《药理学》调血脂药与抗动脉粥样硬化药课件

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内容提要,2,（,2,）主要降低,TG,及,VLDL,的药物,贝特类,烟酸,（,3,）降低,LP,（,a,）的药物,3.,抗氧化剂,4.,多烯脂肪酸,5.,黏多糖和多糖类,内容提要,（2）主要降低TG及VLDL的药物 内容提要,3,教学基本要求,掌握：,他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应,。,熟悉：,胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪 酸的调血脂作用。,了解：,血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和 多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。,教学基本要求 掌握：,4,一、血脂与脂蛋白,血脂：,包括,胆固醇,（,cholesterol, Ch,）、,三酰甘油,（,triglyceride, TG,）、,磷脂,（,phospholipid, PL,） 和,游离脂肪酸,（,free fatty acid, FFA,）等,。,脂蛋白：,血脂与载脂蛋白（,apoprotein, apo,）结合形成,脂蛋白,（,lipoprotein, LP,）。脂蛋白可分为,乳糜微粒,（,chylomicron, CM,）、,极低密度脂蛋白,（,very low density lipoprotein, VLDL,）、,低密度脂蛋白,（,low density lipoprotein, LDL,）和,高密度脂蛋白,（,high density lipoprotein, HDL,）,。,第一节 调血脂药,一、血脂与脂蛋白 第一节 调血脂药,5,CM,VLDL,IDL,LDL,HDL,脂蛋白（,LP,）,血脂,载脂蛋白,(apo),：,A,，,B,，,C,，,D,，,E,胆固醇（,ch,）,胆固醇酯（,CE,）,游离胆固醇（,FC,）,总胆固醇（,TC,）,三酰甘油（,TG,）,磷脂（,PL,）,游离脂肪酸（,FFA,）,CM脂蛋白（LP）血脂载脂蛋白(apo)：A，B，C，D，E,6,表,27-1,高脂蛋白血症的分型,TC TG,CM,、,VLDL,TG,VLDL,TC TG,IDL,TC TG,VLDL,、,LDL,b,TC,LDL,a,TC TG,CM,脂质变化,脂蛋白变化,分型,第一节 调血脂药,表 27-1 高脂蛋白血症的分型TC TGCM、V,7,二、主要降低,TC,和,LDL,的药物,（一）他汀类,羟甲基戊二酸甲酰辅酶,A,（,3-hydroxy-3- methylglutaryl CoA,，,HMG-CoA,）还原酶抑制剂,洛伐他汀（,lovastatin,）,辛伐他汀（,simvastatin,）,普伐他汀（,pravastatin,）,氟伐他汀（,fluvastatin,）,阿伐他汀（,atorvastatin,）,第一节 调血脂药,二、主要降低TC和LDL的药物 第一节 调血脂药,8,【体内过程】,他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。,第一节 调血脂药,【体内过程】 第一节 调血脂药,9,第一节 调血脂药,【,药理作用,】,1,调血脂作用及作用机制,他汀类与,HMG-CoA,的化学结构相似，且和,HMG-CoA,还原酶的亲和力高出,HMG-CoA,数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。,HMG-CoA,还原酶,甲羟戊酸（,MVA,）,胆固醇（,Ch,）,他汀类,抑制,负反馈调节,LDL,受体,LDL,VLDL,TG,HDL,第一节 调血脂药 【药理作用】 HMG-CoA还原酶甲,10,第一节 调血脂药,2,非调血脂作用,* 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质,的反应性,* 抑制血管平滑肌细胞（,VSMCs,）的增殖和迁移，,促进,VSMCs,凋亡,* 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉,粥样硬化斑块稳定和缩小,* 降低血浆,C,反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的,炎性反应,* 抑制单核细胞,-,巨噬细胞的黏附和分泌功能,* 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,第一节 调血脂药 2非调血脂作用,11,第一节 调血脂药,【临床应用】,* 主要用于杂合子家族性和非家族性a、b,和型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和,肾病综合征引起的高胆固醇血症。,* 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄,预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的,排异反应和治疗骨质疏松症,。,第一节 调血脂药 【临床应用】,12,第一节 调血脂药,【,不良反应及注意事项,】,大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、,皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状,性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶,(CPK),升高，停药,后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有,活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原,有肝病史者慎用。,第一节 调血脂药 【不良反应及注意事项】,13,第一节 调血脂药,【,药物相互作用,】,与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清,TC,及,LDL-C,的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增,强降低,TG,的效应；与环孢素或大环内酯类抗生,素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类,抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。,第一节 调血脂药 【药物相互作用】,14,第一节 调血脂药,（二）胆汁酸结合树脂,此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结,合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量,消耗胆固醇，使血浆,TC,和,LDL-C,水平降低。常用,考来烯胺和考来替泊。,【,药理作用,】,能降低,TC,和,LDL-C,，,HDL,几无改变，,对,TG,和,VLDL,的影响较小。,【,临床应用,】,适用于,a,及,b,及家族性杂合子,高脂蛋白血症，对纯合子家族性,高胆固醇血症无效。,第一节 调血脂药 （二）胆汁酸结合树脂,15,第一节 调血脂药,（二）胆汁酸结合树脂,【,不良反应,】,应用剂量较大时，考来烯胺有特殊,的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹,胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨,酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。,【,药物相互作用,】,在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、,保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、,口服抗凝药、脂溶性维生素（,A,、,D,、,E,、,K,）、,叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。,第一节 调血脂药 （二）胆汁酸结合树脂,16,第一节 调血脂药,（三）酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶抑制药,甲亚油酰胺（,melinamide,）,抑制酰基辅酶,A,胆固,醇酰基转移酶（,acyl-coenzyme A cholesterol,acyltransferase, ACAT),阻滞细胞内胆固醇向胆,固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞,胆固醇在肝形成,VLDL,，并且阻滞外周组织胆固醇,酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆,化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于,型,高脂蛋白血症。,第一节 调血脂药 （三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药,17,第一节 调血脂药,二、主要降低,TG,及,VLDL,的药物,（一）贝特类,(fibrates,，苯氧芳酸衍生物）,目前常用的贝特类：,吉非贝齐（,gemfibrazil,）,苯扎贝特（,benzafibrate,）,非诺贝特（,fenofibrate,）等。,第一节 调血脂药 二、主要降低TG及VLDL的药物,18,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/25,19,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/9/119,第一节 调血脂药,贝特类,(fibrates,）,【,体内过程,】,口服吸收快而完全，在血液中与血,浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部,在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排 出。,第一节 调血脂药 贝特类 (fibrates）,20,第一节 调血脂药,【,药理作用及机制,】,贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降,低血浆,TG,、,VLDL-C,、,TC,、,LDL-C,；能升高,HDL-,C,。,非调脂作用,有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用,等。,第一节 调血脂药 【药理作用及机制】,21,第一节 调血脂药,【,贝特类调血脂作用机制,】,*,抑制乙酰辅酶,A,羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入,肝合成,TG,及,VLDL,*,增强,LPL,活化，加速,CM,和,VLDL,的分解代谢,* 增加,HDL,的合成，减慢,HDL,的清除，促进胆固醇逆化转运,* 促进,LDL,颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇,激素受体类的核受体,-,过氧化物酶体增殖激活受体,（,peroxisome proliferator activated receptor-,PPAR-,），调节,LPL,、,apoC,、,apoAI,等基因的表达，,降低,apo C,转录、增加,LPL,和,apoAI,的生成。,第一节 调血脂药 【贝特类调血脂作用机制】,22,第一节 调血脂药,【,临床应用,】,用于原发性高,TG,血症，对,型高脂蛋白血,症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，,亦可用于,2,型糖尿病的高脂蛋白血症。,第一节 调血脂药,23,第一节 调血脂药,【,不良反应,】,主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀,等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。,偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可,恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者,禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与,他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。,第一节 调血脂药 【不良反应】,24,第一节 调血脂药,烟酸（,nicotinic acid,）,【,体内过程,】,口服吸收迅速而完全，生物利用度,95%,，,t,peak30,60,分。血浆蛋白结合率低,迅,速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经,肾排出，,t,1/2,20,45,分。,第一节 调血脂药 烟酸（nicotinic acid）,25,第一节 调血脂药,烟酸（,nicotinic acid,）,【,药理作用,】,降低血浆,TG,和,VLDL,，降低,LP,（,a,）,【,作用机制,】,烟酸降低细胞,cAMP,的水平，使脂肪,酶的活性降低，脂肪组织中的,TG,不易分 解出,FFA,肝合成,TG,的原料不足，减少,VLDL,的合成,和释放,使,LDL,来源减少。烟酸还抑制,TXA,2,的,生成，增加,PGI,2,的生成，发挥抑制血小板聚集,和扩张血管的作用。,第一节 调血脂药 烟酸（nicotinic acid）,26,第一节 调血脂药,烟酸（,nicotinic acid,）,【,临床应用,】,广谱调血脂药，对,b,和,型最,好。适用于混合型高脂血症、高,TG,血症、低,HDL,血症及高,LP,（,a,）血症。,【,不良反应及注意事项,】,皮肤潮红及瘙痒，刺,激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功,异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖,尿病及肝功异常者禁用。,第一节 调血脂药 烟酸（nicotinic acid）,27,第一节 调血脂药,阿西莫司（,acipimox,）,作用类似烟酸，可使血浆,TG,明显降低，,HDL2,升高,除用于,b,、,和,型高脂血症外，也适用高,LP,（,a,）血症及,2,型糖尿病伴有高脂血症患者。,第一节 调血脂药 阿西莫司（acipimox）,28,第一节 调血脂药,三、降低,LP,（,a,）的药物,降低血浆,LP,（,a,）水平，可防治动脉粥,样硬化 。烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸,生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑,嗪等可降低血浆,LP,（,a,）。,第一节 调血脂药 三、降低 LP（a）的药物,29,第二节 抗氧化剂,普罗布考（丙丁酚，,probucol,）,【,体内过程,】,口服吸收不规则，饭后服可增加吸,收。血清中浓度较低，,t,peak,为,24,小时,长期服用,3,4,个月达,C,ss,。,第二节 抗氧化剂 普罗布考（丙丁酚，probucol）,30,第二节 抗氧化剂,普罗布考,【,药理作用及机制,】,阻断脂质过氧化，减少脂,质过氧化物（,lipid peroxidates, LPO,）的产,生，减缓动脉粥样硬化病变。,作用机制,与抗氧作用、调血脂作用及影响动脉,粥样硬化病变等有关。,第二节 抗氧化剂 普罗布考,31,第二节 抗氧化剂,普罗布考,【,临床应用,】,用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于肾病综合征或糖尿病的,型脂蛋白血症也有效。并可预防,PTCA,后的再狭窄。,【,不良反应,】,不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。,第二节 抗氧化剂 普罗布考,32,第三节 多烯脂肪酸,一、,n-3,型多烯脂肪酸,二十碳五烯酸（,eicosapentaenoic acid, EPA,）,二十二碳六烯酸（,docosahexaenoic acid, DHA,）,【,药理作用与机制,】,1,调血脂作用：,抑制肝合成,TG,、,apoB,，提高,LPL,活性，促进,VLDL,分解,2,非调血脂作用：,抗血小板聚集、抗血栓形成、扩张血管；,抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移；增加红细胞可塑性，改,善微循环；减弱白细胞的黏附和趋化。,第三节 多烯脂肪酸 一、n-3型多烯脂肪酸,33,第三节 多烯脂肪酸,n-3,型多烯脂肪酸,【,临床应用,】,适用于高,TG,性高脂血症。对心肌,梗死患者的预后有明显改善。亦可用于糖尿病,并发高脂血症等。,【,不良反应,】,不良反应少、轻。,第三节 多烯脂肪酸 n-3型多烯脂肪酸,34,第三节 多烯脂肪酸,二、,n-6,型多烯脂肪酸,主要来源于植物油，有亚油酸（,linoleic acid,LA ),和,-,亚麻酸（,-linolenic acid,-LNA,）。,常用,月见草油,（,evening primrose oil,）和,亚油酸,（,linoleic acid,）。用于防治冠心病及心肌梗死等，,但作用较弱。,第三节 多烯脂肪酸 二、n-6型多烯脂肪酸,35,提问与解答环节,Questions And,Answers,提问与解答环节,36,谢谢聆听,学习,就是,为了达到一定目的而努力去干,是,为一个目标去战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和,挫折,Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard, Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal,谢谢聆听Learning Is To Achieve A C,37,