遗传药理学与临床合理用药 课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2024/8/25,1,了解：,遗传药理学的基本概念,特殊遗传药理学性疾病,熟悉与掌握：,遗传药理学的研究内容,药物应用出现个体差异与群体差异的原因,药物反应和代谢的种族差异,第十一章 遗传药理学及临床合理用药,2023/9/21了解：熟悉与掌握：第十一章 遗传药理学及临,是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。,这一不良反应与葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶（,G-6-PD,）缺乏导致对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。,现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。,“,伯氨喹溶血症,”,在非洲黑人中较白种人更常见,?,许多病人口服异烟肼发生外周,神经炎,?,对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）,?,第一节 概 述,2024/8/25,2,是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。这,3,又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。,主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象。,遗传药理学,(,Pharmacogenetics),2024/8/25,3又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学,4,1957年,Mostusky,首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。,1959年,Friedrich Vogel,首先应用“遗传药理学”一词。,1962年,Kalow,发表了遗传药理学的专著。,1973年世界卫生组织(,WHO),发表了“遗传药理学”专题技术报告。,近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。,遗传药理学的发展史,2024/8/25,41957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异,5,细胞色素,P450,酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究。,单核苷多态性（,SNPs,）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。,随着,20,世纪,90,年代人类基因组计划（,Human Genome Project,，,HGP,）的实施。,HGP,目前可以预见的应用领域有三个部分：一是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是遗传药理学。,2024/8/25,5细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代,6,遗传药理学的研究范围,遗传变异对药物反应的影响；,基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代 动力学和药效动力学的影响；,对药物有无遗传性异常反应的预测；,药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗 传学基础；,遗传病的药物和基因治疗。,2024/8/25,6遗传药理学的研究范围2023/9/2,7,遗传药理学的一些基本概念,遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的,DNA，,DNA,是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。,正常人细胞中有23对,染色体,。其中22对常染色体(,autosome)，,一对性染色体(,sex chromosome)。,储有遗传信息的,DNA,片段称为,基因,。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为,等位基因,(,allele)。,2024/8/25,7遗传药理学的一些基本概念遗传的主要物质基础是细胞核染色体上,8,基因型,(,genotype),在基因水平上描述遗传特征，例如血红蛋白,S,等位基因引起的镰状细胞贫血。,遗传表型,(,phenotype),描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。,2024/8/25,8基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，例如血,9,遗传因素对药物反应的影响, 可通过,单基因遗传,或,多基因遗传,实现。,单基因遗传,在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。,单基因遗传变异,是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。,2024/8/25,9遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因遗传或多基因遗传实,10,临床观察,家系或双生的研究,遗传多态性,基因克隆和重组,DNA,研究技术,遗传药理学的研究方法,2024/8/25,10临床观察家系或双生的研究遗传多态性基因克隆和重组DNA研,11,以药物效应及安全性为目标。,研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素,P 4 5 0,。,研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如,P -,糖蛋白,。,研究药物作用受体,/,靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。,而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。,小 结,2024/8/25,11以药物效应及安全性为目标。研究药物代谢酶影响药物的代谢如,药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响,药物转运蛋白对药物代谢的影响,药物靶标和受体对药物代谢的影响,2024/8/25,12,第二节 遗传变异对药物代谢的影响,药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响药物转运蛋白对药物代谢的,13,关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。,药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。,药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响,2024/8/25,13关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶遗,2024/8/25,14,血红素蛋白（,P450,）,黄素蛋白（,NADPH-,细胞色素,C,还原酶）,磷脂（磷脂酰胆碱）,细胞色素,P,450,(CYP,450,),酶,CYP,450,2023/9/214血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADP,15,是一类亚铁血红素,-,硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约,50,种。,其中有三种酶系作用最强：,P450 1,，,2,和,3,系，即,CYP1,，,CYP2,和,CYP3,系。,许多,P450,具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。,2024/8/25,15是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和,根据,Nelson,于,1993,年最新命名规则，凡,P450,基因表达的,P450,酶系的氨基酸同源性大于,40%,的称为同一族，表示为,CYP,后标一阿拉伯数字，如,CYP2,；,氨基酸同源性至少大于,55%,以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如,CYP2D,；,每一亚族中的单个,P450,酶（,individual,）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如,CYP2D6,。,在此基础上，,Daly,等提议将编码,CYP2D6,的所有等位基因（包括野生型和突变型）表示为,CYP2D6,之后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如,CYP2D6*6A,。,2024/8/25,16,根据Nelson于1993年最新命名规则，凡P450基因表达,2024/8/25,17,2023/9/217,18,CYPlA2,是,CYP450,超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。,此外还参与内源活物质,17-,雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。,细胞色素,P,450,1A2 ( CYP1A2,）,2024/8/25,18 CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢,19,编码人类,CYPlA2,的基因位于,15,号染色体上，全长,7.8kb,，包括,7,个外显子和,6,个内含子。,CYPlA2,基因具有遗传多态性。,现已发现,15,种突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中,CYPlA2,*,1F,可引起,CYPlA2,诱导性增强，其发生率在中国人群中约为,0.67,。其他均导致,CYPlA2,活性降低。,2024/8/25,19编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上，全长7.8,20,CYPlA2,活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。,CYPlA2,的,C734A,基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。,2024/8/25,20CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素,21,经,CYP2C9,代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。,它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内源性物质也是,CYP2C9,的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。,细胞色素,P,450,2C9 ( CYP2C9,）,2024/8/25,21经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙,22,编码人类,CYP2C9,蛋白的基因定位于,10,号染色体。,CYP2C9*3,是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率,2.1,4.5,。,2024/8/25,22 编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体。20,23,细胞色素,P,450,2C19 ( CYP2C19,）,CYP2C19,亦是多态性表达的,P450,酶。为代谢,S-,美芬妥英的氧化酶，也称,S-,美芬妥英,4-,羟化酶。,CYP2C19,基因定位在,10,号染色体,(10q24,1-10q24.3),，至少存在,14,种突变基因。,2024/8/25,23细胞色素P4502C19 ( CYP2C19）CYP2C,24,人群中常见的突变等位基因为,CYP2C19*2,与,CYP2C19*3,。,CYP2C19*2,等位基因在亚裔人,(25%),的出现频率大于白种人,(13%),。,而,CYP2C19*3,频率亚裔人为,8%,白种人小于,1%,。,2024/8/25,24人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2 与CYP2,25,细胞色素,P4502D6(CYP2D6),酶,仅占肝脏中总,CYP,的,1%2%,，但已知经其催化代谢的药物却多达,80,余种。包括,受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等。,异喹胍经,CYP2D6,氧化代谢生成,4-,羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者,(EM),和弱代谢者,(PM),。,2024/8/25,25细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CY,26,迄今已发现与,CYP2D6,有关的,50,多处突变和,70,多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型,(PM),的出现。,不同,CYP2D6,等位基因的频率存在着种族差异。例如白种人,PM,发生率为,5%10%,而中国人仅为,1%,左右；相反中国人却存在着约,36%,酶活性下降的中速代谢者,( IM),，其分子机制为存在着催化活性下降的,CYP2D6*10,等位基因频率在中国人中间高达,58%,。,2024/8/25,26迄今已发现与CYP2D6 有关的50多处突变和70多个等,27,编码,CYP2D6,酶的基因位于,22,号常染色体上，最常见的是,CYP2D6*3A,，,CYP2D6*4A,和,*,4B,，,CYP2D6*5,和,CYP2D6*6A,。,这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为,PM,表型。中国人,PM,主要是,CYP2D6,基因缺失。,CYP2D6,基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。,2024/8/25,27 编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见的,28,CYP3A4,是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种,CYP450,酶。,有研究表明，,CYP3A4,野生型比突变型的个体对于化疗药物,(,表鬼臼毒素等,),所致的白血病有更高的发生率。认为与野生型增加导致,DNA,损伤的反应中间物的产生有关。,细胞色素,P,450,3A4 (CYP3A4),酶,2024/8/25,28CYP3A4 是肝微粒体中含量丰富且底物范围广的一种CY,29,药物代谢转移酶,NAT2,基因多态性,药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶,N-,乙酰基转移酶,(N-acetyltransferase,，,NAT),控制。,N-,乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径。,经由,NAT,代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等。,2024/8/25,29药物代谢转移酶NAT2基因多态性 药物乙酰化代谢受肝内胞,30,药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化代谢者和慢乙酰化代谢者。二者的发生率有明显的种族差异。,慢乙酰化代谢者：东方人群,1030%,，西方人群,4070%,，爱斯基摩人无。,2024/8/25,30药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化代,31,乙酰化代谢多态性对药物的影响：药物不良反应和药物疗效。,不良反应与血药浓度密切相关的药物，慢乙酰化者易发生不良反应；同样剂量的药物慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效。,2024/8/25,31乙酰化代谢多态性对药物的影响：药物不良反应和药物疗效。2,32,人体内有两种,N-,乙酰化转移酶（,N-acetyltransferase,NAT,）：,NAT1,和,NAT2,。,药物的乙酰化代谢多态性主要和,NAT2,基因变异有关。,近年来,NAT1,基因研究发现其也有多态性。,乙酰化表型实验：异烟肼实验、咖啡因实验。,2024/8/25,32人体内有两种N-乙酰化转移酶（N-acetyltrans,33,NAT2,NAT2,野生型等位基为,NAT2*4,。有,9,种最为常见突变等位基因。不同的,NAT2,等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。,快型乙酰化代谢者的基因型为,NAT2*4,的纯合子或杂合子，慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，而中间型则,NAT2*4,和其他突变等位基因构成的杂合子。,某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应，例如饮酒、大量摄取葡萄糖等。,2024/8/25,33NAT2NAT2野生型等位基为NAT2*4。有9种最为常,34,快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，白种人的快乙酰化者占,30,50,，中国人为,70,80,，加拿大爱斯基摩人则可高达,95%,以上。,通过查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。,2024/8/25,34 快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，白种人的快乙酰,35,在使用常规剂量时，经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发生不良反应。,如应用肼屈嗪后，慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，其降压作用也明显增强。,应用普鲁卡因酰胺后，慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮，而且发生率也较高。,柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。以异烟肼治疗结核时，,2024/8/25,35在使用常规剂量时，经乙酰化代谢的药物在慢乙酰化者中容易发,36,慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。,快乙酰化糖尿病病人多发生氯磺丙脲,酒精性潮红，而在慢乙酰化糖尿病人中多无此反应。,2024/8/25,36慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合,37,乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。,慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺类物质增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌。此外还和结肠直肠癌、喉癌、乳腺癌等的发生相关。,在风湿性关节炎的发病方面，快乙酰化者中发生机率增高，而且发病年龄提前，应用柳氮磺胺吡啶治疗时，比慢乙酰化者需较大剂量，但上消化道不良反应较之少见。,2024/8/25,37乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。2023/9/2,38,2,NATl,NATl,和,NAT2,有,87,的同源性，,NATl,主要呈单态性，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。,NAT2,则呈多态性，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等。,在不同人群中,NAT1,等位基因发生频率存在种族差异，高活性的突变等位基因,NATl*10,亚洲人中的发生频率明显高于白人。,NAT1,的快型基因,NATl* 10,与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关。,2024/8/25,382NATlNATl和NAT2有87的同源性，NATl,39,乙醇,(,酒精,),脱氢酶和乙醛脱氢酶,酒精不耐受和酒精代谢,乙醇,(,酒精,),脱氢酶,(ADH),为二聚体，由两个分子量各为,4kD,的亚单位组成。,胎儿的,ADH,无活性，直到,5,岁左右才逐步达到成人的活性水平。,2024/8/25,39乙醇(酒精)脱氢酶和乙醛脱氢酶酒精不耐受和酒精代谢 20,ADH,活性受遗传控制，有,5,种结构基因编码人体,ADH,。,根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力了学特征，,ADH,分为三类，,类、,类和,类,ADHs,。,类,ADHs,较,类和,类,ADHs,对乙醇代谢有更大的作用。,2024/8/25,40,ADH活性受遗传控制，有5种结构基因编码人体ADH。2023,41,乙醛脱氢酶,(ALDH),乙醛可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合。,乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由,ALDH,催化。,ALDH,为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽至少有,7,种不同基因编码,ALDH,，只有,ALDHl,和,ALDH2,才被认为是“真”,ALDHs,，为人体肝脏内的两种主要同功酶。,2024/8/25,41乙醛脱氢酶(ALDH) 乙醛可与体内一些蛋白质、磷脂、,42,ALDH2,表现遗传性多态性。,ALDH,是氧化乙醛的酶，缺损使得血液乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，从而引起面部潮红等不良反应或酒精中毒。,2024/8/25,42ALDH2表现遗传性多态性。2023/9/2,43,包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速。,2024/8/25,主要原因是因为,ALDH2,缺损，不能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛。,？,43包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现,2024/8/25,44,东方人中的线粒体酶,(ALDH2),的遗传性缺损的发生率高,低红细胞,ALDH,活性与饮酒后的心率加快呈负相关,酒精敏感和伴随,ALDH2,缺损的血液乙醛浓度升高呈正相关,ALDH2,缺损者比无面部潮红的正常,ALDH2,者有更高的血液乙醛浓度，但他们的乙醇浓度却相同,乙醛转化成醋酸的速率减慢，,ALDH2,缺损者乙醇转化成二氧化碳的速率减慢。,依据,：,2023/9/244东方人中的线粒体酶(ALDH2)的遗传性,45,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺陷,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶,(Glucose 6-phosphatedehydrogenase,，,G6PD),缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常。,G6PD,为一性联酶，编码基因位于,X,染色体长臂，表现多态性。,G6PD,缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽,(GSH),的正常浓度。,2024/8/25,45葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Gl,46,G6PD,缺乏使,NADPH,生成减少，,GSH,随之减少，且稳定性下降。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆,(,含蚕豆素,),等时，氧化性药物在红细胞内生成,H202,，使还原型谷胱甘肽氧化，,GSH,进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血。,G6PD,缺乏者应避免使用可能引起,G6PD,缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉。,2024/8/25,46G6PD缺乏使NADPH生成减少，GSH随之减少，且稳定,47,催化药物甲基结合反应的主要代谢酶：,硫嘌呤甲基转移酶（,TPMT,）,巯甲基转移酶（,TMT,）,儿茶酚,-O,甲基转移酶（,COMT,）,甲基转移酶,2024/8/25,47催化药物甲基结合反应的主要代谢酶：甲基转移酶2023/9,48,儿茶酚,-O,甲基转移酶（,COMT,）,在儿茶酚胺类神经递质生物转化中起重要作用。广泛分布于包括红细胞在内的人体各组织中，催化含有儿茶酚集团化合物的,O-,甲基化反应。,红细胞,COMT,活性在白种人群中呈三态分布：酶活性较高和较低的个体各占,25%,，中等酶活性的个体占,50%,。,人类,COMT,基因位于第,22,号染色体,q11.1q11.2,区带上，含有,6,个外显子。,亚洲人,COMT,平均活性要高于白种人。,2024/8/25,48儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）在儿茶酚胺类神经递质生物,49,硫嘌呤甲基转移酶,(thlopurina methyl-transferase,，,TPMT),硫嘌呤甲基转移酶,(thlopurina methyl-transferase,，,TPMT),是灭活抗白血病药物,6-,巯基嘌呤,(6-MP),的药物代谢酶。,其活性表现出遗传多态性，给予,TPMT,遗传性缺乏的患者使用标准剂量的,6-MP,会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低,1015,倍的,6-MP,可成功治疗这些患者。,2024/8/25,49硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyl-,50,药物转运蛋白,近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因,MDRI,编码的,P-,糖蛋白。,P-,糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为,ATP,依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。,2024/8/25,50药物转运蛋白近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注,51,现在普遍认为，肿瘤细胞内,P-,糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。,已有研究证明，,MDRIC3435T,多态性与,P-,糖蛋白的表达相关。,3435CC,基因型表达水平较高，在,P-,糖蛋白的抑制剂双嘧达莫存在的情况下，地高辛吸收的,AUC,显著低于,3435TT,基因型个体，双嘧达莫使,3435CC,基因型个体的地高辛吸收率提高了,55%,，,3435TT,基因型个体提高了,20%,。,2024/8/25,51现在普遍认为，肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的,52,药物靶标和受体,涉及受体酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。,例如肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应，个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异。,其中体内肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一。,另一方面，遗传背景不同的种族对肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。,2024/8/25,52药物靶标和受体涉及受体酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情,53,药物受体的遗传多态性,受体基因多态性是指人群中一定数量（,1%,）的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变。,受体的遗传多态性一旦具有功能意义，就极可能对药物效应产生影响。,2024/8/25,53药物受体的遗传多态性受体基因多态性是指人群中一定数量（,受体常见遗传多态性为,Ser49Gly,与,Gly389Arg,多态性。,临床试验表明，健康受试者在使用选择性,1,受体阻滞剂后血压的降低与,Ser49Gly,与,Gly389Arg,多态性关联。表现为,389Arg,纯合子血压降低的程度更为显著。,类似的结果在哮喘患儿和正常儿童中也有出现。,2024/8/25,54,受体常见遗传多态性为Ser49Gly与Gly389Arg多,同时在高血压患者中进行的临床试验揭示，,1,肾上腺素受体单倍型可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标，,2,肾上腺素受体在人体内也呈多态性表达导致哮喘患者对某些药物反应的个体差异。,例如，,2,肾上腺素受体编码区域密码子,16,呈多态性,(Gly-16Arg),与,Gly16,纯合子携带者相比较，,Arg16,纯合子和携带者对受体激动剂沙丁胺醇的反应分别强,5.3,和,2.3,倍。,2024/8/25,55,同时在高血压患者中进行的临床试验揭示，1 肾上腺素受体单倍,56,血管紧张素转换酶,(ACE),的基因多态性显著影响,ACE,的功能并导致对,ACE,抑制剂的敏感性发生改变，表现在,ACE,的,16,号内含子具有缺失基因型的患者比具有插入基因型的患者有较高的细胞质,ACE,活性。,血管紧张素,I,型受体,AT1R,基因,A1166C,多态性与个体对血管紧张素的反应性及多数降压药物的治疗效果有关。,2024/8/25,56血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE 的,57,就一个药物代谢酶、转运体或受体来说，以功能决定是单基因的。,小 结,2024/8/25,依据患者基因组特征优化给药方案，实现由对症下药到对人下药即给药方案个体化，才能取得高效安全经济的最佳治疗效果。,就药物总的药理学作用来说，则是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。,57就一个药物代谢酶、转运体或受体来说，以功能决定是单基因的,58,第三节 特殊遗传药理学性疾病与异常,纤维性囊肿病,恶性高热,胰岛素耐受症,香豆素类抗凝作用耐受症,加压素耐受症,氨基苷类抗生素致聋,2024/8/25,58第三节 特殊遗传药理学性疾病与异常 纤维性囊肿病恶性高热,59,纤维性囊肿病,纤维性囊肿病为常染色体隐性遗传病，基因定位在,7,号染色体长臂的,7q31,。,约,70,的纤维性囊肿病的染色体在密码子,508(,三个碱基对,),发生缺失突变,(F508),。,突变发生率有显著的种族差异，在北欧，,F508,发生率高达,70,90,，但在地中海地区发生率不到,50,，其他人种则更少发生。,2024/8/25,59纤维性囊肿病纤维性囊肿病为常染色体隐性遗传病，基因定位在,60,与纤维性囊肿病相关的基因座含,24,个外显子，它们编码表达蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体,(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,，,CFTR)”,，具有一个反复多次跨膜的部位和一个能和,ATP,结合的部位。,在纤维性囊肿病患者，由于,CFTR,由有,3,个碱基对缺失的突变基因,(F508,突变,),表达，成为无功能蛋白，不能与,ATP,有效结合，使经,CFTR,途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电质转运障碍。,2024/8/25,60与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达蛋,61,恶性高热,恶性高热是一种骨骼肌的常染色体显性遗传性异常。,发生的原因是全身麻醉药如乙醚、氧化亚氮、氟烷、环丙烷等对骨骼肌的异常作用。,氟烷等全身麻醉药使肌浆网过量释放,Ca2+,，因而肌浆网内,Ca2+,浓度升高，较高浓度的,Ca2+,通过肌动蛋白、内质网、线粒体而使,ATP,酶活性增高，引起肌肉收缩和代谢过旺，从而产生高热。,2024/8/25,61恶性高热恶性高热是一种骨骼肌的常染色体显性遗传性异常。2,62,体外挛缩试验可用以评价病人的敏感性。这种试验的依据是在体外测定由氟烷、兰尼丁和咖啡因引起的肌肉收缩，根据收缩情况区分病人是否对恶性高热敏感。,治疗措施包括及时确诊、立即停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒等。静脉输注肌松药硝苯呋海因可阻断肌浆网对,Ca2+,的释放，从而减少肌张力和产热，以终止发作，挽救生命。,2024/8/25,62体外挛缩试验可用以评价病人的敏感性。这种试验的依据是在体,63,胰岛素耐受症,1988,年首次报道胰岛素受体基因，随后发现,25,种以上的突变，其中大多为错义突变或终止密码提前。,胰岛素耐受症是非胰岛素依赖性糖尿病的一个重要发病机制。具有胰岛素受体突变的病人，特别是具有两种突变等位基因者，对胰岛素的耐受性很高，常常需要每天数千单位的外源性胰岛素。,2024/8/25,63胰岛素耐受症 1988年首次报道胰岛素受体基因，随后发现,64,根据对胰岛素功能的影响，突变可分为,5,类：,受体合成障碍,受体转运障碍,胰岛素结合亲和力降低,酪氨酸激酶活性降低,加速受体降解,2024/8/25,642023/9/2,65,香豆素类抗凝作用耐受症,为遗传方式为常染色体显性遗传。,香豆素类抗凝药华法林、双香豆素、新抗凝等为维生素,K,拮抗药。,香豆素类抗凝作用耐受症的药理学机制：,香豆素类抗凝药的吸收减少、代谢或排泄增加，或分布容积改变；,维生素,K,浓度增加、依赖维生素,K,的凝血因子产生增多或生物半衰期延长、或出现无需维生素,K,参与的凝血因子生成；,受体对维生素,K,或抗凝药的亲和力降低。,2024/8/25,65香豆素类抗凝作用耐受症为遗传方式为常染色体显性遗传。20,66,谢谢！,2024/8/25,66谢谢！2023/9/2,