器官移植术后糖尿病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第三军医大学西南医院,内分泌科,第三军医大学西南医院 内分泌科,中国器官移植术后糖尿病诊疗指南,(2016,版,),解读,中国器官移植术后糖尿病诊疗指南(2016版)解读,?,血糖异常,是实体器官移植后常见的并发,症。器官移植受者接受,免疫抑制剂,与,移,植后新发糖尿病,(new onset diabetes,after transplantation,，,NODAT,或,PTDM,),直接相关。,?,现已明确,PTDM,能增加移植物相关并发症,的风险，如排斥反应、移植物功能减退,或丧失以及感染，最终影响受者的长期,生存。此外，,PTDM,也是导致移植后心血,管并发症的主要原因,?血糖异常是实体器官移植后常见的并发症。器官移植受者接受免疫,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学,移植后糖尿病包括,各类器官移植,受,者，其特征是由于胰岛素,缺乏,或,分泌不,足,或其,敏感性降低,而引起的典型的症状,和,/,或空腹血糖水平高于,7.0mmol/L,、,随机血糖水平高于,11.1mmol/L,、或糖耐,量异常。,移植后糖尿病包括各类器官移植受者，其特征是,肾移植后糖尿病是肾移植的,主要并发症,，对移植者,的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量,产生不利影响,肾移植术后,2,个月内机体,糖耐量异常率,达,62.5,肾移植后糖代谢紊乱主要归因于,免疫抑制剂,应用,肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症，对移植者的生存率、移植物,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学,?,美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植,后床旁随机血糖,11.2 mmol/L,的发生率为,87%,。并非所有术后高血糖的移植受者最终,都会转化为,PTDM,(,移植后新发糖尿病,NODAT),。目前文献报道的肾移植后,NODAT,发,生率为,2%,50%,。,?,欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常,人群的,3-4,倍。,?美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植后床旁随机血糖11,本图引自,Chakkera HA,，,Weil EJ,，,Pham PT,，,et al.Can new-onset diabetes after,kidney transplant be prevented,J,Diabetes Care,，,2013,，,36 ( 5):1406-1412,图,1 NODAT,发病的时间特点,Figure 1 Time characteristics of the occurrence of NODAT408,本图引自Chakkera HA，Weil EJ，Pham P,0,5,10,15,20,25,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,移植后时间（月）,9.1%,16.0%,24.0%,美国移植后糖尿病在第,1,年和第,3,年的累计发生率分别为,16%,和,24%,移植后新发糖尿病的发生率,051015202503691215182124273033,?,PTDM,在,肾移植,后,早期,即可发生，通常,发生于术后,3,6,个月。有研究显示，,PTDM,的平均诊断时间为,4. 3,个月,。,?,美国一项纳入,640,例肾移植受者的队列研,究显示，,PTDM,的,1,年累积发生率为,31.,4%,，而大部分发生于,6,个月内,(,总体发生,率,26. 4%),，,?,随访,5,年后累积发生率为,46. 3%.,?PTDM 在肾移植后早期即可发生，通常发生于术后3 6,17,7,3.4,3.5,5,3.5,3.5,0,5,10,15,20,3,6,9,12,24,36,48,移植后时间（月）,1773.43.553.53.505101520369122,150,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100 110 120 130,140,40,50,60,70,80,90,100,110,对照,新发糖尿病,移植后时间（月）,P,=0.04,移植后糖尿病显著降低移植物的功能和,生存率,150 0 10 20 30 40 50 60 70 80,移植后新发糖尿病患者的,生存期,显著缩短,20,移植后时间（月）,0,5,10,15,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,患,者,累,积,生,存,率,移植后无糖尿病（,11.0,年）,移植后新发糖尿病（,8.1,年）,移植后新发糖尿病患者的生存期显著缩短 20 移植后时间（月）,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学,?,术后感染,?,脓毒血症,?,移植物排斥反应,?,移植物失功能,?术后感染 ?脓毒血症 ?移植物排斥反应 ?移植物失功能,?,微血管病变：视网膜损害,周围神经损害,肾小球损害,?,大血管病变：心血管疾病（,CVD),中风,周围血管疾病,?微血管病变：视网膜损害 周围神,Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor,within the male renal transplant population,移植后缺血性心脏病的危险因素,(men),2.78,2.39,1.19,1.95,0,1,2,3,4,糖尿病,胆固醇200-,239mg/dl,高血压140/90-,159/99mmHg,吸烟,移植后,1,年,发生缺血性,心脏病的相,对危险度,Diabetes is the single largest,Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor,within the female renal transplant population,0,1,2,3,4,5,6,移植后,1,年,发生缺血性,心脏病的相,对危险度,5.40,糖尿病,吸烟,胆固醇,200-239mg/dL,BP 140/90-,1159/99mmHg,2.07,1.63,1.82,移植后缺血性心脏病的危险因素,(women),Diabetes is the single largest,器官移植术后糖尿病课件,器官移植术后糖尿病课件,Diabetes after transplantation is associated with a large and,highly significant increase in risk of graft loss or death,移植后新发糖尿病可导致,:,l,移植物失功的危险性增加,63%,l,患者死亡的危险性增加,87%,移植后糖尿病的危害,Diabetes after transplantation,发生,PTDM,的危险因素,?,血糖水平和糖尿病,?,家族史和,HLA,?,种族因素,?,免疫抑制治疗,?,高龄和肥胖,发生PTDM的危险因素 ? 血糖水平和糖尿病 ? 家族史,Older patient are at lower immunological risk,but have an,elevated risk of new-onset diabetes after transplantation,0.39,1,1.9,2.6,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,Relative risk for,diabetes (odds ratio),0-17,45-59,18-44*,60,p0001,p0001,p0001,Recipient age (years,),PTDM,的危险因素,-,受者年龄,Older patient are at lower imm,移植后糖尿病的发生率在,老年患者,中更高,34.2,5.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,年龄,45,岁,年龄,45,岁,移,植,后,新,发,糖,尿,病,的,发,病,率,（,%,）,移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高 34.25.20510,Significantly higher risk of new-onset diabetes after,transplantation in African-American and Hispanic patients,2.6,1.68,1.35,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,p0.0001,p60 years,Relative risk for,diabetes (odds ratio,),PTDM,的危险因素,受者种族,Significantly higher risk of n,肥胖可增加,4,倍以上的移植后糖尿病的发病风险,5.1,21.1,0,5,10,15,20,25,体重,75kg,体重,75kg,P,T,D,M,的,发,病,率,（,%,）,肥胖可增加4倍以上的移植后糖尿病的发病风险 5.121.10,64,17,28,13,0,10,20,30,40,50,60,70,移植前糖尿病,移植后新发糖尿病,HCV+e,HCV-e,糖,尿,病,患,病,率,（,%,）,P,=0.001,64172813010203040506070移植前糖尿病移,现在使用的主要免疫抑制剂,皮,质激素,和,钙神经蛋白抑制剂,都被认为,是,PTDM,的危险因素，实验研究和有限,的临床资料已经初步明确糖尿病发生,的可能机制。,现在使用的主要免疫抑制剂 皮质激素和钙神经蛋,?,皮质激素诱发,PTDM,的主要原因是增加,胰岛素抵,抗,。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移,植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达,25%-,50%,。,?,同时，可通过刺激胰,高血糖素,分泌，导致肝脏,产糖增加，这一效应具有剂量相关性,。,?皮质激素诱发PTDM的主要原因是增加胰岛素抵抗。同健康志愿,?,主要包括,他克莫司,(tacrolimus,，,FK506 ),和环孢,素,( cyclosporin A,，,CsA);,?,由于钙调磷酸酶,/,活化,T,细胞核因子,(NFAT),通路,能调节胰岛细胞的生长和功能，因此使用,CNI,会不可避免地引起血糖升高,.,?,钙调素抑制剂的使用与,PTDM,发生有相关性，并可,因大剂量激素的应用而加重。主要机理,减少胰岛,素分泌,。停用后这些改变可以逆转。,?主要包括他克莫司(tacrolimus，FK506 )和环,图,2 NODAT,发病机制示意图,Figure 2 The schematic diagram of pathogenesis of NDDAT,图2 NODAT 发病机制示意图,对葡萄糖反应的敏感性受损,糖尿病,胰腺,细胞,外周组织,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,产生,影响,对葡萄糖反应的敏感性受损 糖尿病 胰腺细胞 外周组织,胰岛素分泌,胰岛素抵抗,钙调素抑制剂,-,皮质激素,-,胰岛素分泌 胰岛素抵抗 钙调素抑制剂 - 皮质激素 -,危险因素,几率,(OR),或相对危险,(RR),移植后第一年内发生排斥反应,RR 3-4,OR 7.5,患者年龄,45,岁和体重,70kg,OR 6.4,高剂量普乐可复,(,他克莫司,0.2mg/kg/,天,),与环孢素相比,RR 5,尸体移植物受者,OR 3.9,非白人人种,RR 3.3,普乐可复的血药浓度升高,RR 2-6,使用低剂量普乐可复,(0.15-,0.2mg/kg/,天,),与环孢素相比,NS,危险因素 几率(OR)或相对危险(RR) 移植后第一年内发生,30,20,10,0,累,计,发,生,率,(,%,),1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,开始入组时间,糖皮质激素,+ Aza,环孢素三联,普乐可复三联,30 20 10 0 累计发生率(%) 1970 1975,*,均为中位数,逐渐减量,(n=34),术后,7,天停用,(n=28),P,值,PTDM,10,2,胰岛素,7,0,0.01,起病时间,(,移植后的天数,),31*,547-714,0.001,*均为中位数 逐渐减量(n=34) 术后7天停用(n=28),普乐可复剂量减低可以使,PTDM,的发生和环孢素的比较,随访时间,(,年,),普乐可复,(n=205),CsA,(n=207),1,19.9%,（,10-15ng/ml,）,4.0% *,3,11.3%,4.0% *,5,6.8%,(8.5ng/ml),4.0%,* P 0.001, * P 30,天,;,移植后,24,个月时使用胰岛素,;,?,需要胰岛素治疗或口服降糖药,1,月,研究,随访时间,(,月,),PTDM(%),普乐可复,环孢素,Margreiter R,6,4.5*,2.0*,Ahsan N,24,7.8,?,6.5,?,Romagnoli J,71,51,6.4,?,6.4,?,Trompeter R,6,3.0*,2.2*,移植术前无糖尿病史的患者：* 需要连续使用胰岛素 30天;,p=0.453,p=0.999,PTDM,=,既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗,高血糖,=,新的需要口服降糖药物治疗的患者,普乐可复,n=14 (5.7%),环孢素,n=4 (3.3%),普乐可复,n=15 (6.1%),环孢素,n=8 (6.6%),高血糖,n=23 (6.2%),PTDM,n=18 (4.9%),患者既往无糖尿病病史,普乐可复,(n=245),环孢素,(n=121),p=0.453 p=0.999 PTDM =既往无糖尿病史的,1,、,PTDM,的基本概念,2,、,PTDM,的流行病学,3,、,PTDM,的危害性,4,、,PTDM,的危险因素,5,、,PTDM,的诊断与治疗,1、PTDM 的基本概念 2、PTDM的流行病学,PTDM,的防治策略,在器官移植手术前后应对潜在的致,PTDM,的,危险因素,进行筛选，包括,?,快速血糖检测,?,口服糖耐量试验,?,必要时查抗自身胰岛细胞抗体,PTDM的防治策略 在器官移植手术前后应对潜在的致 PTDM,降低发生,PTDM,的危险因素,PTDM,的不可调节性危险因素,?,种族,?,家族史,?,术前糖尿病,?,高龄,?,肥胖,PTDM,的可调节性危险因素,?,皮质激素,?,Tacrolimus-,他克莫司,?,环孢素,降低发生PTDM的危险因素 PTDM的不可调节性危险因,?,皮质激素减量和撤除,?,有,PTDM,倾向者慎用,Tacrolimus,?,合理减少环孢素用量,?皮质激素减量和撤除 ?有PTDM倾向者慎用Tacroli,o,Pirsch, et al. 1997,?,移植后,3,个月内：,10,25 ng/mL,，其后浓度为,5,15 ng/mL,?,Johnson, et al. 2000,?,移植后,3,个月内：,8,16 ng/mL,以后浓度为,5,15 ng/mL,?,Cantarovich, et al. 2003 (,不用激素,),?,移植后,3,周内,10,20 ng/mL,?,移植后,3-6,周内,10,15 ng/mL,?,移植后第,6,周以后,5,10 ng/mL,oPirsch, et al. 1997,1.,运动,+,饮食控制,2.,口服降糖药,3.,注射,胰岛素,1.运动 + 饮食控制 2.口服降糖药 3.注射胰岛素,?,NODAT,的治疗策略,?,NODAT,出现后患者应该常规接受,FPG,和,HbA1c,复查,。可将,HbA1c7.0%,7.5%,作为治疗目标，每,3,个,月复查,1,次。为避免低血糖反应，,HbA1c,治疗目标,不宜,6.0%,。贫血或肾功能不全者，应谨慎解读,HbA1c,值。,?,接受非药物治疗、口服降糖或胰岛素治疗者应鼓,励进行自我血糖监测。,?,理想的,FPG,为,5.0,7.2mmol/L,，而睡前血糖为,6.1,8.3mmol/L,。,?NODAT的治疗策略 ?NODAT出现后患者应该常规接受F,?,免疫抑制剂方案调整,?,以减少,NODAT,发生为目的的免疫抑制剂调整，,必,须在确保器官移植物安全、不增加排斥反应,的,前提下进行。调整前首先要评估患者的免疫反,应风险和,NODAT,风险。,?,推荐：,?,调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫,反应风险，保证移植器官安全，如,他克莫司,减,量或停用。,?,早期,糖皮质激素,减量或停药可能会降低,NODAT,的发生率。,?免疫抑制剂方案调整 ?以减少NODAT发生为目的的免疫抑制,?,胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间,胰岛素作为预防性治疗策略时，,以,FPG,、,4pm,毛细血,管血糖,11.1 mmol/L,为,启动阈值,、术后第,1,周控制平均,血糖,10 mmol/L,且,HbA1c,8%,是安全的。,?,NODAT,确诊后的长期治疗策略中，胰岛素既可用于急性高,血糖,(,血糖,13.9 mmol /L),的快速降糖治疗，也可以作,为日常单药或联合治疗手段。,?,推荐：,移植后,早期,积极,启动基础胰岛素预防性治疗策略,可能降低,NODAT,的发生率。以,FPG,、,4 pm,毛细血管血糖,11.1mmol/L,为启动阈值、术后第,1,周控制平均血糖,10,mmol/L,且,HbA1c,8%,可能是安全的控制目标。,?胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间 胰岛素作,器官移植术后糖尿病课件,?,肾功能不全,时需要调整剂量的药物，包括,磺脲类、双胍,类、格列奈类、胰高血糖素样肽,(GLP)-1,受体激动剂,或,二肽基肽酶,( dipeptidyl peptidase,，,DDP,)-4,抑制剂,。,?,需监测,肝功能,者包括,磺脲类,和,噻唑烷二酮,(TZD),类。应,用,TZD,类药物时还需关注心血管疾病特别是,心力衰竭,的,风险。,?,-,糖苷酶抑制剂,相关的频繁腹泻和腹胀可严重影响患,者的依从性。,?,二甲双胍,是理想的口服降糖药，但其对肾功能的影响应,予以关注，一般认为估算肾小球滤过率,60 ml/min,时,可安全使用。,?肾功能不全时需要调整剂量的药物，包括磺脲类、双胍类、格列奈,?,推荐,:,?,口服降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选,择。,二甲双胍和,DDP-4,抑制剂,可能是理想的首选,药物。,?,避免,磺脲类促泌剂,的应用可能对保护胰腺分泌功,能有益。,?,保护胰腺分泌功能是,NODAT,治疗的重要策略。移,植后早期治疗可以,胰岛素,为主，稳定后逐步采用,联合胰岛素、口服降糖药和生活方式改变的综合,治疗,?推荐: ?口服降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选择。,?,英国糖尿病前瞻性研究小组,UKPDS,的研,究结果，,HbA,1C,每降低,1%,，,心肌梗死发生率降低,14%,，,微血管并发症发生率降低,37%,，,糖尿病相关性死亡率降低,21%,。,?,欧洲推荐血糖控制目标为,FPG6.0mmol/L,，,HbA,1C,6.5%,?,美国糖尿病协会推荐血糖控制目标为,FPG 6.7mmol/L,，,HbA,1C,7%,?英国糖尿病前瞻性研究小组UKPDS的研究结果，HbA1C每,?,UKPDS,的研究证明平稳控制血压对,于降低导致,PTDM,并发症的重要性与控,制血糖同等重要。研究表明患者,收缩,压每降低,10mmHg,，,?,心肌梗死发生率降低,11%,。,?,微血管并发症发生率降低,13%,，,?,糖尿病相关性死亡率降低,15%,?UKPDS的研究证明平稳控制血压对于降低导致 PTDM并发,?,推荐血压控制水平在,PTDM,患者比非,PTDM,患者要低，在,PTDM,患者出现终末器官损害,时应该进行更稳定的血压控制,例如在英国：,?,非,糖,尿,病,患,者,血,压,应,控,制,低,于,140/85mmHg,，,?,糖尿病患者血压应控制低于,130/80,mmHg,，,?,出现蛋白尿的糖尿病患者血压应控制低于,125/75,mmHg,。,?推荐血压控制水平在PTDM患者比非PTDM患者要低，在PT,PTDM,导致微血管及大血管并发症均,与高甘油三酯血症和高胆固醇血症有,关。所有,PTDM,病人均应坚持,低脂饮,食,，并在必要时接受降血脂治疗。,PTDM导致微血管及大血管并发症均与高甘油三酯血症和高,1. PTDM,是器官移植术后值得重视的并发症，移,植受者糖尿病的发病率是正常人群的,3-4,倍。,2. PTDM,是影响受者和移植物长期生存的重要危,险因素。,3. PTDM,发病包括可,调节性危险因素,和不可调节,性危险因素。,1. PTDM是器官移植术后值得重视的并发症，移植受者糖尿病,4.,可调节性危险因素中，,免疫抑制剂,致糖尿病作用更为,突出。,5.,对所有移植受者均应在手术前后施行,有关糖尿病检测,，,常规包括空腹血糖和糖耐量试验。,6.,严格有效地,控制高血糖、高血压和高血脂,具有十分重,要的意义。,4. 可调节性危险因素中，免疫抑制剂致糖尿病作用更为突出。,谢,谢,!,谢 谢 !,