妊娠分娩,病 因,心律失常,病 因心律失常,病 因,输液过多、过快,病 因输液过多、过快,临床表现,左心衰竭,症状：呼吸困难,劳力性,夜间阵发性,端坐呼吸,咳嗽,咳粉红色泡沫痰,临床表现左心衰竭劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽,临床表现,右心衰竭,体征：,肝大,水肿,颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀,浆膜腔积液,肝颈静脉返流征,临床表现右心衰竭体征：肝大食欲不振、恶心、腹胀,临床表现,全心,左心衰右心衰,临床表现全心,由于心脏工作能力减损，心排血量降低，,静脉系统,淤血及,动脉系统,灌注不足的一组心脏循环症候群。,心脏能力减损,CO,静脉,淤血,动脉,灌注不足,由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,心肌收缩力,心输出量,血管收缩,后负荷,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮,系 统 激 活,水钠潴留、血容量,前负荷,心肌,1,-,受体下调,心肌收缩力,心率,、耗氧量,心脏肥大、变形,心室重构,静脉淤血,肺循环淤血（左心功能不全）,体循环淤血（右心功能不全）,（,扩血管药,）,（,利尿药，,醛固酮受体拮抗剂,）,(ACEI,，,AT,1,拮抗药,),（,受体阻断药）,(ACEI),（,正性肌力药物）,CHF,的病理生理机制及药物作用环节,心 肌 病 变心脏前、后负荷交感神经系统激活心肌收缩力心,CHF,药物治疗的演变,心肾模式,(,洋地黄,+,利尿药,),40,60年代,心循环模式,（强心,+,利尿,+,扩血管药,),7080,年代,神经内分泌调控模式,受体阻断药,ACE,抑制药,AT,1,拮抗药 醛固酮拮抗药,90,年代,现代治疗目标,缓解症状、逆转心肌肥厚,延长寿命，降低病死率,和提高生活质量,心脏模式,(,洋地黄,),20,世纪,20,年代,CHF药物治疗的演变心肾模式心循环模式神经内分泌调控模式,治疗,CHF,药物的分类,1.,受体阻断药 ：,美托洛尔、卡维洛尔等（降低后负荷）,2.,肾素血管紧张素醛固酮抑制药（,抑制心肌肥厚）：,卡托普利、依那普利、氯沙坦、螺内酯等,3.,利尿药,： 氢氯噻嗪、呋塞米 （利尿）,4.,血管扩张药,： 硝酸异山梨酯、肼屈嗪等（降低后负荷）,5,. 钙拮抗剂,： 氨氯地平等（降低后负荷）,6.,强心苷类,： 地高辛等 （强心）,7.,非强心苷类正性肌力药,：,米力农、维司力农等（磷二酯酶抑制药,）,治疗CHF药物的分类,三套车,负重加鞭,（正性肌力药物）,负重减速,（负性肌力药物）,轻装加速,（扩血管药物）,三套车负重加鞭负重减速轻装加速,第一节 作用于,受体药物,1,受体激动剂,多巴酚丁胺 扎莫特罗,1,受体阻断剂,美托洛尔,（,metoprolol,）,卡维地洛,（,carvedilol,）,交感神经活性增高,CHF,增加心肌耗氧量，损伤心肌,提高,RAAS,活性,受体下调,第一节 作用于受体药物,药理作用及机制,1.,阻断,受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性,2.,上调,受体,恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进,心肌舒缩功能的协调性,3.,抑,RAAS,和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻,水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量,4.,减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注,5.,抗心率失常作用，降低,CHF,猝死的发生率,6.,卡维洛尔阻断,受体，降低后负荷,药理作用及机制,临床应用,负性肌力作用可能使,CHF,恶化（,1975,年前禁用）,用途：,1.,扩张型心肌病的,CHF,2.,伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等,3.,常规治疗无效者,临床应用,应用注意,1.,小剂量（大剂量可加重心衰）,2.,疗效发挥需,2-3,月,3.,合用其他抗,CHF,药（如利尿药、,ACEI,、强心苷等）,4.,严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用,应用注意,第二节 减负荷药,第二节 减负荷药,一、肾素,-,血管紧张素系统抑制药,血管紧张素,转化酶抑制药,（,ACEI),卡托普利（,captopril,）,依那普利（,enalapril,）,西拉普利（,cilazapril,）,贝拉普利（,benazapril,）,雷米普利（ramipril）,一、肾素-血管紧张素系统抑制药,血管紧张素原,肾素,Ang,缓激肽,PGI,2,、,NO,ACE,Ang,失活肽 舒血管,抗生长增殖,收缩血管,促,NE,释放,促醛固酮分泌,促,ET-1,分泌,促细胞增殖,ACE,抑制剂,血管紧张素原ACE抑制剂,临床应用,广泛用于治疗,CHF,改善血流动力学，改善左心室功能,提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚,改善生活质量，降低死亡率,为治疗,CHF,的基础药物，与利尿药、,地高辛合用,临床应用广泛用于治疗CHF,血管紧张素,受体,（,AT,1,）,拮抗,氯沙坦,（,losartan,）,缬沙坦,（,valsavtan,）,厄贝沙坦,（,irbesartan,）,治疗,CHF,作用同,ACE,抑制药,完全阻断,Ang,的作用（,ACE,和糜酶途径）,对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿,）,血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）,二、利尿药,中效能：,噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）,高效能：,呋塞米、托拉塞米等,低效能：,螺内酯、阿米洛利,二、利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）,临 床 应 用,轻度,CHF,单用噻嗪类,中度,CHF,袢利尿药或噻嗪类和,留钾利尿药合用,重度,CHF,、慢性,CHF,的急性发作,急性肺水肿,呋,塞米,临 床 应 用,三、血管扩张药,硝酸酯类,（释放,NO,）,肼屈嗪硝普钠（,NO,）,哌唑嗪（阻断,1,受体）,药理作用：改善,CHF,的血流动力学,；,扩张静脉 回心血量减少，降低前负荷，,缓解肺淤血症状,扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，,增加,CO,改善组织缺血,三、血管扩张药,四、钙通道阻滞剂,短效制剂：,硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米,致,CHF,恶化，增加,CHF,的病死率，不用,长效制剂：,氨氯地平,大规模研究仍在进行中,（可能与减少心肌肥厚、抗,AS,、抗,TNF-,及,白介素等作用有关）,四、钙通道阻滞剂,洋地黄毒苷,地高辛,毛花苷,-C,毒毛花苷,-K,来源于植物,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等,第三节 强心苷,（,Cardiac glycosides),洋地黄毒苷 来源于植物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫,葡萄糖、稀有糖 甾核、不饱和内酯环,化 学 结 构,强心苷,=,糖,（配基） ,苷元,是强心苷作用的关键部位,C3,位, ,羟基必与糖结合，若脱掉糖， 转为,构型失效,C14,位, ,羟基（强心必需,), C17,位, ,不饱和内酯环,（打开，被饱和失效）,糖：,数目 作用加强,稀有糖 维持久,甾核上“,OH”,数目影响药动学 （,OH,多 极性高）,毒毛花苷,-K,（,4,个“,OH”,）速效、短效,洋地黄毒苷（,1,个“,OH”,） 慢效、长效,葡萄糖、稀有糖 甾核、不饱和内酯环化 学 结 构,体内过程,强心苷类,cardiac glycosides,1,、吸收：,吸收率取决于甾核上极性基团的数目，如羟基的多少。,2,、分布：,地高辛的特点：分布在左室和传导系统，胎儿的血浓度几乎与母体相同，分布在乳汁中。,3,、代谢：,洋地黄毒苷主要在肝脏代谢，地高辛在肝脏代谢较少，快速洋地黄代谢最少。,4,、排泄：,洋地黄毒苷以代谢产物经肾排泄，有肠肝循环；地高辛,60%90%,以原型经肾排泄。快速洋地黄全部以原型经肾排泄。,体内过程 强心苷类 cardiac glycoside,分类,强心苷,吸收率（,%),蛋白结合,(%),肝肠循环（,%,）,生物转化,（,%,）,肾排出,T,1/2,(h),长效,洋地黄毒苷,90100,9097,25,2030,10,140,中效,地高辛,5090,25,5,510,6090,40,短效,毛花苷丙,4060,-,-,极少,90100,18,速效,毒毛花苷,K,25,-,-,-,90100,21,表,1,常用强心苷的药动学,分类强心苷吸收率（%)蛋白结合(%)肝肠循环（%）生物转化肾,药 理 作 用,1.,对心脏的作用,正性肌力作用（,positive inotropic action),直接作用于心脏，收缩加强,负性频率作用,药 理 作 用 1. 对心脏的作用,Negative chronotropic action,：,特点：,只减慢,CHF,心脏窦性频率,机制：,治疗量,CO,敏化颈,A,窦、主,A,弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状,N,节及,SAN,对,ACh,敏感性。大量 直接抑制窦房结,意义：,负性频率心动周期,舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善,。,Negative chronotropic action：,第十章抗心力衰竭药课件,2.,对心肌电生理的作用,电,生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维,自律性 降低,增高,传导性,减慢,有效不应期 缩短 缩短,2.对心肌电生理的作用,对心电图的影响,治疗量：,T,波压低，双相，倒置,ST-T,波呈鱼钩状,P-R,间期延长（,房室传导减慢）,Q-T,间期缩短,（复极加快，浦肯,野纤维、心室肌,APD,缩短）,P-P,间期延长,（心率）,中毒量：,各种心律失常,对心电图的影响,CICR: Calcium induced calcium release,强心苷,Na,+, K,+,ATPase,Na,+, K,+,交换,细胞,内,Na,+,短暂,细胞,内,Na,+,超负荷， 失,K,+, ,影响,Na,+,- Ca,2+,交换机制,Ca,2+,超负荷 异位节律点, 自律性,Na,+,外流，,Ca,2+,内流 迟后去极,Na,+,内流，,Ca,2+,外流,C,内, Ca,2+, i ,心律失常 ,正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium,3.,对肾脏的作用,强心苷,CO,肾血流量,Na,+,-K,+,-ATP,酶 （肾小管细胞）,Na,+,重吸收 利尿,抑制,RAAS,活性,4.,对血管的作用,正常人 收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，,心衰病人 强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部,血流增加,3.对肾脏的作用,一、慢性充血性心力衰竭,强心苷对不同病因引起的,CHF,疗效有差异,1.,伴有房颤及心室率快：,疗效最好,2.,继发于高血压,瓣膜病，先心：,疗效良好,3.,继发于甲亢，严重贫血，,vitB1,缺乏：,疗效较差,4.,继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，,效差,5.,伴有机械性阻塞,:(,缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）,几乎无效,。,【,临床应用,】,一、慢性充血性心力衰竭【临床应用】,【,临床应用,】,二、心律失常：,1.,心房纤颤,：,350-600,次,/,分（,f,波）,强心苷,迷走兴奋,房室传导房室结隐匿性传导心室率,2.,心房扑动,：,240-430,次,/,分（,F,波）,强心苷心房,ERP,扑动变颤动心室率；,3,.,阵发性室上性心动过速,：（现已少用,),房颤,f,f,f,房扑,【临床应用】 二、心律失常：房颤fff房扑,胃肠道反应：,注意与,CHF,未控制症状相区别,CNS,：,眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）,心脏反应：,各种心律失常，,危险！,快速型心律失常：室早、二联律,(33%) ,室性心动过速甚至室颤。与胞内失,K,+,有关。,过缓性心律失常：窦性心动过缓,(60bpm),、房室传导阻滞。,不良反应与注意事项,胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别不良反应与注意事项,补钾,：,快速型心律失常,。与强心苷竞,争,Na,+,-K,+,-ATP,酶，减少强心苷与酶结合；,苯妥英钠：,强心苷引起的室性心动过速,。,使与强心苷结合的,Na,+,-K,+,-ATP,酶解离下来，恢复,酶活性；,/,抑制迟后除极,利多卡因：,室性心动过速和室颤,；,阿托品：,房室传导阻滞、窦性心动过缓,；,地高辛抗体,Fab,片段：,极严重中毒。,中毒救治,停药！,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞中毒救治停药！,第四节 非强心苷正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药 安力农,米力农（,milrinone,）维司力农（,vesnarinone,）,cAMP,正性肌力，扩血管,磷酸二酯酶（,PDE,）,（,）,5AMP,米力农、维司力农,维司力农,还可促进,Na,+,内流,增加心肌收缩成分对,Ca,2+,敏感性，抑,K,+,通道延长,APD,，增加,Ca,2,量,第四节 非强心苷正性肌力药,临 床 应 用,短期应用,缓解症状,长期应用,米力农可能增加病死率，,维司力农尚待研究结果,临 床 应 用短期应用缓解症状,过去,:,强心、利尿、扩血管,现在,:,以神经内分泌拮抗剂为主的三大类,或四大类药物的联合应用,即,利尿剂、,ACEI,、,受体阻断剂,的联合应用，,必要时再加地高辛。,心衰的常规治疗,过去: 强心、利尿、扩血管心衰的常规治疗,