抗高血压药物的设计课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/5/7,整理课件,#,抗高血压药物设计,1,整理课件,抗高血压药物设计1整理课件,复习,血压的形成,血压（,blood pressure,）,：是指血管内流动的血液对血管侧壁的压强，即单位面积上的压力。通常所说的血压是指动脉血压。,动脉血压的形成条件：,心血管系统有足够的血液充盈（前提条件）。人的循环系统平均充盈压约为,7mmHg,心脏射血（必要条件）,外周阻力。指小动脉和微动脉对血流的阻力，使心室每次收缩射出的血液大部分储存于主动脉和大动脉中，维持动脉血压的正常水平。,主动脉和大动脉的弹性储器作用。心脏收缩期，主动脉和大动脉弹性回缩缓冲动脉血压的升高，心脏舒张期，主动脉和大动脉弹性回缩，维持动脉内血流的持续性。,2,整理课件,复习血压的形成血压（blood pressure）：是指血,复习,血压的形成,动脉血压的正常值：,收缩压,100120mmHg,，舒张压,6080mmHg,，脉压,3040mmHg,高血压,是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，为最常见的心血管疾病，可分为原发性高血压和继发性高血压（即高血压病）。,高血压诊断标准为：,收缩压 ,140mmHg,或舒张压 ,90mmHg,。,3,整理课件,复习血压的形成 动脉血压的正常值：3整理课件,高血压的形成原因,交感神经,活性亢进,皮层下神经中,枢功能变化,神经递质浓度,与活性异常,交感神经系统,活性亢进,血浆儿茶酚胺,浓度升高,小动脉阻力,增加,各种病因,4,整理课件,高血压的形成原因交感神经活性亢进皮层下神经中神经递质浓度交感,高血压的形成原因,各种病因,肾性水钠潴留,为避免组织过度,灌注机体代偿,小动脉阻力,增加,肾性血钠潴留,5,整理课件,高血压的形成原因各种病因肾性水钠潴留为避免组织过度小动脉阻力,高血压的形成原因,血管紧张素原,血管紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT,1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,高血压,心、血管重构,肾素,血管紧张素醛固酮（,RAAS,）系统激活,6,整理课件,高血压的形成原因血管紧张素原血管紧张素肾素血管紧张素AC,高血压的形成原因,细胞膜离子转运异常,细胞膜通透性增强,钙泵活性降低,钠泵活性降低,细胞内,Na,+,、,Ca,2+,升高,血管收缩,心、血管重构,高血压,7,整理课件,高血压的形成原因细胞膜离子转运异常细胞膜通透性增强钙泵活性降,调节机制,心交感神经释放去甲肾上腺素，作用于心肌细胞膜上的,肾上腺素能受体（以,1,受体为主），引起心肌收缩力增强、心率加快和传导性增加,。,8,整理课件,调节机制心交感神经释放去甲肾上腺素，作用于心肌细胞膜上的肾,受体阻断药,以普萘洛尔为例,1,减少心输出量,可通过阻断心,1,受体，抑制心肌收缩性并减慢心率，使心输出量减少，进而降低血压。,2,抑制肾素分泌,肾交感神经通过,1,受体促使邻球器分泌并释放肾素，药物能抑制之，从而降低血压。,3,降低外周交感神经活性,也可阻断某些支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的,2,受体，抑制其正反馈作用而减少去甲肾上腺素的释放。,4,中枢降压作用已知下丘脑、延髓等部位有,受体，中枢给予微量普萘洛尔能降低血压，同量静脉注射却无效。与之相反的证据是，不能进入中枢的,阻断药，却有降压作用。因此中枢,受体在血压调节中的意义，尚待阐明。,9,整理课件,受体阻断药以普萘洛尔为例1减少心输出量可通过阻断,交感神经抑制药,以可乐定为例,可乐定刺激脑干,2-,肾上腺受体。该作用导致交感神经从中枢神经系统的传出减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、心率以及血压降低，从而达到降血压的效果。,10,整理课件,交感神经抑制药以可乐定为例可乐定刺激脑干2-肾上腺受体,利尿药,一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内,Na,+,、水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用利尿药，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压仍可持续降低，其可能机制如下：,1.,因排钠而降低动脉壁细胞内,Na,+,的含量，并通过,Na,+,-Ca,2+,交换机制，使胞内,Ca,2+,量减少。,2.,降低血管平滑肌对血管收缩剂如去甲肾上腺素的反应性。,3.,诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。,11,整理课件,利尿药一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿、造成体内Na+、,调节机制,现代分子生物学研究证明，在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的,mRNA,，局部有相关基因表达，故提出在组织中存在独立的,RAAS,（系由局部合成），该系统以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能，甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素,（,Ang,）可增加血管的收缩性能，并促进去甲肾上腺素的释放，而导致血管收缩，血压上升，实验见,Ang,能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖，增加蛋白质合成及细胞体积。,Ang,促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。,12,整理课件,调节机制现代分子生物学研究证明，在心血管、脑、肾等组织中存在,血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI,）,ACEI,能使血管舒张，血压下降，其作用机制如下：,1,抑制循环中,RAAS,ACEI,主要通过抑制,Ang,的形成而起作用，对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外周血管阻力降低的原因。,13,整理课件,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）ACEI能使血管舒张，血压,血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI,）,2,抑制局部组织中,RAAS,组织,RAAS,对心血管系统的稳定有重要作用，组织中的血管紧张素,转化酶（,ACE,）与药物的结合较持久，因此对酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低交感神经对心血管系统的作用，有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关，药物与,ACE,的结合方式见图,26-1,，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的,Zn,2+,结合，终使酶失去活性。,14,整理课件,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）2抑制局部组织中RAAS,血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI,）,3,减少缓激肽的降解,当,ACE,（即激肽酶,）受到药物抑制时，组织内缓激肽（,bradykinin,BK,）降解减少，局部血管,BK,浓度增高。,BK,是血管内皮,L-,精氨酸,-NO,途径的重要激活剂，它作用于内皮的,2,-,受体而引起,EDHF,（血管内皮超极化因子）及,NO,的释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外，,BK,可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（,AA,），促进前列腺素的合成而增加扩血管效应。,15,整理课件,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）3减少缓激肽的降解15,钙拮抗药,以硝苯地平为例,钙拮抗药能阻滞细胞外钙离子经电压依赖,L,型钙通道进入血管平滑肌内，减弱兴奋收缩耦联，降低阻力血管的缩血管反应；减轻,Ang,和,受体的缩血管效应,。,降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变。,硝苯地平对血压正常者无降压作用。,16,整理课件,钙拮抗药以硝苯地平为例钙拮抗药能阻滞细胞外钙离子经电压依,谢谢！,17,整理课件,谢谢！17整理课件,