原发性胆汁性肝硬化指南解读(培训类)课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,医学培训,*,Click to edit Master title style,LOGO,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,医学培训,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,原发性胆汁性肝硬化,Primary Biliary Cirrhosis,（,PBC,）,指南与进展,2014.11.26,1,医学培训,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cir,概述,一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病,一种原因不明的主要由,T,细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症,一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变,自身免疫有关,小叶间破坏呈不可逆进行性进展,80%-90%,为女性,84%,伴有肝外自身免疫性综合征,2,医学培训,概述一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病2医学培训,发现史,1826,年，,Rayer,发表了第一篇有关,黄瘤,发生在中年妇女身上的文章。,1851,年，,Addison,和,Gall,观察到了皮肤的,结节性黄瘤和肝脏病理,的相关性。,Virchon,是第一位描述这些,皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化,的相关性。,在,1876,年，,Hanot,描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的,胆汁郁积是瘙痒的原因,。,3,医学培训,发现史1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇,病因学,PBC,发病原因不清楚，有以下因素：,1,、遗传因素,2,、环境因素,3,、免疫学的因素,4,、细菌学的因素,5,、淋巴细胞改变,6,、白三烯作为致病因素,7,、肝细胞膜抗体,4,医学培训,病因学PBC 发病原因不清楚，有以下因素：4医学培训,遗传因素,自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因,单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员,遗传易感性，通过免疫调节基因致病,PBC,及其它自身免疫性疾病女性患者,X,染色单体增加,导致特定的,X,连锁基因单倍体不足,PBC,患者胆管细胞表达,雌激素受体,雌激素受体基因多态性与,PBC,病存在联系,雌激素信号可维持胆管细胞正常形态,5,医学培训,遗传因素自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因5医学培训,环境因素,环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身连续性免疫反应,PBC,最常发生于工业和煤炭开采地区（英国）,大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约）,硫辛酸,及同类化合物（,6-,溴己酸）,可以和抗线粒体抗体发生交叉反应,可以在实验动物中诱导产生,AMA,微生物 细菌含有,丙酮酸脱氢酶复合物（,PDC,）,可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应,PBC,患者肝组织引流区淋巴结中发现,人类反转录病毒,6,医学培训,环境因素环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自身,免疫因素,AMA,靶抗原是,2-,酮酸脱氢酶复合物成员,PDC,PBC,患者,T,细胞自身免疫应答可能会导致胆管损伤,CD4,、,CD8,自身反应性,T,细胞靶抗原为,PDC-E2,胆管损伤程度与与,T,细胞对自身,PDC,攻击程度一致,CD4 T,细胞亚群分泌,IL-17,7,医学培训,免疫因素AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合物成员PDC7医学培,抗线粒体抗体（,AMA,）,线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（,PDC,）表达,高度特异,见于,90%-95%,患者（,vs 1%,）,8,医学培训,抗线粒体抗体（AMA）8医学培训,原发性胆汁性肝硬化（,PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,9,医学培训,原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破,流行病学,女性,65/100 000,，男性,12/100 000,有家庭聚集性,病人亲属的线粒体抗体检出率升高,环境因素,90%,的,PBC,患者为女性,年龄多为,4060,岁，也有小至,20,岁或大至,80,岁,10,医学培训,流行病学女性65/100 000，男性12/100 0001,自然史,一般人群,AMA,阳性率,0.5%,从,AMA,阳性到持续肝功能异常,6,年,（,1-19,年）,AMA,阳性发展为,PBC,不到,10%,无症状患者,10,年生存率,50%-70%,无症状患者平均生存期,16,年,有症状患者平均生存期,5-8,年,组织学分期进展,1,期,1.5,年,54%,的无症状,PBC,患者死于其它疾病,11,医学培训,自然史一般人群AMA阳性率0.5%11医学培训,英国,770,例,PBC,患者，,5,年肝衰竭,15%,欧洲,236,例,PBC,患者，,5,年肝衰竭,25%,256,例,PBC,患者（,28%,肝硬化），随访,5.6,年，,食管静脉曲张,31%,，,食管静脉曲张患者,3,年生存率,59%,，,第,1,次出血后,3,年生存率,46%,。,12,医学培训,英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15%12医学培训,诊断,符合下列标准中的两项,胆汁淤积的生化学证据：,ALP,升高；,（,ALP,2ULN,，或,GT,5ULN,）；,AMA,阳性；,肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。,13,医学培训,诊断符合下列标准中的两项13医学培训,生化检测,ALP,肝内胆管缺失、炎症严重度；,ALT/AST,汇管区、小叶坏死和炎症程度；,IgG,升高,汇管区、小叶坏死和炎症程度；,胆红素,肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度,自发性消退的黄疸,可除外,PBC,ALT,、,AST,升高,4,倍,可能存在其它疾病,14,医学培训,生化检测ALP肝内胆管缺失、炎症严重度；14医学培训,Immunological abnormality,Autoantibody Positive rate,AMA/AMA-M2 96%,RF 70%,SMA 66%,Thyroid specific antibody 41%,ANA 23%,anti-DNA Ab 22%,IgM, 80%,15,医学培训,Immunological abnormality,Histology,组织学上分四期：,期,，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤）,期，,小胆管增生,期，,疤痕（间隔纤维化和桥接形成）,期，,肝硬化,唯一有诊断意义的病变是,间隔或小叶间胆管受损,这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。,16,医学培训,Histology组织学上分四期：这种分期具有局限性，因为肝,每期大约历经,2,年,肝活检并非诊断,PBC,所必需,PBC,活检取样误差很常见,年龄超过,70,岁或有其它严重并发症，,PBC,不改变预期寿命，不需要肝活检,17,医学培训,每期大约历经2年17医学培训,组化：,PBC,病人的,Mallory,（,马洛里,）小体 （,820,）,18,医学培训,组化：PBC病人的Mallory （马洛里）小体 （ 8,病理组化：,PBC,病人的胆汁淤积 （,1600,）,19,医学培训,病理组化：PBC病人的胆汁淤积 （ 1600）1,临床表现,疲乏,瘙痒,干燥,综合征,(,Sjogren syndrome,，,SS,),门脉高压,骨质疏松,高脂血症,维生素缺乏,20,医学培训,临床表现疲乏20医学培训,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现,碱性磷酸酶升高,谷氨酰转肽酶升高,高胆红素血症,高结合胆红素血症,高胆固醇血症及黄色瘤形成,血清胆汁酸盐升高,CA-199,升高,肝外表现,瘙痒,疲倦,脂肪吸收不良所致脂肪泻,脂溶性维生素吸收不良,胆固醇吸收不良,骨质疏松,21,医学培训,胆汁淤积的临床和生化表现胆汁成分淤积表现肝外表现21医学培训,PBC: Clinical manifestation,Fatigue,（乏力）,70,Pruritus,（瘙痒）,69,Jaundice,（黄疸）,30,Pigmentation,（色素沉着）,55,Hepatomegaly,（肝肿大）,50,Splenomegaly,（脾肿大）,30,Xanthoma,（黄瘤）,20,Asymptomatic,（无症状 ）,30,22,医学培训,PBC: Clinical manifestationFat,PBC5,期,Schaffner,和,Popper,划分,PBC,为,5,个期,1,、前驱期,2,、少症状期,3,、有症状无黄疸期,4,、黄疸期,5,、后期,23,医学培训,PBC5期Schaffner和Popper划分PBC为5个期,1,、前驱期,无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ）,轻度肝肿大,（,30%,），不伴脾肿大,若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断,24,医学培训,1、前驱期无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ）24,2,、少症状期,频繁加重的,瘙痒,轻度心理改变去看精神科,乏力，可能发生关节痛,肝肿大（,50%,），多无脾大，食管静脉曲张出血少见,25,医学培训,2、少症状期频繁加重的瘙痒 25医学培训,3,、有症状无黄疸期,瘙痒,-,瘙痕遍布背部、四肢,乏力减轻,睑黄瘤和黄瘤不常观察到,可导致肢体感觉异常,可见肝掌，蜘蛛痣,，偶见手指杵状变。,26,医学培训,3、有症状无黄疸期瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢26医,分别出现什么现象,4,、黄疸期,瘙痒、黄疸,血清胆红素通常超过,5mg/dL,脂溶性维生素吸收障碍,（,VitA,、,D,、,E,、,K,）,少数病人出现血铜,尿铜排出,27,医学培训,4、黄疸期瘙痒、黄疸27医学培训,5,、后期,肝硬化完整征象,黄疸可伴随,皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤,以及肝掌增多,腹水，食管胃底静脉曲张出血,脓毒症或肝昏迷最终引致死亡,肝细胞癌发生 （,33%,的男性和,5%,的女性病人）,28,医学培训,5、后期肝硬化完整征象 28医学培训,29,医学培训,29医学培训,PBC: Differential diagnosis,PBC,female +,pruritus+,ALT/ASL,AKP/rGT,AMA-M2,ERCP,Sjogren,AIH,young /middle age femle,pruritus+,ALT/AST,AKP/rGT,ANA/SMA/LKM1/SLA,ERCP,SLE/RA,PSC,male+,pruritus+,ALT/ASL,AKP/rGT,ANCA,ERCP,UC,30,医学培训,PBC: Differential diagnosis,特殊情况,AMA,阴性,PBC,与,AMA,阳性,PBC,临床表现、肝脏组织学及自然史基本一致。,抗核抗体（,ANA,）,/,抗平滑肌抗体（,SMA,）阳性。,诊断需肝脏活检证实。,MRCP/ERCP,排除原发性硬化性胆管炎,/,胆道梗阻。,瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如,RA,、硬皮病）多见；,IgM,水平低,对,UDCA,生化反应无区别,31,医学培训,特殊情况AMA阴性PBC31医学培训,PBC-AIH,重叠综合征,AMA,阳性,PBC,+AIH,先有,PBC,，后出现,AIH,，多见,先有,AIH,后有,PBC,，少见,确诊为,PBC,者，应考虑是否存在,PBC-AIH,重叠,32,医学培训,PBC-AIH重叠综合征32医学培训,诊断：,1.,国际自身免疫性肝炎组（,IAIH-G,）评分或,2.ALT,5ULN,；,IgG2ULN,和或,ASMA,阳性；,肝活检：中重度汇管区周围炎。（,2/3,）,33,医学培训,诊断：33医学培训,PBC/AIH,重叠较,PBC,预后差,289,例,PBC,长期随访，,4.3%,出现,AIH,1400,例,PBC,随访，,5,例出现,AIH,对,UDCA,治疗反应与单独,PBC,无区别。,34,医学培训,PBC/AIH重叠较PBC预后差34医学培训,AMA,阳性的,AIH,166,例,AIH,，,5,例,AMA,阳性，组织学无胆管变化，长期随访，未发展为,PBC,。,35,医学培训,AMA阳性的AIH35医学培训,治疗,症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）,预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症）,疾病改善治疗,36,医学培训,治疗症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）36医学培训,治疗目标,症状改善,( relieving symptoms),生化指标改善,(improving biochemical tests),组织学改善,( halting histological progression),生存改善,( improving survival),肝移植的需求减少,( decreasing the need of OLT),37,医学培训,治疗目标症状改善( relieving symptoms)3,UDCA,（,Ursodeoxycholic Acid,）,13-15mg/kg/d,，,FDA,批准用于,PBC,治疗的唯一药物。,38,医学培训,UDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13,1981,年，,Leuschner,首次发现,UDCA,能改善肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。,39,医学培训,1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标,亲水性胆汁酸,降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害,减少胆汁酸在回场末端吸收,上调小管转运蛋白,Mrp2,40,医学培训,亲水性胆汁酸40医学培训,Promote bile secretion,Ca+ influx, PKC, MAPK,：,Erk-1, 2,Anti-apoptosis,oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids,Immune regulation ?,inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epithelium,inhibit production of IL-2, IL-4, IFN,g,by PBMC,corticosteriod-like action?,UDCA: mechanism of action,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53.,Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.,41,医学培训,Promote bile secretionUDCA: me,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53.,42,医学培训,Beuers U, et al. Hepatology 19,组织学分期早反应好,13-15mg/kg,优于,5-7mg/kg,、,23-25mg/kg,UDCA,不确定时间的持续应用,肝肾病时不需调整剂量,消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰,UDCA,吸收,43,医学培训,组织学分期早反应好43医学培训,6-9,个月,90%,肝功能改善,2,年后,20%,恢复,5,年后,35%,恢复,改善,LDH-C,、静脉曲张风险、组织学,不改善,疲乏,/,乏力,、瘙痒、骨病、自身免疫特征,其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于单独,UDCA,治疗。,44,医学培训,6-9个月 90% 肝功能改善 44医学培训,16,个,RCT,荟萃分析,UDCA,治疗,2,年,生存率无改变,治疗,4,年,或更长时间可延缓进展到肝移植的时间,未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程,45,医学培训,16个RCT荟萃分析45医学培训,UDCA improves survial of PBC patients,Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7,.,46,医学培训,UDCA improves survial of PBC p,PBC- 10 years UDCA,Poupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71,.,47,医学培训,PBC- 10 years UDCAPoupan RE,UDCA,应答欠佳患者的治疗,UDCA,治疗无应答：,在,UDCA,治疗的情况下,PBC,仍进展为肝硬化和门静脉高压。,原因：,UDCA,剂量不足,不服从治疗,合并,AIH,的重叠综合征,同时存在动脉,-,门静脉篓等其他肝病,甲状腺疾病,口炎性腹泻。,48,医学培训,UDCA应答欠佳患者的治疗UDCA治疗无应答：48医学培训,应答欠佳者,应答较好者,提示意义,主要主诉,皮肤、巩膜黄染,体检肝功能异常,疾病进展期,TBIL,、,AKP,、,GGT,组织学,-,期,多,少,转氨酶,明显升高,重叠,AIH,高球蛋白血症,IgG,升高,UDCA,应答欠佳患者的特点,49,医学培训,应答欠佳者应答较好者提示意义 主要主诉皮肤、巩膜黄染体,对,UDCA,生化学应答欠佳的无肝硬化（,13,期）患者，可考虑,UDCA,联合布地奈德,6-9mg/d,治疗。,联合苯扎贝特,联合非诺贝特,联合舒林酸,联合秋水仙碱,联合甲氨蝶呤,50,医学培训,对UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（13期）患者，可考虑U,PBC-AIH,重叠综合征,UDCA+,糖皮质激素,单独,UDCA,治疗,3,个月，若未出现理想的生化学应答，加用糖皮质激素。,强的松，初始剂量,0.5mg/,（,kgd,）,，,ALT,水平出现下降开始逐渐减量，总疗程,6,个月以上。,51,医学培训,PBC-AIH重叠综合征51医学培训,对症治疗,有,瘙痒,的,PBC,患者初始应采用胆酸多价螯合剂；,胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物：,a.,利福平,150-300mg,，,bid,；,b.,阿片拮抗剂，纳曲酮,50mg,，,qd,；,c.,舍曲林，,75-100mg,，,qd,。,抗组胺药物不能用于治疗,PBC,诱发的瘙痒，无效，且可加重乏力。,52,医学培训,对症治疗有瘙痒的PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂；52医学,胆汁淤积瘙痒常用药物,Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219,234,药物,治疗原理,剂量,不良反应,消胆胺,（考来烯胺）,增加粪便排泄瘙痒原,餐后服用,4g,，口服，每天不超过,16g,腹胀、便秘、吸收不良,UDCA,保护肝细胞和胆管，增加胆汁排泄,13-15mg/kg/,日，口服,大便次数多,S-,腺苷蛋氨酸,增加肝细胞胆汁转运,1.0-2.0g/,日，静脉注射,安全性好,利福平,未明,如血清胆红素,3mg/dl,，口服,150mg,，,bid,；如血清胆红素,3mg/dl,，口服,150mg,，,tid,。,肝毒性、溶血,阿片拮抗剂,降低阿片类物质,纳洛酮,0.4mg,静脉内滴注，,0.2,g/kg/min,；,纳曲酮,50mg/,日，口服，,12.5mg,起,阿片戒断样反应；,罕见肝毒性反应,舍曲林（,5-,羟色胺再摄取抑制剂）,未明,75-100mg/,日，口服,失眠,53,医学培训,胆汁淤积瘙痒常用药物Bergasa N. Clin Live,眼睛干燥,人工泪液,（,羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素,）,；,人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（,M,受体激动剂）；,环孢霉素,A,眼膏。,54,医学培训,眼睛干燥54医学培训,口干燥和咽下困难,漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏；,唾液替代物（,羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明质酸,）；,毛果芸香碱或西维美林。,55,医学培训,口干燥和咽下困难55医学培训,骨质减少和骨质疏松症,基线及每,2-3,年骨密度检测；,进展期每年检测维生素,D,；,每日供应钙,1000-1500mg,，维生素,D 1000IU,；,（无肾结石病史者）,无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠,70mg,。,56,医学培训,骨质减少和骨质疏松症56医学培训,高脂血症,所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症；,通常不需要降胆固醇药物；,有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药物；,他汀类对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏转氨酶异常。,57,医学培训,高脂血症57医学培训,肝移植,肝移植指征,生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者,由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于,1,年患者。,血清胆红素超过,6mg/ml,（,103umol/L,）的疾病晚期患者。,58,医学培训,肝移植肝移植指征58医学培训,PBC,在美国肝移植适应症中排列,第六,肝移植后,10,年,20-25%,的,PBC,复发,复发,PBC,通常,不影响,患者及移植物存活,肝脏移植可改善疲乏及瘙痒，,不改善干燥综合征，,AMA,可能持续存在。,59,医学培训,PBC在美国肝移植适应症中排列第六59医学培训,OLT improves survivals,1 yr 83%,5 yr 78%,10 yr 67%,Hepatology 2001;33:22-7.(400 cases),2yr 79% vs 55%,7yr 68% vs 22%,Transplantation 2002; 224-7,(73 cases),60,医学培训,OLT improves survivals1 yr 83,随访,肝功能,3-6,个月,甲状腺功能,每年,骨密度,2-4,年,维生素,ADEK,每年,胃镜,1-3,年（有肝硬化者）,腹部超声、甲胎蛋白,6-12,月（有肝硬化者）,雌激素和妊娠会促进胆汁淤积，诱发或加重瘙痒,患者一级女性亲属筛查,61,医学培训,随访肝功能3-6个月61医学培训,Bayless Diehl,，,Advanced Therapy in gastroenterology and liver disease.,马晓莹等主译，胃肠和肝脏疾病治疗学,.,北京：人民卫生出版社,2010.9.,62,医学培训,Bayless Diehl，Advanced Therapy,Thank You !,63,医学培训,Thank You !63医学培训,