分子靶向治疗在食管癌中十年的进步课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,肿瘤靶向药物在食管癌治疗的进步作用,肿瘤靶向药物在食管癌治疗的进步作用,发病率死亡率高,男性高于女性,东西方组织学类型差异显著,地区变异性大,流行病学特征,男性发病率高于女性，东欧国家男女发病率比为,7:1,。,中国高发区的发病率比非洲西部低发区高出,20,倍。,早期诊断困难，,5,年生存率在,10%-25%,。世界范围内食管癌发病率和死亡率,分居第九、第八位；中国分居第五、第四位。,组织学类型也存在显著差异。美国和西欧人群以腺癌为主，占,70%,；中国以鳞癌居多，占,90%,以上,。,食管癌概况,1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010Sep;117(9):427-431,2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-108,3. 2014,年,NCCN,食管癌诊疗指南,4.,中国食管癌规范化诊疗指南,发病率死亡率高男性高于女性东西方组织学类型差异显著地区变异性,我国食管癌高发区发病率及死亡率,References,5.,中国部分市县,19982002,年食管癌发病与死亡。中国肿瘤,20;16(3):142-146,我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的,10,倍以上，男性高于女性,5,。,WHO,统计资料显示，,2014,年全世界,80,亿人口中新发食管癌病例,48.2,万例，发病,率为,7.0/10,万；死亡,40.7,万例，死亡率,5.8/10,万。,我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁,县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。,我国食管癌高发区发病率及死亡率References 我国食管,病 理,病 理,食管分段,(1).,解剖分段,颈段,（,5cm,） 食管入口,-,胸骨切迹,胸段,（,18cm,） 胸骨切迹,-,膈裂孔处,上胸段 胸骨切迹,-,主动脉弓上缘,中胸段 主动脉上缘,-,肺下静脉,下胸段 肺下静脉,-,膈裂孔,腹段,（,2cm,） 膈裂孔,-,贲门,食管分段,好发部位及发病率,好发部位及发病率,病理分型及发病率,病理分型及发病率,扩散和转移,1.,直接扩散,2.,淋巴转移,(,主要,),：食管旁淋巴结,气管旁淋巴结,3.,血行转移：发生晚，常见部位是肝脏、肺脏、骨骼、肾上腺等。,锁骨上、颈部淋巴结,扩散和转移1.直接扩散2.淋巴转移(主要)：食管旁淋巴结气管,定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。,特点：特异性强，毒副作用小。 与放化疗协同作用。 可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。 具有细胞调节和稳定性作用。 不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用。,分子靶向治疗,定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的,食管癌靶向治疗的分子基础,K-RAS,野生型：,90,95%,EGFR,过 表达：,50%-80%,VEGF,过 表达：,30%-60%,COX-2,过表达：,50%-80%,HER-2,过表达：,10%-25%,BRAF,突变：,5%,EGFR,突变：,5%,CMET: 10%,食管癌靶向治疗的分子基础 K-RAS野生型：9095,食管癌的靶向药物,EGFR,抑制剂,抗,EGFR,单抗,Cetuximab,、,Matuzumab,、,Panitumumab,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂,Gefitinib,、,Erlotinib,、,抗,HER-2,单抗,/,酪氨酸激酶抑制剂,Trastuzumab,、,Lapatinib,VEGF,抑制剂,抗,VEGF,单抗,Bevacizumab,VEGF,酪氨酸激酶抑制剂,Sunitinib,、,Sorafenib,、,其它分子靶向药物,mTOR,激酶抑制剂,Everolimus,、,Temsirolimus,环氧化酶,-2,抑制剂,celecoxib,泛素蛋白酶体抑制剂,Bortezomib,；,IGFR-1,激酶抑制剂,食管癌的靶向药物EGFR 抑制剂,分子靶向治疗在食管癌中十年的进步课件,抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总,抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总,临床试验的结果令人舞：,有 效 率：,40,70%,，,中位生存：,9,17,个月，,毒副反应：,3,4,级的中性粒细胞减少,6,46%,，,腹泻,4,33%,，,皮肤毒性反应,6,24%,，,西妥昔单抗的过敏反应,5%,。,临床试验结果提示：,西妥昔单抗的疗效与,EGFR,阳性表达之间关系仍然不清楚。而在,FOLFIRI,方案联合西妥昔单抗入组条件是,EGFR,阳性，阳性程度与疗效无关。,西妥昔单抗联合,FOLFOX,方案也没有显示,EGFR,阳性与应用西妥昔单抗的获益有关。,临床试验的结果令人舞：临床试验结果提示：,转移性食管鳞状癌的随机对照,II,期临床试验（德国）,方案：,5-FU/cisplatin +/_ cetuximab,Pts: 62,例病人，,结果,:,CR M OS OS,Fu/DDp/cetuxi 19 5.7 mo 9.5 mo,Fu/DDp 13 3.6 mo 5.5 mo,结论：化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中,可能获益。,转移性食管鳞状癌的随机对照II期临床试验（德国）方案,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂的临床试验,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的临床试验,一项,吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌,的临床 研究取得了鼓舞人心的结果，,3,年生存率提高到,40%,，而原放化疗方案的毒性并没有增加。,二项,吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌,临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、,EGFR,过表达的病例的治疗效果有较明显的优势。,毒副反应主要是,1,2,及皮疹、腹泻。,分子靶向治疗在食管癌中十年的进步课件,曲妥珠单抗临床试验,曲妥珠单抗临床试验,多中心随机对照,期临床研究（,TOGA),Pts:,从,3807,例患者中筛选入组了,594,例,HER-2,免疫组化,+,或,FISH,阳性患者，包括：胃食管连接部和胃腺,癌患者。,试验：联合治疗组（曲妥珠单抗,+,顺铂,+5-FU/,卡培他滨）,单纯化疗组共进行,6,周期治疗，曲妥珠单抗持续应,用至疾病进展。,中位随访时间：,17.1,个月。,多中心随机对照期临床研究（TOGA),结果,:,M OS OS,联合治疗组,13.5 mo 47.3%,单纯治疗组,11.1 mo 34.5%,统 计 学,0.0048 0.0017,讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的,新篇章。,这一结果将使部分,HER-2,高表达的患者有了更佳,的选择。,结果:,目前拉帕替尼进行的,3,个临床试验显示了令人沮丧的结果，无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率,10%,。,LOGIC,三期临床试验正在进行：针对,Her-2,过表达的食管胃结合部癌的一线治疗，方案采用卡培他滨,/,奥沙利铂,+/-,拉帕替尼，结果令人期待。,目前拉帕替尼进行的 3个临床试验显示了令人沮丧的结果,靶向治疗,Bevacizumab,贝伐单抗,(Avastin),为基因工程重组人源化抗,VFGF,单克隆抗体，主要通过抑制,VEGF,发挥作用。,2004,年本品在美国获准上市，是第一种抗肿瘤血管生成作用的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌中联合化疗作为一线药物。,靶向治疗Bevacizumab,贝伐单抗临床试验,贝伐单抗临床试验,贝伐单抗,(Bevacizumab,，,Avastin),是重组的人源化单克隆抗体。,2004,年获得,FDA,的批准，是,美国,第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。,术前放化疗,+,贝伐单抗并没有增加手术出血的风险，但同时也没有提高疗效。,贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞，有效率,59%,67%,，而二线治疗有效率仅有,24%,。,贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是重,舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心,期临床试验，共入组,42,例，,PR 2,例，,SD 15,例,中位生存期,12.7,月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。,索拉非尼联合化疗作为一线治疗晚期食管癌近期疗效明显（有效率,38.5%,62.5%,），而远期生存未作报道。剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和腹泻。,舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心期临床试验,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,写,在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,26,Thank,You,在别人的演说中思考,，,在自己的故事里成长,Thinking,In Other,PeopleS Speeches,，,Growing,Up In Your Own,Story,讲师,：,XXXXXX,XX,年,XX,月,XX,日,Thank You,27,