第四章-传出神经系统药理概论-课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第二篇 外周神经系统药理,神经系统,中枢神经系统,外周神经系统,脑,脊髓,传入神经系统,传出神经系统,第二篇 外周神经系统药理神经系统中枢神经系统外周神经系统脑脊,1,因此外周神经系统药物包括作用于传出神经系统的药物和作用于传入神经的局麻药。前者影响传出神经系统的递质、受体、神经；而后者能可逆地阻断感觉神经冲动的发生与传导。,因此外周神经系统药物包括作用于传出神经系统的药物和作,2,第二篇 外周神经系统药理,第四章 传出神经系统药理概论,第五章 胆碱能系统激动药和阻断药,第六章 作用于肾上腺受体的药物,第七章 局麻药,第二篇 外周神经系统药理第四章 传出神经系统药理概论,3,第四章传出神经系统药理概论,第一节 传出神经系统的结构与功能,第二节 传出神经系统的递质,第三节,传出神经受体的受体,第四节 作用于传出神经系统的药物,第四章传出神经系统药理概论第一节 传出神经系统的结构与功,4,一、传出神经系统的解剖学分类,传出神经,自主神经,（内脏神经）,（植物神经）,Autonomic nerve,非自主神经,（运动神经）,Somatic motor nerve,交感神经,Sympathetic nerve,副交感神经,Parasympathetic nerve,第一节 传出神经系统的结构与功能,一、传出神经系统的解剖学分类传出神经自主神经非自主神经交感神,5,（一） 自主神经,自主神经系统,主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器（,effector,）以及影响能量代谢。它们从中枢发出后，都要经过神经节（,ganglion,），更换神经元，然后才到达效应器。所以,自主神经有节前纤维和节后纤维之分,。,二、传出神经系统的结构与功能,（一） 自主神经二、传出神经系统的结构与功能,6,1.,自主神经的结构特点,（,1,） 交感神经起源于脊髓胸腰段灰质侧角，交感神经节多数离效应器较远；,副交感神经起源于脑干内第,（动眼,N,）、,（面,N,）、,（舌咽,N,）、,（迷走）对脑神经的神经核以及脊髓骶段，副交感神经节多在效应器官附近或在其内。,1. 自主神经的结构特点,7,自主神经分布示意图,自主神经分布示意图,8,1.,自主神经的结构特点,（,2,） 交感神经在全身分布广泛，而副交感神经相对较为局限。例如汗腺、竖毛肌、肾上腺髓质、皮肤和肌肉血管只有交感神经支配。,交感神经兴奋时，反应弥散，而副交感神经兴奋时，反应局限。可能由于交感神经节前纤维可与神经节内多个节后纤维接替，副交感神经却相对较少。,1. 自主神经的结构特点,9,1.,自主神经的生理功能,支配器官,交感神经作用,副交感神经作用,循环器官,心率加快，心收缩力增强，冠状血管血流量增多，内脏和皮肤血管收缩，肝血管收缩，骨骼肌血管舒张，血压升高,心率减慢，心收缩力减弱，冠状血管血流量减少，血压下降,呼吸器官,支气管舒张,支气管收缩，粘膜分泌增多,消化器官,抑制胃肠运动，括约肌收缩，抑制胆囊收缩,唾液分泌增加，促进胃液和胰液的分泌，促进胃肠运动，促进括约肌舒张及胆囊收缩,1. 自主神经的生理功能支配器官交感神经作用副交感神经作用循,10,支配器官,交感神经作用,副交感神经作用,泌尿、生殖器官,肾血管收缩，膀胱逼尿肌舒张，括约肌收缩，外生殖器官血管收缩，有孕子宫收缩，无孕子宫松弛,膀胱逼尿肌收缩，括约肌舒张，外生殖器官血管舒张,眼,瞳孔辐射肌收缩，瞳孔扩大,瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小,皮肤,竖毛肌收缩，汗腺分泌,代谢,肾上腺素分泌；促进糖原分解,促进胰岛素分泌,支配器官交感神经作用副交感神经作用泌尿、生殖器官肾血管收缩，,11,大部分内脏器官及其组织一般都接受交感与副交感神经纤维的双重支配，而交感神经与副交感神经的作用往往呈现生理性拮抗效应，但在中枢神经系统的调节下，他们的作用既对立又统一，对内脏活动的调节表现为协调一致。,大部分内脏器官及其组织一般都接受交感与副交感神经纤维的双重支,12,（二）运动神经,运动神经系统,支配骨骼肌，运动神经自中枢发出后，中途不换,N,元，直接到达骨骼肌。,运动神经无节前和节后纤维之分。,（二）运动神经,13,一、神经信号传递的基本概念,神经的信号传递过程：,神经冲动,突触,突触前膜兴奋释放,递质,突触间隙突触后膜后膜兴奋完成信号传导。,传导的核心是神经递质（,neuro-transmitter,）。,第二节 传出神经系统的递质,一、神经信号传递的基本概念第二节 传出神经系统的递质,14,什么是突触（,synapse,）,突触,是指神经元与次一级神经元之间的衔接处或神经末梢与效应器之间的接头。,神经肌肉接头,：运动神经末梢和骨骼肌连接处称为神经肌肉接头，即运动终板。,？,什么是突触（synapse）突触是指神经元与次一级神经元之间,15,突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分。,神经细胞膜构成,突触前膜,；,效应器或次一级神经元邻近部分的细胞膜构成,突触后膜,；,突触前后膜之间有一间隙，称为,突触间隙,。,突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分。,16,第四章-传出神经系统药理概论-课件,17,自主神经末梢分为许多细微的神经纤维。交感神经末梢部分含有稀疏串珠状的膨胀部分，称为膨体。膨体与效应器细胞膜之间形成突触，其亚细胞结构主要含线粒体和囊泡等。,自主神经末梢分为许多细微的神经纤维。交感神经末梢部分含有稀疏,18,递质,(transmitter),当神经冲动到达末梢时，从末梢释放的一种传递神经冲动的化学物质称为递质。,递质是在神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。,什么是递质,(transmitter),？,递质(transmitter) 什么是递质(transmit,19,传出神经系统的主要递质,：乙酰胆碱（,acetylcholine,，,Ach,）和去甲肾上腺素（,noradrenaline,，,NA,）。,其它：多巴胺（,dopamine,，,DA,），三磷酸腺苷（,adenosine triphosphate,，,ATP,）,第四章-传出神经系统药理概论-课件,20,二、传出神经按所释放神经递质分类,（一）胆碱能神经,Cholinergic nerve,1. 全部交感神经和副交感神经,节前纤维,2. 全部副交感神经节后纤维,3. 运动神经,4.,极少数,交感神经节后纤维,（,sweat glands）,如支配汗腺分泌的神经和骨骼肌血管舒张的神经。,当神经兴奋时，其末梢主要释放乙酰胆碱,二、传出神经按所释放神经递质分类（一）胆碱能神经1. 全部交,21,（二）去甲肾上腺素能神经,Adrenergic nerve,大部分,交感神经节后纤维,（几乎全部）,注：肾上腺髓质受交感神经支配，但支配神经属于胆碱能神经，兴奋时末梢释放乙酰胆碱，促进肾上腺髓质释放肾上腺素和少量去甲肾上腺素。,当神经兴奋时，其末梢主要释放去甲肾上腺素,（二）去甲肾上腺素能神经大部分交感神经节后纤维（几乎全部）注,22,第四章-传出神经系统药理概论-课件,23,（三）多巴胺能神经,（,dopaminergic nerve,）支配肾血管的交感神经节后纤维，神经末梢释放多巴胺（,Dopamine,），使肾血管扩张。,（四）非肾上腺素能非胆碱能神经,（,nonadrenergic noncholinergic neurons,，,NANC,）：属肠神经系统，末梢释放肽类和嘌呤类，如,ATP,、,5-,羟色胺、血管活性肠肽、神经肽,Y,、,-,氨基丁酸、,P,物质和,NO,等,。这些递质又称共递质,(cotransmitters),（三）多巴胺能神经（dopaminergic nerve）支,24,（一）乙酰胆碱,合成,部位,：胆碱能神经末梢,胞质中,胆碱+乙酰辅酶,A,乙酰胆碱,贮存,：,Ach,生成后即转运至囊泡，以高浓度贮存于囊泡内,释放,：胞裂外排（需,Ca2+,参与）,消失,：,Ach,胆碱,+,乙酸,胆碱乙酰化酶,乙酰胆碱酯酶,三、传出神经递质的代谢,胆碱被重新摄取利用,（一）乙酰胆碱合成部位：胆碱能神经末梢胞质中胆碱乙酰化酶乙酰,25,Ach释放,胞裂外排,（,exocytosis,）：,N,冲动,N,末梢膜去极化,Ca,2+,内流胞质内,Ca,2+,浓度升高囊泡与突触前膜融合,Ach,、,ATP,、肽类等外排突触后膜受体发挥生理作用。,Ach释放胞裂外排（exocytosis）：N冲动N末梢,26,胆碱由钠依赖性载体主动摄入胞质中，此摄取过程是,Ach,合成的限速因素。,胆碱由钠依赖性载体主动摄入胞质中，此摄取过程是Ach合成的限,27,合成部位,：主要在去甲肾上腺素能神经末梢膨体内,N,末梢,：酪氨酸 多巴,多巴胺,NA,1,酪氨酸羟化酶（,活性较低，催化反应速度较慢，底物要求专一，是儿茶酚胺递质生物合成过程中的限速酶。,）,2,多巴脱羧酶,3,多巴胺,羟化酶（,多巴胺在囊泡内合成,NA,）,1,2,3,（二）去甲肾上腺素,合成部位：主要在去甲肾上腺素能神经末梢膨体内123（二）去甲,28,肾上腺髓质嗜铬细胞中,：,苯乙醇胺,-N-,甲基转移酶,NA Adr,肾上腺髓质嗜铬细胞中：苯乙醇胺-N-甲基转移酶NA,29,NA的贮存与释放,NA,贮存于囊泡中,，大囊泡含量高，小囊泡含量低，生理状态下，,NA,的释放是以小囊泡为主，而应急状态时以大囊泡为主。,胞裂外排,（,exocytosis,）：,N,冲动,N,末梢膜去极化,Ca,2+,内流胞质内,Ca,2+,浓度升高囊泡与突触前膜融合,NA,、,ATP,、肽类等外排突触后膜受体发挥生理作用。,NA的贮存与释放NA贮存于囊泡中，大囊泡含量高，小囊泡含量低,30,NA,的消除,摄取,1,（,uptake1,）,：突触前膜将,NA,重摄取进入神经末梢内，终止,NA,的作用。摄取,1,是一种称为胺泵（,amine pump,）的主动转运机制，能逆浓度梯度而摄取递质。其摄取量为释放量的,75%95%,，摄取入的,NA,还可以被摄取入囊泡，贮存起来以供下次释放。,未进入囊泡的,NA,可被胞质中线粒体膜上的,MAO,（,monoamine oxidase,）破坏。,NA的消除摄取1（uptake1）：突触前膜将NA重摄取进入,31,NA的消除,摄取,2,（,uptake2,）,：非神经组织如心肌、平滑肌及肝脏等摄取,NA,。被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶（,catechol-O-methyltransferase,，,COMT,）和,MAO,所破坏。,尚有小部分,NA,释放后从突触间隙扩散到血液中，而被肝、肾等处的,COMT,和,MAO,所破坏。,NA的消除摄取2（uptake2）：非神经组织如心肌、平滑肌,32,第四章-传出神经系统药理概论-课件,33,第三节 传出神经系统的受体,根据受体分布的部位分：,突触前膜受体和突触后膜受体；,根据受体选择性结合的递质和激动剂分：,胆碱受体,(acetylcholine receptor),：,能选择性与,Ach,相结合的受体。,肾上腺素受体,(adrenoceptor),：,能选择性与,NA,、,AD,相结合的受体。,根据阻断剂对受体的选择作用又分为：,不同的亚型受体。,第三节 传出神经系统的受体 根据受体分布的部位分：,34,一、胆碱受体,M,胆碱受体,(,毒蕈碱受体，,Muscarine receptor),用药理学方法，以配体对不同组织,M,受体相对亲和力不同，将,M,受体分为五种亚型，称为,M,1,、,M,2,、,M,3,、,M,4,、,M,5,。而用分子生物基因技术发现,M,受体也有五种亚型，分别用,m,1,、,m,2,、,m,3,、,m,4,、,m,5,命名。这两种亚型,M,受体的分布、效应基本相对应。,M,胆碱受体,N,胆碱受体,一、胆碱受体M 胆碱受体,35,M1,：自主神经节：,神经节去极化,中枢皮质、海马：,中枢兴奋,突触前膜：激动时抑制,Ach,释放,胃粘膜壁细胞：,胃酸分泌；胃肠活动。,瞳孔括约肌,收缩、睫状肌收缩。,M2,：心脏：,激动时心脏抑制,窦房结：,减慢自发性除极，窦性心率减慢,心房,：缩短动作电位时程，降低收缩强度,房室结：,减慢传导速度,心室：,降低收缩力,M1：自主神经节：神经节去极化 中枢皮质、海马：中枢,36,M3,： 外分泌腺：,汗腺、唾液腺分泌增加,平滑肌：,胃肠平滑肌、支气管平滑肌、,膀胱逼尿肌兴奋收缩。,血管平滑肌：,血管扩张,M4,：外分泌腺、平滑肌,M5,：中枢神经,M3： 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 平,37,N,胆碱受体（烟碱受体，,Nicotine receptor,）,N1(N,N,),受体,：自主神经节、肾上腺髓质,N2(N,M,),受体,：骨骼肌神经肌肉接头,N 胆碱受体（烟碱受体，Nicotine recept,38,二、肾上腺素受体,能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。,受体又分为,1,和,2,在突触前膜的,2,兴奋时，,抑制,递质释放,(,负反馈,),受体又分为,1,和,2,在突触前膜的,2,兴奋时，,促进,递质释放,(,正反馈,),二、肾上腺素受体,39,a,受体,a1,受体：,皮肤、粘膜血管收缩，内脏血管收缩，冠状血管收缩，胃、肠平滑肌松弛，瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。,a2,受体：,突触前膜（,80%,）：,激动时负反馈抑制,NA,的释放；,突触后膜,（,20%,）：皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛，脂肪分解。,a受体a1受体：皮肤、粘膜血管收缩，内脏血管收缩，冠状,40,受体,1,受体：,心脏，,1,受体激动时心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加；,肾小球旁细胞，肾素分泌增加,2,受体：,支气管平滑肌血管、冠状血管、骨骼肌血管的,2,受体激动时均表现为扩张，骨骼肌收缩，糖原分解、糖异生、脂肪分解。,3,受体：,脂肪组织，脂肪分解。,突触前膜,2,受体：,激动时促进,NA,释放。,中枢,受体：,激动时交感神经活性增加。,受体1受体：心脏，1受体激动时心脏兴奋性增加，心,41,三、多巴胺（,DA,）受体,中枢,DA,受体外周,DA,受体：肠系膜血管、肾血管、心（冠状血管）、脑血管扩张。,心血管方面肾上腺素受体占优势，,平滑肌、腺体方面胆碱能受体占优势。,三、多巴胺（DA）受体中枢DA受体外周DA受体：,42,四、突触前膜受体,突触前膜与突触后膜受体对药物的亲和力、敏感性和生理功能不同。,突触前膜可同时存在多种受体，功能是通过反馈机制增加或减少递质的释放，间接影响效应器官的反应，调节神经和组织的反应。,释放的递质除了作用于释放部位的突触前膜外，还影响周围其它突触的突触前膜。如：,NA,和,Ach,。,交感神经兴奋引起的生理效应除,NA,自身的效应外，副交感神经的抑制也是一个原因，反之亦然,四、突触前膜受体突触前膜与突触后膜受体对药物的亲和力、敏感性,43,五、,同一组织多种受体的共存,胆碱受体与肾上腺素受体在许多组织中共存。,在胃肠道平滑肌、血管和肝细胞等组织中,和,受体共存。,许多器官组织可有几种肾上腺素受体亚型存在，但数量有主次之分。心脏：,1,占,80%,，,2,占,20%,；支气管平滑肌,2,占,85.3%,，,1,占,14.7%,。,五、同一组织多种受体的共存胆碱受体与肾上腺素受体在许多组织中,44,六、 传出神经受体的生物效应与分子机制,（一）传出神经的生物效应,运动神经,骨骼肌收缩,NA,能,N,兴奋,，有利于机体的运动、观察、应急等，表现为：心脏兴奋、血管收缩、血压上升、支气管和胃肠道平滑肌松弛、瞳孔扩大等。,胆碱能,N,兴奋,，使机体对外界的反应下降，进行休整和积蓄能量，表现为：心脏抑制，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌收缩、瞳孔缩小等。,NA,能,N,和胆碱能,N,受,CNS,和自身的调节。,六、 传出神经受体的生物效应与分子机制（一）传出神经的生物效,45,传出神经受体的生物效应,去甲肾上腺素能,N,兴奋 胆碱能,N,兴奋,传出神经受体的生物效应,46,去甲肾上腺素能神经兴奋,兴奋心血管,抑制平滑肌,腺体泌稠液,散瞳睫松弛,多符此规律,肝冠骨括异,胆碱能神经兴奋,抑制心血管,兴奋平滑肌,促进腺分泌,缩瞳睫痉挛,多符此规律,唯有括约肌,（肝脏、冠脉、骨骼肌的血管和括约肌表现不同）。,去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋（肝脏、冠脉、骨骼肌的血,47,（,1,）,M-R,：属于,G,蛋白耦联,R,。,MR,兴奋后与,G,蛋白耦联，激活磷酯酶,C,，增加第二信使，即,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP3,）、二酰基甘油（,DAG,），从而产生效应。,（二）传出神经递质效应的分子机制,（ 1 ）M-R：属于G蛋白耦联R。MR兴奋后与G蛋白耦联，,48,（,2,）,N-R,：属于配体门控阳离子通道型受体。每个,N,受体由二个,亚基和,，,，,亚基组成五聚体，形成中间带孔的跨细胞膜通道，即为,N,受体离子通道。,Ach,与,亚基结合，可使离子通道开放，,Na+,、,Ca2+,内流，产生肌肉收缩。,（ 2 ）N-R：属于配体门控阳离子通道型受体。每个N受体由,49,（,3,）,AD-R,：属于,G,蛋白耦联,R,。具有,7,次跨膜区段结构。,AD-R,兴奋后与,G,蛋白耦联，激活磷酯酶,C,，增加第二信使，即,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）、二酰基甘油（,DAG,），从而产生效应。,2,-R,抑制,AC,使,cAMP,减少,2,-R,兴奋,AC,使,cAMP,增加，产生不同效应。,（ 3 ）AD-R：属于G蛋白耦联R。具有7次跨膜区段结构。,50,第四章-传出神经系统药理概论-课件,51,第四节 作用于传出神经系统药物,一、药物作用方式,1.,直接与受体结合,药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似，称为,激动药。,药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，从而产生递质相反的作用，称为,阻断药或拮抗药。,第四节 作用于传出神经系统药物一、药物作用方式,52,2 .,影响递质的生物合成,影响,Ach,合成的药物密胆碱（,hemicholine,）,影响,NA,合成的药如,-,甲基酪氨酸（,-methyltyrosine,）,目前尚无临床应用价值，仅作为药理研究工具药。,2 .影响递质的生物合成,53,3.,影响递质的转化,有些药物可以抑制胆碱酯酶活性，妨碍,Ach,水解，使突触间隙,Ach,浓度增加而间接地产生胆碱受体激动作用，称为间接拟胆碱作用，如新斯的明和有机磷酸酯类农药。,3. 影响递质的转化,54,4.,影响递质的释放和贮存,1）影响递质的释放,：,麻黄碱,促进,NA释放，,氨甲酰胆碱,促进,Ach的释放。,2）影响递质的贮存,：,利舍平,抑制NA能N末梢囊泡对NA的摄取,，使囊泡内贮存的,NA,逐渐减少以致耗竭，从而表现为抗去甲肾上腺素能神经作用,。,胍乙啶,既能,抑制NA的释放，又影响NA在囊泡的贮存,，被称为去甲肾上腺素能神经阻滞药,。,4. 影响递质的释放和贮存1）影响递质的释放：麻黄碱促进NA,55,二、传出神经系统药物的分类,主要按其作用性质和对不同类型受体的选择性来分类。,1.,胆碱激动药,M,受体激动药,抗胆碱酯酶药（新斯的明、有机磷酸酯类）,、激动药（,Ach,）,激动药（毛果芸香碱）,激动药（烟碱）,二、传出神经系统药物的分类 主要按其作用性质和对不同类型受体,56,2.,胆碱受体阻断药,-,阻断药：阿托品、,东莨菪碱等,阿托品的合成代用品,：后马托品,M,1,-R,阻断药：哌仑西平,-,阻断药（美加明）,2,-,阻断药（琥珀酰胆碱）,胆碱酯酶复活药（碘解磷定）,2. 胆碱受体阻断药-阻断药：阿托品、东莨菪碱等 -,57,3.,肾上腺素,激动,药,1,、,2,-R,激动药：,ISO,1,-R,激动药：多巴酚丁胺,2,-R,激动药：沙丁胺醇,、,R,激动药：,AD,、,麻黄碱,、,、,DAR,激动药：,DA,1,、,2,-R,激动药：,NA,、,间羟胺,1,-R,激动药：新福林,2,-R,激动药：可乐定,-R,激动药,-R,激动药,3. 肾上腺素激动药1、2-R 激动药：ISO、R,58,4.,肾上腺素受体阻断药,-R,阻断药,-R,阻断药,1,2,-R,阻断药（,酚妥拉明,）,1,-R,阻断药（哌唑嗪）,2,-R,阻断药（育亨宾）,1,、,2,-R,阻断药（,普萘洛尔）,1,-R,阻断药（,阿替洛尔,）,2,-R,阻断药（布他沙明）,、,-R,阻断药（拉贝洛尔）,4. 肾上腺素受体阻断药-R 阻断药-R 阻断药1 ,59,传出神经系统药物分类,传出神经系统药物分类,60,预习,第五章 胆碱能系统激动药和阻断药,祝学习进步，生活愉快！,再见！,预习祝学习进步，生活愉快！,61,