各类抗菌药物的特点及临床合理应用下午点于院大礼堂课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,各类抗菌药物的特点及临床合理应用,蒋 奎 主任(执业)药师,各类抗菌药物的特点及临床合理应用 蒋 奎 主任(,1,抗菌药物的合理使用：,保持微生态的平衡：临床上治疗感染时应尽量选用不干扰或少干扰菌群的药物。针对干扰菌群程度将抗菌药物分为三类：,1、不干扰者有青霉素G、头孢克罗、头孢拉定、多粘菌素、强力霉素、红霉素、喹诺酮类、替硝唑、复方新诺明等。,2、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。,3、干扰菌群明显者有氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他定、亚胺配能、氯林可、四环素、灭滴灵。,抗菌药物的合理使用： 保持微生态的平衡：临床上,2,药效评估,最小抑菌浓度；,最小杀菌浓度；,药时曲线；,药时曲线下面积；,胞内浓度；,组织浓度；,药物后效作用。,药效评估最小抑菌浓度；,3,药代动力学/PKPD,1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,imipenem (9 例病人),meropenem (10例病人,),mg/l,小时,药代动力学/PKPD024681101001000imip,4,各种抗菌药物的PAE,抗生素,细菌,PAE（小时）,备注,体外,体内,-内酰胺类,蛋白、核酸合成抑制剂：,氨基糖苷、喹诺酮、四环素、大环内酯、克林霉素、利福霉素,G+,G-,G+,G-,1-2,1,2-6,2-6,2-6, MIC or AUC MIC,AUC,C,max,对时间依赖性抗生素 (,内酰胺类抗生素),T MIC or AUC MIC,关键是维持药物浓度高于MIC的时间 T MIC or A,7,0.1mg/ml,1.0mg/ml,图 中介耐药选择期,0.1mg/ml1.0mg/ml图 中介耐药选择期,8,MPC,MIC,防突变浓度,最小抑菌浓度,突变选择窗,10,10,CFU/ml,MPCMIC防突变浓度最小抑菌浓度突变选择窗1010CFU/,9,各类抗菌药物的特点及临床合理应用下午点于院大礼堂课件,10,各类抗菌药物的特点及临床合理应用下午点于院大礼堂课件,11,抗感染药物中以抗菌药物为主。抗菌药物系具有杀菌或抑菌活性，主要供全身（部分也可用于局部）的各种抗生素和化学合成的药物，其中，抗生素仅指对某些微生物有杀菌或抑菌作用的微生物产物及抗生素的半合成衍生物。,抗感染药物中以抗菌药物为主。抗菌药物,12,一、内酰胺类抗生素,内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。,一、内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结,13,各类抗菌药物的特点及临床合理应用下午点于院大礼堂课件,14,1青霉素类,本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂。,青霉素和（Penicillin G, Benzylpenicillin）和苄星青霉素（长效西林，Benzathine Penicillin G, Bicillin）的特点：,窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；,不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌（下称金葡菌）和表皮葡萄球菌（下称表葡菌）对其普遍耐药；,1青霉素类本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂。,15,1青霉素类,肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；,变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；,青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。,1青霉素类肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该,16,耐酶青霉素的特点：,耐青霉素酶、耐酸,窄谱；,限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；,组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和眼玻璃体液。,同类药物间的比较。,耐酶青霉素的特点：耐青霉素酶、耐酸,17,表 耐酶青霉素类药物间比较,苯唑,(Oxacillin, P12),氯唑,(Cloxacillin),氟氯,(Flucloxacillin),双氯唑,(Dicloxacillin),抗菌活性,1,1:1.5,1:1.8,1:2,半衰期(hr),1,1.5,1.8,2,蛋白结合率(%),93,94,95,97,血浓度(mg/l),16.7,18,18,23,组织浓度较高者,体液(除外腹水、痰、胎盘),胸水、骨、关节、胎盘、乳汁,均衡,骨、关节、胎盘,表 耐酶青霉素类药物间比较苯唑氯唑氟氯双氯唑抗菌活性11:,18,广谱青霉素,1）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素（Ampicillin）和羟氨苄青霉素（阿莫西林, Amoxycillin）的特点：,广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效；,对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药；,广谱青霉素1）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素（Ampicil,19,2）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素（Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋苄青霉素（Furbenicillin）等的特点：,广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染；,2）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素（Carbenicil,20,抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症；,替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30%50%；,氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。,哌拉西林与替卡西林的比较,抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉,21,表 哌拉西林与替卡西林的比较,替卡西林（羧噻吩青霉素纳）,哌拉西林（氧哌嗪青霉素）,抗菌活性,羧苄青霉素替代药，对G,比羧苄强,数倍（对铜绿假单胞菌强24倍）,抗菌谱与抗菌作用比替卡西林广和强,指征,主要用于铜绿假单胞菌及敏感的G,菌感染,对G,+,、G,、厌氧菌均有效,包括铜绿、肠杆菌科、沙雷菌有强活性,血药浓度,静注3g达239mg/L,静注1g达142mg/L,组织浓度,胸水（3060%）csf（30%）胆汁为血浓度数倍,胆汁（467mg/L）前列腺(71.5mg/L),csf（32%），皮下=血浓度,蛋白,结合率,5060%,1722%,酶联合,制剂,特美汀（替卡+克拉维酸）,他唑西林（哌拉+他唑巴坦）,表 哌拉西林与替卡西林的比较替卡西林（羧噻吩青霉素纳）哌,22,青霉素类药物的共同特点：,繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联结有较好的抑制作用，而对静止期细菌几无抑制作用。因此，一般不宜与抑菌剂合用。,因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类的细菌无细胞壁；故对人类的毒副反应小。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量和/或给药次数。,较易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；为避免药物引起的变态反应，用药前应常规做皮试（除了少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外）。,易被-内酰胺酶所水解、灭活。,临床常用青霉素类药物的抗菌活性 。,青霉素类药物的共同特点：繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞,23,表 临床常用青霉素类药物的抗菌活性,病,原,菌,氨苄,西林,青霉,素G,美西林,苯唑,西林,青霉,素V,哌拉,西林,替莫,西林,替卡,西林,G,+,球,菌,金黄葡萄球菌,a,+,+,化脓性链球菌,+,+,+,+,+,+,+,肺炎链球菌,+,+,+,+,+,+,+,粪肠球菌,+,+,+,+,G,-,细,菌,大肠埃希菌,+,+,+,+,+,克雷伯菌属,+,+,+,肠杆菌属,+,+,+,+,粘质沙雷氏菌,+,+,+,+,铜绿假单胞菌,+,+,流感嗜血杆菌,+,+,+,+,奈瑟淋球菌,+,+,+,+,+,脆弱类杆菌,+,+,+,表 临床常用青霉素类药物的抗菌活性病氨苄青霉美西林苯唑青霉,24,2头孢菌素类,头孢菌素类（Cephalisporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异 。,2头孢菌素类头孢菌素类（Cephalisporins）是,25,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,分代,临床常用品种,抗菌活性,对-内酰胺酶的稳定性,G,+,菌,G,菌,金葡萄,G,菌,第一代,头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒,+,+,+,+,第二代,头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特,+,+,+,+,第三代,头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑,+,+,+,+,第四代,头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定,+,+,+,+,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代临床常用品种抗菌活性对-,26,表 第一代头孢菌素的特点比较,品种,别名,抗阳,性菌,抗阴,性菌,耐青霉,素酶,血药,浓度,蛋白结,合率,肾毒性,其它,头孢噻吩,(Cefalotin),头孢,+,+,中,中,中,单用低,体内代谢,头孢噻啶,(Cefalordin),头孢,+,+,不耐,高,低,明显,入CSF，毒性大，已不用,头孢氨苄,(Cefalexin),头孢,+,+,耐,低,低,低,头孢唑啉,(Cefazolin),头孢,+,+,耐,高,高,轻度,含钠,头孢拉定,(cefredin),头孢,+,+,耐,低,低,低,无钠,头孢硫脒,(cefathiamidine),+,+,耐,高,低,用于抗肠球菌,表 第一代头孢菌素的特点比较品种别名抗阳抗阴耐青霉血,27,第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉等第一代头孢为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。头孢呋辛（cefuroxime）是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的-内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂。头孢替安（cefotiam）的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢菌素酶不稳定，主要作用于G,-,杆菌。头孢替胺酯为其口服制剂。,第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉等第一代头孢为广。对耐药葡萄,28,表 头孢西丁与头孢美唑的比较,头孢西丁,头孢美唑,对需氧菌,+,+,对脆弱类杆菌,+,+,对其他厌氧菌,+,+,对-内酰胺酶,稳定,稳定,肌注1g,22.5mg/l,90.1mg/l,静推1g,124.8mg/l,354.5mg/l,入CSF,+,表 头孢西丁与头孢美唑的比较头孢西丁头孢美唑对需氧菌+,29,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对-内酰胺酶稳定。第三代头孢菌素特点见表2-6。头孢噻肟（cefotaxime）对肠杆菌科细菌的作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加。头孢他啶（ceftazidime）是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松（头孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶。除头孢哌酮（cefoperazone）外，多数都能透入脑脊液，血药浓度均高。,第三代头孢菌素第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌,30,第三代头孢菌素比较,头孢他啶,CAZ,头孢三嗪,CTRX,头孢噻肟,CTX,头孢哌酮,CPZ,静注1g后血药高峰浓度（mg/L）,102,150,102,153,半衰期（hr）,1.7,8,2,1.7,蛋白结合率（%）,10-17,95,35-45,90,抗肠杆菌科,+,+,+,+,抗铜绿假单胞菌,+,+,+,+,抗G,+,菌*,+,+,+,+,厌氧菌,+,+,+,排泄,肾,肝、胆,体内代谢和肾,肝、胆,组织浓度高部位,骨、腹腔、,皮肤、CSF,皮肤、CSF、肝、胆、腹水,骨、CSF,肝、胆、子宫、,副鼻窦,影响菌群,+,+,+,+,出血倾向,+,+,对-内酰胺酶稳定性,耐,耐,耐,不耐,第三代头孢菌素比较头孢他啶头孢三嗪头孢噻肟头孢哌酮静注1g后,31,头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻肟，头孢地嗪（cefodizime）类似头孢三嗪，但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺（cefpiramide）类似头孢哌酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。,头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻肟，头孢地嗪（c,32,第四代头孢菌素,与第三代头孢比较，以上药物对广谱-内酰胺酶和部分超广谱酶稳定，与酶亲和力低（尤以AmpC酶），对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反应少。,第四代头孢菌素 与第三代头孢比较，以上药物对广谱-内酰胺酶,33,表3 各代头孢菌素抗菌活性比较,病原菌,第一代药,第二代,第三代,第四代,头孢,氨苄,头孢,唑林,头孢,克罗,头孢,呋新,头孢,西丁,头孢,他定,头孢,噻肟,头孢,吡肟,金葡萄,+,+,+,+,+,+,+,+,化脓链球菌,+,+,+,+,+,+,+,+,肺炎链球菌,+,+,+,+,+,+,+,+,粪肠球菌,大肠埃希菌,+,+,+,+,+,+,+,+,克雷伯菌属,+,+,+,+,+,+,+,+,肠杆菌属,+,+,+,粉质沙雷氏菌,+,+,+,+,流感嗜血杆菌,+,+,+,+,+,+,+,+,淋球菌,+,+,+,+,不动杆菌属,+,+,铜绿假单胞菌,+,+,+,嗜麦芽窄食单胞菌,+,+,类杆菌,+,+,表3 各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代药第二代第三代第,34,各种头孢菌素的抗菌谱比较,抗G+菌,抗G-菌,一代,二代,三代,四代,各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌一代二代,35,各代口服头孢菌素用法与剂量,药 名,用 法（g）,第一代,头孢氨苄（Cefalexin）,0.250.5 每日4次,头孢拉定（Cefradine）,0.250.5 每日3-4次,头孢羟氨苄（Cefadroxil）,0.51 每12h 1次,头孢曲嗪（Cefatrizine）,0.250.5 每日2-4次,第二代,头孢克罗（Cephaclor）,0.250.5 每日2-3次,头孢丙烯（Cefprozil）,0.250.5 每12h 1次,头孢呋辛酯（Cefuroxime axetil）,0.250.5 每12h 1次,头孢替安酯（Cefotiam hexetil）,0.20.4 每日3次,氯碳头孢（Loracarbef）,0.20.4 每12h 1次,第三代,头孢克肟（cefixime）,0.2 每12h 1次,头孢特仑酶（Cefteram pivoxil）,0.10.2 每日3次,头孢他美酯（Cefetamet pivoxil）,0.51.0 每12h 1次,头孢噻腾（Ceftibuten）,0.4 每12h 1次,头孢地尼（Cefdinir）,0.10.2 每日3次,头孢泊肟酯（Cefpodoxime proxetil）,0.20.4 每12h 1次,头孢地妥仑酯（Cefditoren pivoxil）,0.10.2 每日3次,各代口服头孢菌素用法与剂量 药 名用 法（g,36,头霉素类,有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等。头霉素的抗菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。头孢西丁与头孢美唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦（cefotetam）和头孢拉宗（ceftuperazone）应用较少，前者的半衰期较长，每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。,头霉素类有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（ce,37,氧头孢烯类,氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam, latamoxef, 噻吗灵）和氟氧头孢（flomoxef，氟吗灵）。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少。氟氧头孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，为拉氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血功能影响小，用于健康志愿者未发现血液学或生物化学的异常。,氧头孢烯类氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam,38,单环菌素类（单环-内酰胺类）,氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,单环菌素类（单环-内酰胺类）氨曲南（Aztreonan,39,-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素,-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。,-内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护-内酰胺类药物不被酶破坏（水解），起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用,-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素-内酰胺酶抑制,40,各种酶抑制剂复方制剂的比较,氨苄西林-,舒巴坦,阿莫西林-,克拉维酸,替卡西林-,克拉维酸,头孢哌酮-,舒巴坦,哌拉西林-,他唑巴坦,商品名,优力新,力百汀,特美汀,舒普深,特治星,两者含量比例,2:1,2:1,30:1/30:2,1:1,8:1,肠杆菌科,+,+,+,+,+,铜绿、沙雷菌,+,+,+,不动杆菌,+,+,嗜麦芽窄食单胞菌,+,+,+,肠球菌,+,+,+,+,中枢感染,+,各种酶抑制剂复方制剂的比较氨苄西林-阿莫西林-替卡西林-头,41,常用药物诱酶能力大小,对,酶诱导力,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉,烯 类,内酰胺,酶抑制 剂,替卡西林,哌拉西林,阿洛西林,头孢唑啉,头孢西丁,头孢三嗪,头孢他定,头孢哌酮,亚,胺,培,南,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,具有高度诱导性 轻 中 重,常用药物诱酶能力大小对青霉素类 头孢菌素类 碳青霉 内,42,各种酶抑制剂复方制剂的比较,氨苄西林舒巴坦,阿莫西林克拉维酸,替卡西林克拉维酸,头孢哌酮舒巴坦,哌拉西林他唑巴坦,商品名,优力新,力白丁,特美丁,舒普深,特治星,肠杆菌科, ,绿脓、沙雷菌, ,不动杆菌,肠球菌,嗜麦芽窄食单胞菌,中枢感染,各种酶抑制剂复方制剂的比较氨苄西林舒巴坦阿莫西林克拉维酸,43,19961998年国内外头孢菌素类不良反应事例,药名,变态,反应,肾脏,系统,血液,系统,消化,系统,神经,系统,心血管,系统,死亡,其它,合计,例数,百分比,头孢拉定,8,82,2,2,1,1,96,29.1,头孢唑啉,33,9,12,5,1,4,1,65,19.7,头孢哌酮,19,34,1,6,1,1,2,64,20.3,头孢氨苄,15,1,4,6,26,7.88,头孢噻肟,20,1,1,2,24,7.27,头孢三嗪,16,2,4,1,1,24,7.27,头孢他啶,10,4,2,16,4.85,头孢呋辛,3,1,4,1.21,头孢克洛,2,3,0.91,头孢唑肟,2,1,3,0.91,拉氧头孢,2,1,2,0.61,头孢羟氨苄,1,2,1,0.30,头孢地嗪,1,1,0.30,头孢甲肟,1,1,0.30,14种,131,130,27,11,9,5,5,12,330,19961998年国内外头孢菌素类不良反应事例药名变态肾脏,44,碳青霉烯类,进入临床应用的有亚胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特点：抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也降低其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。较易引起二重感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种。,碳青霉烯类进入临床应用的有亚胺培南（Imipenem）、美洛,45,碳青霉烯类药物比较,Imipenem (IP),Meropenem (MP),PaniPenem (PP),肾脱氢肽酶,不稳定,稳定,稳定,联合用药,加抑酶剂西司他丁,无须用,为减轻肾小管毒性配合使用倍他米隆（betamipron）,抗G,+,菌,+,+,+,抗肠球菌科,+,+,+,抗铜绿假单胞菌,+,+,+,抗厌氧菌,+,+,+,肾毒、神经毒,4g每天则毒性降低,小,小,酶诱导,强,弱,碳青霉烯类药物比较 Imipenem (IP)Meropen,46,表4 几种强有力广谱抗菌药物的比较,特点,类型,碳青霉烯类,四代,三代,泰能,美平,克倍宁,头孢吡肟,舒普深,特治星,抗菌活性,G+,泰能,G-,泰能,美平,轻,出血,肝损,引起真菌感染,常用剂量（g）,-3,-6,-6,-13.5,表4 几种强有力广谱抗菌药物的比较特点 类型碳青霉烯,47,喹诺酮类,1药物分类及抗菌活性,据1997年Andriole提出，经Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分类，喹诺酮类药物共分为四代。,喹诺酮类,48,喹诺酮类抗菌药分类,代 别,中文译名,英文名,第一代,奈啶酸,西诺沙星,吡哌酸,Nalidxic acid,Cinoxacin,Pipemidic acid,第二代,诺氟沙星o,氧氟沙星o,环丙沙星o,培氟沙星o,依诺沙星o,氟罗沙星n,洛美沙星n,左氧氟沙星n,芦氟沙星n,Norfloxacin o,Ofloxacin o,Ciprofloxacin o,Pefloxacin o,Enoxacin o,Fleroxacin n,Lomefloxacin n,Levofloxacin n,Rufloxacin n,喹诺酮类抗菌药分类 代 别中文译名英文名第一代奈啶酸Na,49,代 别,中文译名,英文名,第三代,替马沙星n,那氟沙星n,司帕沙星n,托氟沙星n,格帕沙星n,加替沙星l,帕珠沙星l,伊洛沙星l,阿拉曲沙星l,Temafiloxacin n 因毒性停用,Nadifloxacin n,Sparfloxacin n,Tosufloxacin n,Grepafloxacin n 停用,Gatifloxacin l,Pazufloxacin l,Irofloxacin l,Alatrafloxacin l,第四代,曲伐沙星l,莫西沙星,克林沙星,du-6895a,Trovafloxacin l 因毒性停用,Moxifloxacin,Clinafloxacin 因毒性停用,代 别中文译名英文名第三代替马沙星nTemafiloxa,50,第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感染。但因其不良反应严重，多已弃而不用。,第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌活性见表。90年代上市的洛美沙星，体内抗菌活性优于环内沙星，半衰期为8.5h。芦氟沙星和氟罗沙星的半衰期分别为35h和12h，前者在前列腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的5型异构体，作用强一倍，不良反应少。总之，第二代喹诺酮类抗菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴性杆菌有效，而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较广泛。,第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿假单胞菌作用不强，,51,氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较,细菌,环丙沙星,氧氟沙星,诺氟沙星,左氧氟沙星,依诺沙星,肠杆菌科细菌,1）,3,3,3,3,3,沙门氏菌/沙雷氏菌,3,3,3,3,3,流感嗜血杆菌,3,3,3,3,3,铜绿假单胞菌,3,2,2,2,2,金黄色葡萄球菌(MSSA),2,2,1,1,1,链球菌(A族/肺炎链球菌),1,1,0,0,0,与茶碱的互相作用,3）,+,+,1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌,2）0无抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性强,3）作用微弱，+有作用，+有强作用,氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较 细菌环丙沙星氧氟沙星诺氟沙星,52,第三代氟喹诺酮类药物,除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体（结核分枝杆菌、衣原体、支原体等），并且对革兰阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。,托氟沙星抗革兰阳性菌和厌氧菌活性比第二代品种强，半衰期为4.17h，对金黄色葡萄球菌的活性是环丙沙星的8倍，诺氟沙星的32倍。,第三代氟喹诺酮类药物除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗,53,那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌等都有效，而且对产-内酰胺酶的细菌及甲氧西林耐药性金葡菌同样有效。有皮肤感染主要致病菌疱疮丙酸杆菌的MIC为0.78mg/L，目前使用其1%软膏治疗痤疮与脓疱疮。,司帕沙星抗革兰阴性菌的活性与环丙沙星相似，而抗葡萄球菌（包括甲氧西林耐药性金葡菌）、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮类药物中最强者，半衰期约10h，与茶碱、非甾体抗炎药无互相作用。司帕沙星对结核分枝杆菌的活性是第二代喹诺酮类药物的330倍，与异烟肼和利福平相当，这在临床上具有重要意义。,那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌等都有效，而且对产-内,54,第四代喹诺酮类抗感染药物,以Du-6859a为代表可称是超广谱抗感染药物。Du-6859的药物动力学参数中，半衰期为4.4-5.0h，血清蛋白结合率约50%，主要经肾排泄，服药48h内尿中以原形药排出69%74%，耐受性良好。其对革兰阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优，对甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MSSA,MRSA）、肠球菌的作用更强，对拟杆菌的作用则与司帕沙星、托氟沙星相似，对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌等亦具有良好的活性。但其作用机理值得进一步研究。,第四代喹诺酮类抗感染药物以Du-6859a为代表可称是超广谱,55,喹诺酮类药物作用特点,抗菌谱广：除对G,杆菌有强大作用外，尚对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。,体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。,多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。,血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便。,喹诺酮类药物作用特点抗菌谱广：除对G杆菌有强大作用外，尚对,56,喹诺酮,: 安全性与耐受性,皮肤,: 光毒, 潮红 (,LOM, SPX),跟腱,: 跟腱炎/跟腱撕裂 (,all),CNS=central nervous system,GAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfloxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al.,J Respir Dis,. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,CNS: 眩晕,(,TVA 11%, GAT 3%),失眠,(,OFX),中风,(,LOM),头痛,(,GAT 4%),Heart: QT间期延长,(,SPX, GRX),胃肠道：,恶心,(,GAT 8%, LVX 1.3%), 腹泻,(,GAT 4%),喹诺酮: 安全性与耐受性皮肤: 光毒, 潮红 (LOM,57,用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女。,不宜常规用于18岁以下小儿各种感染。,不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。,避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药同用。,不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。,不宜与制酸剂同用。,用药注意事项不宜用于孕妇、哺乳期妇女。,58,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较,适应症 轻、中、重感染 中、重度感染,耐药性 较易，尤以铜绿 不易(铜绿除外),血药浓度 10mg/L 数10-100mg/L以上,抗生素后效应 有 对G-无,细胞内杀菌 易进入 不易,前列腺 易进 不易,炎性CSF 进入少 达有效水平,禁忌 儿、孕、神经系疾病 无,给药方式 浓度依赖 时间依赖,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较 适应症,59,大环内酯类,大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。,大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同代,60,大环内酯类药物,本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点：,口服吸收完全，不受胃酸影响；,血药及组织浓度增高；,半衰期长；,主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强；,副作用小。,大环内酯类药物 本类药物新品种有阿齐、克,61,14、15、16、元环内酯类抗生素,天然品种（第一代）,半合成新红霉素衍生物（第二代）,14元环,红霉素Erythromycin,克拉霉素Clarithromycin,罗红霉素Roxithromycin,氟红霉素Flurithromycin,地红霉素Dirithromycin,15元环,阿奇霉素Agithromycin,16元环,柱晶白霉素Leucomycin,罗他霉素Rokitamycin,麦地霉素Medemycin,欧美卡霉素Miocamycin,交沙霉素Josamycin,螺旋霉素Spiramycin,乙酰螺旋霉素Acetyspiramycin,14、15、16、元环内酯类抗生素天然品种（第一代）半合成新,62,新大环内酯类药物比较,新大环内酯类药物比较,63,大环内酯类抗生素特点,天然品种,半合成衍化物,抗菌谱,G,+,球菌、军团菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、部分厌O,2,菌,保留天然品种抗菌谱，使抗菌活性增强,酸碱度,对胃酸不稳定，PH4时抗菌活性降低,对胃酸稳定，不易被胃酸破坏,组织浓度与血浓度,组织浓度高，血浓度低,同左，血浓度比天然品种高,细胞内外浓度比,6.6,1679,半衰期,短,半衰期长（除罗他霉素外）,不良反应,常见,少见、轻,抗生素后效应,短,长,大环内酯类抗生素特点天然品种半合成衍化物抗菌谱G+球菌、军团,64,新大环内酯类药物对不同病原体的选用(按作用强度排列),G +菌：克拉最强，其他均可,流感嗜血杆菌：阿齐、克拉,卡地莫拉菌：阿齐,淋球菌：阿齐,肠杆菌、沙门菌、志贺菌：阿齐最有效，但不常用,空肠弯曲菌、幽门螺杆菌：阿齐、地红,嗜军团菌：克拉、米欧卡、罗他,厌氧菌：罗他、克拉,支原体：队齐、克拉,衣原体：克拉、罗红,脲原体：克拉、米欧卡、阿齐、罗红,乌分枝杆菌：克拉、阿齐、罗红,弓形体：克拉(乙胺嘧啶)、阿齐,包柔螺旋体：克拉、阿齐、地红、罗红,莱姆氏病：阿齐,新大环内酯类药物对不同病原体的选用(按作用强度排列)G +菌,65,感染性疾病：,细菌性血管瘤病：消除皮损,L型细菌感染,巴西紫癜热,猫抓病,立克次氏体感染,结核病(定性脓疡、卡介苗局部脓疡),海分枝杆菌感染,Cryptosporidum parvam(球虫寄生体),麻风,感染性疾病：细菌性血管瘤病：消除皮损,66,大环内酯类抗生素的临床拓宽使用,非感染性疾病：,冠心病(肺炎衣原体、幽门螺杆菌),闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎,肺大疱：化学刺激作用破坏肺大疱(封闭),老年性慢性便秘、术后肠胀气：有效促进结肠动力,新生儿胸糜胸：有效粘连胸膜间隙,骨髓瘤：对免疫影响,哮喘、平喘(抑制巨噬细胞产生炎性介质),克隆氏病,大环内酯类抗生素的临床拓宽使用 非感染性疾病：,67,氨基糖苷类药物,来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。,来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。,半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）,氨基糖苷类药物来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素,68,作用特点,水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂,抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G,杆菌有良好抗菌作用。,作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。,同类药物间有交叉耐药性。,蛋白结合率低。,口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。,主要不良反应为肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用。,药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药12次即可。,作用特点水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂,69,氨基苷类药物的毒性比较,(1)亚临床耳毒性发生率约1020%。,(2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。,(3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。,氨基苷类药物的毒性比较 (1)亚临床耳毒性发生率约1020,70,针对不同病原体选用氨基糖苷类药物情况,病原菌,氨基糖苷类,联合用药,克雷伯菌属,阿米卡星 庆大霉素,抗铜绿假单胞活性青霉类,妥布霉素 奈替米星,第三代头孢菌素,产气肠杆菌,阿米卡星 庆大霉素,抗铜绿假单胞活性青霉素类,妥布霉素 奈替米星,第三代头孢菌素,粘质沙雷菌,庆大霉素,抗铜绿假单胞活性青霉素类,第三代头孢菌素,铜绿假单胞菌,妥布霉素 庆大霉素,抗铜绿假单胞活性青霉素类,阿米卡星,抗铜绿假单胞活性头孢菌素,土拉杆菌,链霉素 庆大霉素,无,流产布鲁菌,庆大霉素 链霉素,多西环素,鼠疫杆菌,链霉素 庆大霉素,无,针对不同病原体选用氨基糖苷类药物情况 病原菌氨基糖苷类联合,71,病原菌,氨基糖苷类,联合用药,草绿色链球菌,庆大霉素,青霉素,粪肠球菌,庆大霉素,青霉素,金葡菌,庆大霉素*,氯唑西林 奈夫西林,表皮葡萄球菌,庆大霉素,万古霉素 利福平,淋球菌,大观霉素,无,鸟分支杆菌,阿米卡星,多种药物联合,溶组织阿米巴原虫,巴龙霉素,无,巴氏隐孢子虫,巴龙霉素,无,结核杆菌,链霉素,多种药物联合,病原菌氨基糖苷类联合用药草绿色链球菌庆大霉素青霉素粪肠球菌庆,72,肽类抗生素,1万古霉素,（Vancomycin）,去甲万古霉素,（Norvancomycin）,万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与CSF中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达1.24.8mg/L。,肽类抗生素1万古霉素（Vancomycin）去甲万古霉素（,73,不良反应与预防,不良反应:耳毒性（耳鸣至耳聋）；肾毒性（损伤肾小管）；变态反应如药物热、皮疹、瘙痒、红人综合症；其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。,预防：临床密切观察；监测血药浓度以控制其峰浓度；静脉滴注给药，1克药物溶于500ml液体内，滴注1小时以上；药物疗程不超过1014天。,不良反应与预防 不良反应:耳毒性（耳鸣至耳聋）；肾毒,74,替考拉宁（Teicoplanin）,替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长（47小时），可以每天给药1次。与万古霉素区别在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉宁的不良反应比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古霉素有交叉过敏反应。,替考拉宁（Teicoplanin）替考拉宁结构类似万古霉素，,75,林可霉素（Lincomycin） 和克林霉素（Clindamycin）,作用机制同红霉素。林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用比前者强48倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。,所有G,菌及肠球菌均对之耐药。,林可霉素（Lincomycin） 和克林霉素（Clind,76,林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入乳汁，但不能透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入CSF中或脑脓肿之脓液中，CSF中药物浓度约为血浓度之40%。,与林可霉素比较，克林霉素在休内外的抗菌作用更强，骨中浓度更高。肾功能减退时其半衰期延长不如林可霉素明显。不良反应有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。其他少见的不良反应有一过性转氨酶升高；白血球和血小板减少；大剂量快速静脉滴注可引起心电图变化甚至心跳停止。,林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高,77,磷霉素（Fosfomycin）,本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低。,磷霉素（Fosfomycin）本药属快效杀菌剂，通过关键性转,78,磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷霉素与多种抗菌药物有好的协同作用。,近年报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法，用磷霉素加诺氟沙星（或氟氧头孢、头孢他定等）治疗MRSA或铜绿假单胞菌感染，后者如静脉注射磷霉素2g，60分钟后再点滴头孢哌酮/舒巴坦（或阿米卡星等）。,磷霉素（Fosfomycin）,磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，,79,四环素类药物,目前常用有四环素（Tetacycline）、多西环素（Doxycyoline）、米诺环素（Minocycline）、甘氨四环素（Glycylcycline）。,属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。,抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。近来报导新的甘氨四环素具有高效低毒特点，尤其适用于G+球菌。,四环素类药物目前常用有四环素（Tetacycline）、多,80,四环素类药物,四环素不良反应除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙齿黄染；可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内高压反应（停药可恢复）；可引起二重感染。米诺环素可引起耳前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，可安全用于肾功能不全者，口服方便，常用于门诊一般性感染。,由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎。,四环素类药物四环素不良反应除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过,81,氯霉素（Chloramphenicol）,属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。,氯霉素（Chloramphenicol）属快效抑菌剂，由于其,82,药物选用及方法,一、看病人，立即评估：,1.轻、中、重,重：呼吸机相关性肺炎、医院获得性肺炎、败血症、休 克（感染性）、脑膜炎、术后腹膜炎,2.受体免疫情况,正常,降低：白细胞降低、免疫抑制剂治疗、年龄（60;2岁）、器官移植、AIDS,其发热结合免疫抑制程度按中、重处理。,3.全身或局灶感染：按炎症部位药物浓度选药,4.病原体：,耐药程度：细菌种类：,住院时间长短：院内、院外,本院常见菌的耐药谱,药物选用及方法一、看病人，立即评估：,83,二、方法：,1.重症：预后与起始治疗方案密切相关；,2.轻、中：针对耐药考虑：,ESBL:泰能（碳青霉烯类）、舒普深（酶联合制剂）、头霉素类、丁卡、马斯平,AmpC: 泰能（碳青霉烯类）、丁卡、马斯平,MRSA:万古霉素,VRE：替考拉宁,耐药菌株上楼梯,二、方法：1.重症：预后与起始治疗方案密切相关；,84,三、降低耐药性：,均匀使用各种药,重症用药注意单用有诱酶作用,区分污染菌和病原菌：控制滥用,时间依赖和浓度依赖,防止出现“突变选择窗”,三、降低耐药性：均匀使用各种药,85,联合用药,一、一般情况只需单用：,轻症、中度感染者，局灶感染着，,药敏试验证实的敏感药物，,明显诱酶药物单用：如头孢西丁、泰能、克拉,维酸联合制剂，,泰能、美平、马斯平、舒普深、特治星。,联合用药一、一般情况只需单用：,86,二、联合用药一般只需二联，其应用指针：,严重感染，,不明病原的重型感染，,混合感染，,避免耐药和毒副反应。,二、联合用药一般只需二联，其应用指针：严重感染，,87,三、联合用药技巧：,磷霉素的联用,-内酰胺类+氨基糖苷类,快效杀菌剂与快效抑菌剂,前者大剂量，后者小剂量,前者先用，后者后用,三、联合用药技巧：,88,四、错误联合：,两者有相同毒性，,两者抗菌谱等同，,两者作用于细菌同一靶位。,四、错误联合：两者有相同毒性，,89,经常,不断地学习,你